Mieloma Múltiplo: Definição e Classificação

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FISIOPATO 30.04.2020 Aula 28 
Mieloma 
Definição 
© Proliferação neoplásica clonal de plasmócitos associada à síntese de 
imunoglobulina monoclonal completa ou incompleta (em 1% dos casos, não 
secreção de imunoglobulina) - proteína M 
© Trata-se de doença de adultos idosos, sendo rara em jovens 
© Aspecto celular - plasmócitos morfologicamente normais - células com 
pleomorfismo e anaplasia (plasmoblastos) 
© Os plasmócitos neoplásicos normalmente não expressam marcadores de célula 
B (CD19, CD20 e CD10 são geralmente negativos). 
© os plasmócitos neoplásicos com frequência sintetizam em excesso cadeias 
leves ou pesadas juntamente com Igs completas. Ocasionalmente, apenas 
cadeias leves ou pesadas são produzidas. As cadeias leves livres são 
pequenas o suficiente para serem excretadas na urina, onde são denominadas 
proteínas de Bence-Jones. As cadeias leves livres podem ser detectadas e 
mensuradas na urina ou no sangue, sendo, neste último caso, através de 
novos ensaios altamente sensíveis que estão em processo de avaliação. 
Epidemiologia 
© 15% das mortes causadas por tumores dos leucócitos 
© Mais comuns em indivíduos de meia-idade e idosos 
© mais comuns malignidades linfoides 
© aproximadamente 20.000 novos casos EUA/ano 
© Brasil (INCA???) – estimativas: 4:100.000, cerca de 7.600/ano 
© Idade mediana - 70 anos (diagnóstico), mais comum em homens e origem 
africana 
© Acometimento medula óssea associado a lesões líticas por todo o sistema 
esquelético. 
Classificação 
© As neoplasias plasmocitárias apresentam variantes principais 
1. Mieloma múltiplo (mieloma de plasmócitos), a mais importante gamopatia 
monoclonal, geralmente se manifesta como massas tumorais espalhadas 
pelo sistema esquelético. 
2. Plasmocitoma solitário 
3. Linfoma linfoplasmocítico 
4. Doença da cadeia pesada 
5. Amiloidose primária 
6. Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) 
Etio-Fisiopatologia 
© Não esclarecida 
© Exposição à radiação, ao benzeno, outros solventes orgânicos, herbicidas e 
inseticidas 
© Grupos familiares (parentes de primeiro grau, gêmeos idênticos) 
© Evolução fase pré-maligna da GMSI 
© Mutações em RAS e p53, metilação do p16, anormalidades no MYC (v-myc 
© Mielocitomatose Viral Oncogênica Homologa) e translocações secundárias 
© Alterações microambiente MO - indução da angiogênese e estímulos 
parácrinos anormais envolvendo citosinas tais como a IL-6 
© Os osteoclastos ativados [estímulo do receptor transmembrana RANK 
(receptor ativador do fator nuclear κB - TNF)] 
© O ligante RANKL - liga em outro receptor (isca) osteoprotegerina (OPG) 
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© Há aumento na expressão de RANKL por 
osteoblastos → redução nos níveis 
de OPG – desbalanção na proporção 
RANKL/OPG → ativação dos 
osteoclastos → reabsorção e a 
renovação ósseas 
© Ativação de osteoclastos? ↑ níveis 
proteína inflamatória 1α de 
macrófagos, fator α derivado de 
células do estroma, IL-3, IL-1β e 
IL-6 
© Supressão dos osteoblastos mediada 
pelo aumento dos níveis de IL-3, IL-
7 e Dickkopf 1 (DKK1) 
© Doença osteolítica pura do osso, que 
é a “marca registrada” do mieloma 
múltiplo. 
Quadro Clínico – Macro e Microscópico 
© Anemia (palidez), trombocitopenia, lesões osteolíticas (fraturas), 
osteoporose generalizada e dor óssea (lombar, tórax); imunodeficiência, 
hipercalcemia e alterações renais são comuns 
© Plasmocitose acima de 20% 
© Histológico - infiltração da MO por plasmócitos maduros e formas jovens 
 
 
© 75% dos pacientes uma anemia normocítica, normocrômica 
© 80% de proteína M na eletroforese de proteínas séricas 
© imunofixação do soro - proteína M - 93% dos pacientes 
© eletroforese da urina mais imunofixação - proteína M - 97% dos pacientes 
© tipo de proteína M é IgG em 52%, IgA em 21%, apenas cadeias leves 
(proteinemia de Bence Jones) em 16%, IgD em 2%, gamopatia biclonal em 2%; 
o tipo de cadeia é κ em 65% dos casos e λ em 35%. 
© 3% dos pacientes a proteína M não pode ser identificada - mieloma não 
secretor. 
© Células plasmáticas clonais MO mais de 10% de todas as células nucleadas 
em 96% dos pacientes 
© comprometimento MO pode ser focal – necessidades de reabordagem do exame, 
ou acometimento de outras regiões 
© maioria dos casos as células plasmáticas são Ig+, CD38+, CD45–, CD138+, 
CD56+ e CD19+ 
© Diagnóstico diferencial: clonalidade das células plasmáticas - relação 
κ/λ, anormal no mieloma (tanto >4:1, indicando uma população κ clonal, 
quanto <1:2, indicando uma população λ clonal) - diferenciação entre uma 
proliferação monoclonal de células plasmáticas no MM e plasmocitose 
(doença do tecido conjuntivo, carcinoma metastático, doença hepática e 
infecções) 
IMAGEM – o osso fica extremamente fino e com a possibilidade de rompimentos e 
fraturas 
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Mieloma Multiplo 
O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos monoclonais caracterizada pelo 
envolvimento multifocal do esqueleto. Embora a doença óssea seja predominante, o tumor pode 
propagar-se para os linfonodos e sítios extranodais, tais como a pele, em fase mais tardia do 
seu curso. O mieloma múltiplo é a causa de 1% de todas as mortes por câncer nos países 
ocidentais. Sua incidência é maior em homens e pessoas de origem africana. É principalmente 
uma doença de idosos, com maior incidência na faixa etária de 65 a 70 anos de idade. 
O mieloma múltiplo latente corresponde a um estágio intermediário, com maior 
risco de progressão para mieloma, da ordem de 10% em cinco anos. No mieloma 
latente, não são detectados sinais laboratoriais de dano aos rins, aos ossos ou à 
hematopoese. Pacientes nessa fase devem ser acompanhados (espera vigilante) sem 
tratamento antineoplásico, já que nem todos evoluem para mieloma múltiplo. 
O plasmocitoma solitário requer a demonstração histológica de lesão óssea com 
proliferação clonal de plasmócitos em apenas um sítio, ósseo ou extraósseo. 
Patogenia Molecular 
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Os genes de Ig nas células do mieloma sempre apresentam evidência de 
hipermutação somática. Considera-se que a célula de origem seja uma célula B pós-
centro germinativo que se alojou na medula óssea e se diferenciou em plasmócito. 
A proliferação e a sobrevida das células do mieloma são dependentes de várias 
citocinas, principalmente IL-6. A IL-6 é um fator de crescimento importante para os 
plasmócitos e é produzida pelas próprias células tumorais e por células residentes 
do estroma da medula. Altos níveis séricos de IL-6 são detectados em pacien- tes 
com a doença ativa e são associados a um mau prognóstico. 
Os fatores produzidos por plasmócitos neoplásicos medeiam a destruição óssea, o 
principal aspecto patológico do mieloma múltiplo. De interesse particular, a MIP1α 
derivada do mieloma estimula a expressão do ligante do receptor ativador do fator 
NF-κB (RANKL) pelas células do estroma da medula óssea, que, por sua vez, ativam os 
osteoclastos. Outros fatores liberados por células tumorais, tais como moduladores 
da via Wnt, são pontehntes inibidores da função dos osteoblastos O efeito global é 
um aumento notável na reabsorção óssea, resultando em hipercalcemia e fraturas 
patológicas. 
Morfologia 
Geralmente se manifesta como tumores de 
plasmócitos destrutivos (plasmacitomas) 
envolvendo o esqueleto axial. Os ossos 
comumente afetados (em ordem decrescente de 
frequência) são: a coluna vertebral, 
costelas, crânio, pelve, fêmur, clavícula e 
escápula. As lesões começam na cavidade 
medular, corroem o osso esponjoso e 
progressivamente destroem o córtex ósseo, 
muitas resultam em fraturas patológicas. As 
lesões ósseas aparecem radiograficamente, e 
macroscopicamente, a maioria consiste em 
massas tumorais moles, gelatinosas e 
avermelhadas. 
A medula contém um número aumentado de 
plasmócitos, que geralmente representam mais 
de 30% da celularidade. Os plasmócitos podem 
se infiltrar no interstício ou estar 
presentes nas camadas que substituem completamente os elementos normais. 
Geralmente, o alto nível de proteínas M leva à adesão entre os eritrócitosem um 
arranjo linear no esfregaço do sangue periférico, um aspecto referido como formação 
rouleaux. 
Aspetos Clínicos 
Provêm dos (1) efeitos do crescimento dos plasmócitos nos tecidos, 
particularmente os ossos; (2) da produção excessiva de Igs, que frequentemente têm 
propriedades físico-químicas anormais; e (3) da supressão da imunidade humoral 
normal. 
A reabsorção óssea frequentemente resulta em fraturas patológicas e dor crônica. 
A hipercalcemia concomitante pode dar origem às manifestações neurológicas, tais 
como confusão, fraqueza, letargia, constipação e poliúria, e contribui para a 
disfunção renal. A produção reduzida de Igs normais determina a fase das infecções 
bacterianas recidivantes. A imunidade celular é relativamente inalterada. De grande 
significado é a insuficiência renal, que apresenta apenas as infecções como causa 
de morte. A patogenia da insuficiência renal, que ocorre em até 50% dos pacientes, 
é multifatorial. Contudo, o único fator mais importante parece ser a proteinúria de 
Bence Jones, visto que as cadeias leves excretadas são tóxicas para as células 
epiteliais tubulares renais. Certas cadeias leves (particularmente aquelas das 
famílias λ6 e λ3) têm propensão para causar a amiloidose do tipo AL, que pode 
exacerbar a disfunção renal, assim como formar depósitos em outros tecidos. 
Em 99% dos pacientes, as análises laboratoriais revelam níveis aumentados de Igs 
no sangue e/ou de cadeias leves (proteínas de Bence Jones) na urina. As Igs 
monoclonais são em geral primeira- mente detectadas como “picos” proteicos anormais 
na eletroforese do soro ou urina e em seguida caracterizadas por imunofixação. 
Para a caracterização diagnóstica do mieloma múltiplo, além da demonstração da 
proliferação de plasmócitos monoclonais na medula, com estimativa de seu número e 
proporção em relação aos outros elementos medulares, e da caracterização 
diagnóstica do plasmocitoma, são necessários outros achados laboratoriais e estudos 
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de imagem que mostrem alterações na hematopoese, na 
função renal e no metabolismo ósseo. 
Radiograficamente, encontram-se lesões ósseas do tipo 
mapa geográfico, geralmente insuflantes, podendo haver 
também osteopenia generalizada por infiltração medular 
(mielomatose. 
O mieloma múltiplo é tratado com quimioterapia 
sistêmica. Em certos casos, faz-se transplante 
autólogo da medula óssea. Pacientes com deleção do 17p 
ou translocações t(14;16) e t(14;20) têm alto risco, e 
os com translocação t(4;14) são considerados de risco 
intermediário, podendo receber terapia inicial mais 
agressiva. Os pacientes de alto risco apresentam 
prognóstico desfavorável, com sobrevida em cinco anos 
de em torno de 30%; pacientes de baixo risco 
apresentam sobrevida em torno de 80%. 
O plasmocito caracteriza-se por ser uma célula que 
está circulante, não tendo diferenciação na medula 
óssea e por ser policlonal produzindo cadeia leve e 
pesada de IgG, IgM, IgA e outros (fisiológico). Sendo 
seu critério de diagnostico será detectar se a medula 
óssea apresenta plasmocitos (representa uma 
disseminação desse plasmocito maligno dentro da 
medula) e o segundo critério será detectar se o 
plasmocito esta na forma monoclonal (eletroforese de 
proteína, nesse exame como a quer detectar essa forma 
monoclonal a proteína anômala terá um pico na 
eletroforese – pico monoclonal), a terceira opção será 
a questão óssea, procurando áreas do osso em que 
tenham marcas dessa doença, sendo o lugar mais fácil o 
crânio e por fim, se há muita produção de proteínas 
anômala e grande, o ultimo órgão a ser investigado 
será o rim, filtrando essas proteínas e causando a proteinuria, causando também 
lesão renal crônica. 
Síndrome Mielodisplásicas 
É um grupo heterogêneo de doenças originadas da proliferação clonal da célula 
primordial hemopoética. Sua principal característica é a hemopoese ineficaz e 
displásica, que resulta em citopenia(s) periférica(s) com medula óssea geralmente 
hipercelular (hipocelularidade medular é vista em 10 a 15% dos casos). A morbidade 
e a mortalidade na síndrome estão relacionadas com as citopenias periféricas, a 
hemopoese ineficaz e a evolução para leucemia aguda. SMD pode surgir como doença 
primária ou ser secundária a tratamento quimioterápico ou radioterápico de outras 
neoplasias. Em cerca de 30% dos pacientes, a SMD evolui para leucemia aguda, após 
período variável, geralmente entre seis meses e dois anos nos subtipos de alto 
risco. A maioria dos pacientes com SMD falece em consequência de complicações 
decorrentes de citopenias, como infecções (neutropenia), hemorragias 
(plaquetopenia) ou anemia. 
Estudos sugerem que SMD e LMA ocorram por exposições cumulativas a substâncias 
tóxicas ambientais, em indivíduos geneticamente predispostos. No passo seguinte, 
ocorreria inibição da apoptose, associação de mecanismos imunológicos e 
imunossupressão. Persistindo a agressão imunitária, haveria aumento da produção de 
citocinas pró-apoptóticas, que, associadas a fatores do estroma e do endotélio 
medular, poderiam ser a causa da hemopoese ineficaz e da falência medular. 
Acredita-se que fatores inerentes à senescência hemopoética associada à idade 
desempenhem papel importante como elemento iniciador, levando à expansão de um 
clone geneticamente instável. Alterações moleculares (detectadas mais tardiamente 
no curso da doença) representariam fatores adicionais que confeririam vantagem 
seletiva de proliferação celular. 
Clinicamente, a SMD manifesta-se preferencialmente por volta de 70 anos, sendo 
rara em crianças ou em jovens. A sintomatologia depende da linhagem hemopoética 
acometida, sendo mais frequentes os sinais e sintomas secundários à anemia. Em 
alguns casos, o diagnóstico de insuficiência medular é feito por hemograma 
rotineiro, no qual se constata uma ou mais citopenias. Nessas situações, o curso 
clínico é crônico, e o quadro hematológico corresponde ao de anemia refratária. 
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Nesta, o número de blastos na MO é inferior a 5%; além disso, os blastos estão 
ausentes no sangue periférico ou, se presentes, não excedem 1% dos elementos 
nucleados. Em outro grupo de anemia refratária, o mielograma revela grande número 
de sideroblastos em anel (pelo menos 15% dos eritroblastos, o que constitui a 
anemia refratária com sideroblastos em anel – ARSA). Os sideroblastos em anel são 
vistos como eritroblastos contendo depósitos granulares perinucleares de ferro 
formando um colar (reação de Perls. 
O número de blastos pode aumentar. Quando o número de blastos está entre 5 e 19% 
na MO e inferior a 5% no SP, o quadro é chamado de anemia refratária com excesso de 
blastos (AREB). Os blastos medulares não devem exceder 20%, acima do que faz-se o 
diagnóstico de leucemia aguda. 
Além da história clínica, do exame físico e do hemograma, o diagnóstico de SMD 
inclui o estudo da medula óssea (citologia, citoquímica e histologia). Nos 
esfregaços citológicos, além de blastos pode ser observada displasia nas três 
séries hemopoéticas: na eritroblástica, encontra-se diseritropoese (sideroblastos 
em anel, multinucleação de células, fragmentação nuclear de vários tamanhos, 
irregularidades nos contornos nucleares e alterações na coloração citoplasmática, 
hemoglobinização anômala); na granulocítica 
(disgranulopoese), podem-se encontrar redução ou 
ausência de grânulos (hipo ou agranulação), 
persistência de basofilia nas células maduras, 
hipossegmentação nuclear (anomalia semelhante à de 
Pelger- Huët, também denominada pseudo-Pelger-
Huët), ou hipersegmentação nuclear; a 
dismegacariopoese é representada por 
micromegacariócitos, megacariócitos grandes 
mononucleados ou megacariócitos com múltiplos 
pequenos núcleos separados, além de grânulos 
grosseiros e anormais. 
 
 
 
 
 
Micromegacariócitos em 
biópsia de medula óssea