Câncer de Pênis

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Câncer de Pênis
Epidemiologia
· O CEP é uma neoplasia rara com incidência baixa nos países desenvolvidos
· O câncer peniano é tipicamente uma doença de homens mais velhos, e as taxas aumentam com a idade.
· A idade média no diagnóstico é de 60 anos, embora o câncer de pênis possa ser observado em homens com menos de 40 anos.
· Possui uma etiologia variada e está associada a fatores de risco, sendo um deles a falta de higiene.
· Carcinoma do pênis geralmente se apresenta como um nódulo ou úlcera indolor no pênis. A grande maioria dos casos é de carcinoma epitelial de células escamosas.
Etiologia
· A presença de fimose e prepúcio exuberante, associados a condições precárias de higiene tem associação causal importante com o CEP
· ISTs (sobretudo o HPV)
Fatores de risco
· Fatores epidemiológicos
· Condições médicas do pênis:
· Verrugas genitais
· ITU
· Rasgo peniano: os homens não circuncidados têm uma maior chance de ter câncer de pênis. 
· Lesões penianas
· Fimose 
· Fibrose circunferencial do tecido prepucial que leva ao estreitamento e à incapacidade de retrair o prepúcio peniano sobre a glande. 
· A presença de fimose está associada a um risco 7 a 10 vezes maior de câncer de pênis 
· Higienização inadequada
· Condições inflamatórias crônicas (candidíases de repetições)
· HPV (16 e 18) - associado em 40% dos casos de CEP
· Ação no gene p53 (deleção)
· Infecção pelo HIV
· Tabagismo
· A fumaça do cigarro pode aumentar a probabilidade de câncer do pênis, inibindo a função das células de Langerhans que apresentam antígenos, com um efeito prejudicial subsequente na vigilância do sistema imunológico. Alternativamente, a infecção pelo HPV, irritação crônica do pênis ou fimose podem atuar sinergicamente com o tabagismo para promover a transformação maligna. 
· Fotoquimioterapia com psoraleno e UVA
· Pacientes com psoríase tratados com fotoquimioterapia com psoraleno e ultravioleta A (PUVA) têm uma incidência aumentada de tumores genitais.
· Outros fatores
· Esmegma (não está comprovado em humanos)
HPV e CEP
· Foi encontrada uma correlação de CEP com o HPV (sobretudo o 16)
· Considera-se a presença de fimose nos portadores de CEP como facilitadora da infecção pelo HPV
· Coilocitose – alterações histológicas decorrentes de infecção pelo HPV
História Natural
· Desenvolve-se sob a forma de lesão exofítica, superficial ou ulcerada que pode se tornar invasiva
· Local mais comum de ocorrer é a glande (50% dos casos)
· Invasão uretral não é comum, então, se ocorre implica dizer que esse câncer vai se comportar de maneira mais agressiva
Sinais e Sintomas
· Lesão peniana com mau aspecto e odor (infecção bacteriana associada), podendo ser ulcerada ou vegetante, acomete inicialmente glande e/ou prepúcio, evolutiva e muitas vezes exsudativa
· Dor e sintomas sistêmicos são incomuns na apresentação inicial
· Dor, prurido, sangramento e dificuldade de retração do prepúcio na fase mais avançada da doença. 
Exame físico
· O exame físico apresenta valor preditivo positivo, sensibilidade e especificidade
· Principal método para avaliação da extensão local
· CEP: Lesão ulcerada ou vegetante na glande e prepúcio, inicialmente
Palpação dos Linfonodos
· A adenopatia inguinal está presente em 30 a 60% dos casos no momento do diagnóstico, embora a infiltração maligna dos linfonodos seja demonstrada em apenas aproximadamente metade desses casos. A linfadenopatia no restante representa presumivelmente uma reação inflamatória 
· Disseminação hematogênica é rara e comprometimento visceral, quando acontece é para pulmão, fígado e ossos. 
· Metástases em câncer de pênis podem se desenvolver em ordem cronológica, sendo envolvidos sucessivamente os linfonodos inguinais, os ilíacos e em fases amis avançadas os aóricos. 
OBS¹: A doença metastática envolvendo o pênis é rara. As metástases penianas são geralmente uma manifestação de doença generalizada de outro local primário do tumor (O câncer primário surgiu na bexiga (30%), próstata (30%), cólon ou reto (16%) e rim (11%).). As metástases penianas geralmente ocorrem nos corpos cavernosos e podem ser uma causa de priapismo. A biópsia da lesão estabelece o diagnóstico.
OBS²: A doença metastática do pênis está associada a um mau prognóstico, com um tempo médio de óbito de seis meses. 
Diagnóstico
· O diagnóstico de carcinoma peniano deve ser suspeitado em homens que se apresentam com massa ou úlcera peniana, principalmente naqueles que não foram circuncidados.
· O diagnóstico requer biópsia para confirmação do tecido (recomenda-se que a mesma seja feita na porção central da lesão e em profunidade). 
· A avaliação inicial de uma massa ou ulcera peniana depende se a apresentação clínica sugere que a infecção ou malignidade é mais provável:
· Se uma infecção parecer mais provável (por exemplo, eritema, inchaço, secreção), pode ser indicado um ciclo de antifúngicos ou antibióticos de quatro a seis semanas, dependendo do exame clínico. O uso de esteróides é reservado para pacientes com diagnóstico confirmado por biópsia de lesão inflamatória (ou seja, líquen escleroso). Lesões que não se resolvem após seis semanas ou que progridem a qualquer momento durante antibioticoterapia ou terapia antifúngica devem ser biopsiadas.
· Para homens que apresentam uma lesão peniana suspeita de malignidade ou com uma lesão peniana e linfadenopatia associada, nossa abordagem é prosseguir com uma biópsia imediata da lesão peniana (pode ser por agulha fina guiada por USG ou por biópsia do linfonodo sentinela). Se positivo, é indicada a avaliação dos linfonodos regionais.
· A presença de outros sinais físicos (por exemplo, nódulos cutâneos subcutâneos firmes em locais distantes) ou sintomas (por exemplo, caquexia, confusão, tosse ou dor óssea) podem indicar a presença de doença metastática distante ou anormalidades metabólicas associadas, como hipercalcemia. Esses pacientes necessitam de uma avaliação laboratorial e de imagem completa, além da biópsia.
· A biópsia pode ser realizada usando técnicas de punção, incisão ou excisão. A biópsia excisional é apropriada quando a lesão completa pode ser removida e fechada com pouca ou nenhuma alteração na forma e na função peniana. Caso contrário, são realizadas biópsias por punção incisional ou profunda.
Histopatologia
· O carcinoma espinocelular (CEC) e suas variantes são responsáveis ​​por aproximadamente 95% dos casos de câncer de pênis
· São classificados histologicamente segundo a graduação de Broders
· Grau I: Bem diferenciado
· Grau II: Moderadamente diferenciado
· Grau III: Indiferenciado ou mal diferenciado
· O carcinoma espinocelular pode ser subclassificado por características histológicas em vários subtipos mais comuns
· CEC do tipo usual (45 a 65%)
· O caso típico é o grau II em relação à diferenciação e invade o corpo esponjoso. 
· Carcinoma papilar
· São de baixo grau
· Não estão associados à infecção pelo HPV
· Tumores Condilomatosos 
· São canceres do tipo couve-flor e estão associados a infecção pelo HPV
·  A apresentação típica é uma malignidade volumosa de alto grau e grau II. 
· Invasão vascular e perineural são incomuns. 
· As metástases nos nós inguinais estão presentes em 17 a 25 por cento dos casos.
· Carcinoma basalóide
· Relacionados ao HPV
· São profundamente invasivos no corpo cavernoso ou esponjoso
· São tumores de alto grau, com mais da metade dos pacientes exibindo metástases inguinais.
· Carcinoma Verrucoso
· São tumores de baixo grau
· Células neoplásicas bem diferenciadas
· Diagnóstico por imagem
· Avaliação de metástases a distância
· Radiografia de tórax, TC de abdome e pelve e USG da região inguinal
· PET
· Diagnóstico diferencial
· O carcinoma verrucoso (tumor de Buschke-Loweinstein) é uma variante do CEC, de comportamento clínico menos agressivo.
· Outros tipos histológicos mais raros incluem o carcinoma basocelular, sarcoma de Kaposi, melanoma e linfoma. 
· Lesões Pré-Malignas
· Várias lesões penianas são reconhecidas como pré-malignas e têm a capacidade de evoluir para carcinoma espinocelular francamente invasivo. Essas lesõespré-malignas são geralmente diferenciadas do carcinoma espinocelular por biópsia.
· Corno cutâneo (lesão pré-maligna) 
· Crescimento excessivo e cornificação do epitélio
· Associado com HPV 16
· Tratamento: ressecção 
· Papulose Bowenoide
· Lesões papulosas e pigmentadas ou esbranquiçadas com evolução benigna
· Histologicamente é semelhante com o carcinoma in situ. 
· Balanite Xerótica Obliterante (líquen escleroatrófico)
· Lesão de aspecto esbranquiçado e fibroso na glande e prepúcio podendo causar estenose uretral
· Mais comum em homens não circuncisados e de meia idade
· Tratamento: com cremes esteroides tópicos e excisão cirúrgica, se a lesão for grande. 
· Eritroplasia de Queyrat
· Glande, prepúcio e corpo do pênis 
· Lesão eritematosa e brilhosa
· Progride para Carcinoma invasivo em 10% dos casos
· Doença de Bowen
· É um estagio prematuro e não invasivo de células escamosas
· Aparece como uma persistente mancha marrom e/ou vermelha
· Pode ser confundida com psoríase ou eczema
Estadiamento
· O estadiamento mais comum é o TNM
· Temos também o estadiamento de Jackson 
· Como é que vai funcionar esse estadiamento:
· Você já atendeu o paciente em seu consultório e o paciente encontra-se em uma lesão inicial, que não melhora ao tratamento tópico e que não regride, podendo ficar dolorosa e com mau cheiro. Então, eu tenho que pensar na possibilidade de ser câncer. Sendo assim, faço a biópsia e no fundo da lesão (tem que ser profunda, pois tenho que pegar fragmentos para ver até onde essa lesão chegou) daí encaminho para o anatomopatológico. A partir de então, podemos fazer o estadiamento TNM (mais utilizado) ou de JACKSON (Vão estabelecer qual será o tratamento definitivo e qual o prognóstico desses nossos pacientes). 
Estadiamento Jackson
Visão geral do tratamento
· Após avaliação inicial, o estadiamento e o tratamento da lesão primária e dos linfonodos regionais são realizados separadamente. Nossa abordagem geral é a seguinte:
· Tumor primário - Para homens com um tumor primário operável, o tratamento depende se a lesão pode ser adequadamente controlada com técnicas de excisão limitadas ou radioterapia (TR), em um esforço para preservar a forma, função ou ambos do pênis. Para tumores primários volumosos de T2 a T4, o controle do tumor primário requer essencialmente amputação para obter margens livres de tumor e baixas taxas de recorrência local. Homens com baixo risco de recorrência são candidatos ao tratamento de preservação de órgãos. Em geral, homens com alto risco de recorrência deve ser tratados por amputação peniana. 
· Linfonodos regionais - A necessidade de estadiamento cirúrgico e tratamento subsequente dos linfonodos regionais é baseada nas características do tumor primário (grau, estágio, invasão linfovascular, invasão perineural), bem como na presença ou ausência de linfadenopatia inguinal palpável. 
· Doença localmente avançada - Homens com doença localmente avançada (isto é, tumor primário irressecável e / ou linfadenopatia volumosa) devem ser tratados inicialmente com terapia sistêmica ou multimodal, em vez de cirurgia ou RT isoladamente. 
· Doença recorrente ou metastática - A abordagem para homens com carcinoma peniano recorrente ou metastático depende se a doença está localizada e potencialmente curável, se estruturas adjacentes estão envolvidas (por exemplo, vasos sanguíneos principais, órgãos vitais) ou se está presente uma doença metastática distante. 
Tratamento do Tumor primário
· Tumores com baixo risco de recorrência - Os tumores primários com baixo risco de recorrência incluem Tis envolvendo a pele da haste e glande do pênis, lesões Ta envolvendo apenas a glande e lesões T1a e T1b envolvendo a pele e a glande do eixo. Para tais tipos de tumores recomenda-se a excisão limitada. Os procedimentos cirúrgicos utilizados nesta série incluíram circuncisão, extensa excisão local com fechamento primário ou colocação de enxerto de pele, remoção da glande ou remoção da glande e dos corpos distais. A distância média entre o tumor microscópico e a margem de ressecção foi de aproximadamente 5 mm. 
· Em geral, estratégias alternativas de preservação de órgãos devem ser reservadas a homens com tumores penianos primários pequenos e de estágio baixo (Tis, Ta, T1). As opções disponíveis incluem o seguinte: terapia tópica, a ablação a laser e o ressurgimento total da glande (TGS) são usados ​​principalmente para lesões de Tis. Às vezes, a cirurgia micrográfica de Mohs (MMS) é usada para lesões de Tis a T1. A radioterapia peniana (TR; feixe externo ou braquiterapia intersticial) pode ser usada para lesões Tis, T1 e T2 <4 cm. 
· A escolha da abordagem de tratamento depende da experiência local disponível e da preferência do paciente. 
· Terapia tópica- Tanto o fluorouracil (creme a 5% aplicado todos os dias durante quatro a seis semanas) quanto o imiquimod (creme a 5% aplicado cinco dias por semana durante quatro a seis semanas) são usados ​​topicamente para tratar o carcinoma in situ.
· Ablação a laser - A ablação a laser utiliza uma fonte de energia a laser para penetrar e eliminar o tumor. As fontes de energia comumente usadas incluem dióxido de carbono (CO 2 ), argônio, granada de alumínio e ítrio dopado com neodímio (Nd: YAG) e titanil fosfato de potássio. 
· A ablação a laser está associada a uma alta taxa de retomada da atividade sexual e satisfação sexual, mas seu uso parece ser mais bem-sucedido em pacientes com carcinoma in situ. 
· Para os homens que consideram a ablação a laser, o pênis deve ser examinado após a aplicação de 5% de ácido acético para identificar áreas pré-malignas que exigirão tratamento. 
· Ressurgimento total da glande- O TGS remove as camadas da pele e da lâmina própria do pênis até o corpo esponjoso, seguido pela colocação de um enxerto de pele. 
· Cirurgia micrográfica de Mohs-  MMS envolve excisão camada a camada da lesão peniana. É realizado em várias sessões e fornece precisão aprimorada, maximizando a preservação de órgãos. A MMS é realizada por um cirurgião dermatológico com treinamento específico, mas requer uma coordenação cuidadosa entre o cirurgião da MMS e o urologista para otimizar o atendimento ao paciente.
·  Radioterapia  - o  Penile RT pode ser administrado por técnicas de feixe externo ou braquiterapia intersticial. No entanto, a taxa de controle de tumores usando RT de feixe externo parece ser inferior à braquiterapia intersticial. 
· Geralmente, são necessárias altas doses de TR para erradicar o carcinoma de células escamosas do pênis. Por esse motivo, complicações são comuns. 
· A circuncisão é necessária antes da RT para garantir a exposição total do câncer peniano, permitir a resolução de qualquer infecção da superfície e impedir a maceração e o edema prepucial. Para os homens submetidos à RT, ainda é necessário um acompanhamento cuidadoso, considerando o risco de recorrência local. Tais recorrências podem ser tratadas com sucesso com cirurgia se diagnosticadas precocemente. 
· Tumores com maior risco de recorrência  -  Considera-se que os pacientes com tumores volumosos de T2 e T4 apresentam alto risco de recorrência sem tratamento adequado. A maioria desses pacientes precisará de amputação peniana e não é candidato a excisão ou preservação de órgãos limitada. 
· Pacientes com tumores grandes, invasivos (tumores volumosos T2 a T4) ou destrutivos (tumores volumosos Ta, tumores verrucosos) devem ser tratados com amputação peniana, a fim de obter um controle rápido do tumor primário e identificar os pacientes que necessitam estadiamento adicional dos nós inguinais e regionais.
· Amputação peniana  -  A amputação peniana inclui a remoção parcial ou total do pênis, que é determinada pela localização e extensão do tumor primário. 
· Amputação parcial - uma amputação parcial envolve a remoção da glande do pênis com ou sem uma porção dos corpos cavernosos subjacentes. Esse procedimento geralmente é realizado para tumores invasivos distais em situações em que a ressecção do tumor pode deixar o paciente com comprimentopeniano suficiente para permitir a micção em pé. Além disso, a preservação do comprimento do pênis pode ser possível em homens selecionados com tumores distais, passíveis de remoção da glande isoladamente. 
· A penectomia parcial é realizada com mais frequência 
· Amputação total - uma amputação total envolve a remoção da glande do pênis e a maioria, se não todos, dos corpos corporais subjacentes. A uretra é destacada no períneo como uma uretrostomia para facilitar a micção na posição sentada. A amputação total é indicada se o tumor não puder ser controlado, poupando comprimento suficiente para que o paciente fique de pé e sem efeito. Esse é geralmente o caso de tumores muito grandes que se estendem pelo eixo.
OBS: Homens que sofrem amputação devem ser aconselhados quanto à opção de reconstrução peniana. 
Abordagem para os Linfonodos regionais
· O câncer de pênis progride de maneira previsível. Há uma fase locorregional prolongada caracterizada pelo envolvimento sequencial dos linfonodos inguinais e pélvicos. Metástases distantes geralmente se desenvolvem após metástases nodais. A presença e extensão das metástases nos nós inguinais são os fatores prognósticos mais importantes para a sobrevida a longo prazo. 
· Existem várias técnicas usadas para avaliar os linfonodos inguinais, incluindo ultrassonografia com aspiração por agulha fina (PAAF), biópsia dinâmica de linfonodo sentinela (DSNB) e dissecção superficial ou modificada de linfonodo inguinal (LND). 
· A descoberta de um linfonodo sentinela patologicamente positivo ou de uma PAAF positiva identifica pacientes que necessitam de ressecção cirúrgica adicional dos nós regionais. 
· Exame clinicamente negativo  -  Homens com exame de linfonodo inguinal clinicamente negativo podem precisar de estadiamento do nó inguinal com base no risco estimado de metástase do tumor. 
· Exame clinicamente suspeito  -  Estratificamos nossa abordagem para homens que apresentam adenopatia inguinal palpável com base no exame clínico e nos resultados da PAAF. 
· Nódulos inguinais múltiplos ou bilaterais presentes  -  Para homens com evidência de nódulos inguinais palpáveis ​​múltiplos ou bilaterais com base em exames ou imagens clínicas, sugerimos a PAAF como a avaliação inicial do estadiamento. 
· Cirurgia -  Homens com metástases inguinais comprovadas devem ser submetidos a um LND inguinal terapêutico. Pacientes com doença de pN2 a N3 em LND inguinal são candidatos à quimioterapia neoadjuvante, seguida por LND pélvica ipsilateral (ou bilateral). 
Quimioterapia neoadjuvante para doença localmente avançada ou irrectóvel
· Homens que apresentam um tumor primário irressecável, adenopatia inguinal volumosa, envolvimento bilateral do nó inguinal ou adenopatia pélvica não são candidatos ao tratamento cirúrgico no momento do diagnóstico ou têm baixa probabilidade de cura apenas com cirurgia, mesmo que tecnicamente viável. Nesse cenário, nossa abordagem é usar quimioterapia neoadjuvante. 
· O objetivo da quimioterapia neoadjuvante é melhorar a sobrevida global e livre de doença após a terapia cirúrgica subsequente. 
· Todos os homens que têm resposta clínica ao tratamento e aqueles com doença estável devem ser submetidos à ressecção cirúrgica. Aqueles com progressão tumoral ou irressecáveis ​​apesar da quimioterapia neoadjuvante devem receber terapia paliativa. A abordagem dos homens nesta última situação é semelhante à dos homens com doença metastática. 
Terapia Adjuvante
· Quimioterapia Adjuvante e radioterapia adjuvante
Vigilância pós-tratamento
· Historicamente, os carcinomas penianos primários mais invasivos foram tratados com cirurgia radical, e a frequência de recorrências locais foi baixa. Com a crescente utilização de terapias poupadoras de pênis, a incidência de recorrência local parece ter aumentado. 
· Todos os homens tratados para carcinoma peniano necessitam de acompanhamento próximo.