Seminário- Biossíntese do colesterol (2)

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Biossíntese do colesterol
Faculdade Integral Diferencial
Curso: Medicina / Bloco I
Disciplina: Bioquímica
Professora: Helena Maria Reinaldo Lima
O colesterol é um lipídeo que compõe, de forma essencial, as membranas celulares dos mamíferos
Precursor de ác. biliares, hormônios esteroides e vitamina D
É obtido de forma endógena (pela produção no fígado) e exógena (dieta)
É oriundo, principalmente, de carne, ovos e produtos de granja
Introdução
Estrutura do colesterol
Peso molecular de 386 Da 
Quase inteiramente composto por moléculas de carbono (27) com hidrogênio e um grupo de OH
A estrutura que o colesterol se apresenta dá a ele uma baixa hidrossolubilidade, sendo assim, a maior parte se encontra na forma esterificada, na qual fica ainda menos solúvel, precisando então das lipoproteínas para seu transporte no plasma 
Biossíntese do Colesterol
A acetil-CoA é o ponto inicial da biossíntese do colesterol
Maior produção de colesterol, e a principal, ocorre no fígado
O poder redutor é fornecido pela nicotinamida dinucleotídeo fosfato reduzida (NADPH)
1 mol de colesterol exige 18 moléculas de acetil-CoA, 36 moles de ATP e 16 moles de NADPH
Essas reações ocorrem no citoplasma
A biossíntese do ác. mevalônico (primeiro composto deste processo) 
Três moléculas de acetil-CoA passam pelos processos de 
condensações  3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
Ação catalisada pelas enzimas acetil-CoA tiolase e HMG-CoA sintase
A reação principal e irreversível é a catalisada pela enzima HMG-CoA redutase
Biossíntese do farnesil pirofosfato
Descarboxilação
Condensação
Produção do escaleno
Ação da escaleno sintase
Condensação de moléculas de farnesil  escaleno
O lanosterol é o produto da ciclização do escaleno em mamíferos
Os estágios finais da biossíntese do colesterol 
Ocorrem em meio aquoso por isso necessita de uma proteína carreadora
A conversão de lanesterol (30C) em colesterol (27C) não é muito bem conhecida, mas sabe-se que há:
3 reações de descarboxilação
1 isomerização
1 redução
NADPH é consumido em 4 dessas reações
Controle da biossíntese do colesterol
Em condições normais, existe uma relação inversa entre a ingestão de colesterol na dieta e a biossíntese do colesterol.
O colesterol livre intercelular é derivado de vários pools.
Absorvido pelo intestino, transportado para o fígado e no plasma.
Deve estar presente como éster de colesterol, ligado a apoB100.
O colesterol livre no hepatócito pode ser oriundo de várias fontes: produto da biossíntese no interior da célula, liberado por hidrólise do éster colesterol, derivado dos quilomícrons remanescentes e pode entrar através da via mediada pelo receptor de LDL.
Consequências do aumento significativo das concentrações intracelulares de colesterol livre
Produz uma redução na atividade e na síntese da HMG CoA redutase.
Resulta num controle negativo dos receptores de LDL para limitar a via mediada pelo receptor de LDL.
Aumento da esterificação intracelular do colesterol livre em éster colesterol.
O colesterol atravessa a membrana plasmática e liga-se ao HDL.
Ritmo circadiano na biossíntese do colesterol
 Resulta de modificações correspondentes na atividade da HMG CoA redutase.
O mecanismo de controle da HMG CoA redutase nestas circunstâncias é pobremente comprometido , embora alguns padrões de dieta possam interferir.
Vários hormônios interferem com a atividade da HMG CoA redutase e assim influenciam na biossíntese do colesterol. 
ÁCIDOS BILIARES
São produtores metabólicos do colesterol e solubilizadores essenciais para a excreção de colesterol na bile.
Estrutura 
Contêm 24 átomos de carbono ,com dois ou três grupos hidroxila e uma cadeia lateral que termina em grupo carboxila.
Todos seus grupos de hidroxila possuem configuração α(anfipáticos)
 Apresenta um núcleo esteróide saturado.
 
CÁCULOS BILIARES 
São depósitos de cristais de colesterol na vesícula biliar
Sintomas: dor abdominal aguda e vômito devido a menor digestão das gorduras. 
Bile supersaturada de colesterol aumento do colesterol Precipitação de 
 redução sais biliares colesterol em cristais
Tratamento Tradicional: Consiste em reduzir o colesterol através da dieta e em aumentar a disponibilidade de ácidos graxos.
 Alternativo: Consiste na desintegração dos cálculos por radiação ou ondas de 
 choque (litotripsia) e cirurgia.
BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS BILIARES
Ocorre nas células parenquimais do fígado
O colesterol é transformado em 7- Hidroxicolesterol, e este, em ácido cólico e ácido quenodesoxicólico . A enzima envolvida nessas reações é a α-hidroxilase. 
Quando o ácido cólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicocólico. 
Quando o ácido cólico se condensa com a taurina, forma o ácido taurocólico . 
Quando o ácido quenodesixicólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicoquenodesoxicólico . 
Quando o ácido quenodesixicólcios e condensa com a taurina, forma o ácido tauroquenodesoxicólico .
OBS: Os ácidos secundários, desoxicólico e litocólico, são formados pela ação de enzimas bacterianas que agem nos ácidos biliares primários. Esse processo, requer a hidrólise da ligação amida em glicina ou taurina antes da remoção do grupamento 7α –hidroxílico.
SECREÇÃO DOS ÁCIDOS BILIARES
São componentes importantes da bile
São secretados pelo fígado através de canalículos biliares e dutos biliares maiores, diretamente no duodeno ou para acúmulo na vesícula biliar
FUNÇÕES DOS ÁCIDOS BILIARES
Agem como detergentes auxiliando na emulsificação dos lipídeos ingeridos em pequenos glóbulos
Recirculam pela circulação enteroepática
HORMÔNIOS ESTERÓIDES
•Estrutura dos hormônios esteroides:
O colesterol é precursor dos hormônios esteroides ;
Existem 3 grandes grupos de hormônios esteroides, que se diferenciam através da dupla ligação ou grupamento hidroxila: pregnana, androstano, estrano ;
Androstano e o grupo dos hormônios androgênicos são produzidos pela perda dos 2 átomos de carbono remanescentes da cadeia lateral do colesterol ;
Ocorre a perda do grupamento metila angular ;
Biossíntese dos hormônios esteroides:
Ocorre no córtex adrenal, nos testículos e nos ovários ;
Secretam pequenas quantidades de esteroides, androgênios ou estrogênios;
Em condições patológicas existe um padrão anômalo de secreção de esteroides ;
Proteínas citocromo P450 participa da conversão do colesterol em hormônios esteroides ;
Biossíntese dos corticosteroides:
O córtex adrenal possui subestrutura dividida em 3 camadas ;
A biossíntese do cortisol depende do estímulo do hormônio ACTH ;
Angiotensina II serve de estímulo para a síntese de aldosterona ;
• Biossíntese dos andrógenos:
Necessita a enzima P450c 17 17-20 liase/desmolase e um substrato com grupamento 17 α-hidroxila;
• Biossíntese dos andrógenos:
Envolve a remoção do grupo metil angular C-19 da P450C19 19-aromatase, encontrada principalmente no ovário;
Função e eliminação dos hormônios esteroides:
Atuam através da ligação a receptores nucleares e do estímulo da transcrição;
A maioria dos hormônios esteroides é excretada pelos rins;
Esse processo possui 2 passos importantes: a potência biológica do esteroide deve ser removida, e depois a molécula lipídica esteroide deve ser transformada em insolúvel em água;
Essas etapas ocorrem predominantemente no fígado.
Vitamina D3
Também conhecida como colecalciferol
Pequenas quantidades de vitaminas D lipossolúveis ocorrem no alimentos(óleo de fígado de peixe, gema de ovo)
Maior parte do colecalciferol é produzido na camada de Malpighi da epiderme
Colesterol é convertido em 7-desidrocolesterol em uma reação inversalmente proporcional à quantidade de pigmento da pele e diretamente proporcional à quantidade de exposição à luz solar.
Papel do colesterol
O colesterol é um componente essencial das membranas celulares.
Localiza-se entre as camadas de hidrocarbonetos formando uma ligação cruzada frouxa e reduzindo a fluidezda membrana.
Assim, a membrana contém placas de impermeabilidade ricas em colesterol e de permeabilidade livre sem colesterol. 
O conteúdo de colesterol varia amplamente em diferentes membranas celulares
Transporte e conversão da vitamina D3
A vitamina D é convertida de vitamina em hormônio
Colecalciferol é transportado no plasma
No fígado o colecalciferol sofre hidroxilação no C-25 produzindo o 25-hidroxicolecalciferol
25-hidroxicolecalciferol é transportado para os rins
Formação e Hidroxilação da vitamina D
Fonte livro Baynes pág 199
1,25-Diidroxicolecalciferol é um importante hormôniocalciotrópico
A principal célula-alvo encontra-se na mucosa intestinal
A ligação do hormônio resulta em transcrição de diversas proteínas,entrw elas a proteína ligante do cálcio (CBP)
A homeostase é alcançada pelo controle da enzima 1α-hidroxilase renal
Dietas pobres em cálcio e hipocalcemia resultam em aumentos da atividade da 1α-hidroxilase
Metabolismo do colesterol 
75% Colesterol Endógeno / 25% Colesterol Exógeno Mecanismos regulatórios: Balanceiam a taxa de síntese do colesterol contra a taxa de excreção. 
Doença da artéria coronária
Colelitíase
Excreção do colesterol 
Conversão a ácidos biliares- Excretado nas fezes
Secreção de colesterol na bile- transportado ao intestino para eliminação 
Conversão em Hormônio Esteróides- Eliminação urinária