ANTI-INFLAMATORIO ESTEROIDAL

Prévia do material em texto

ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
INTRODUÇÃO
As glândulas adrenais, presentes em todos os animais vertebrados, são responsáveis, em sua porção cortical, pela produção dos hormônios esteroides, sintetizados a partir do colesterol. Esses hormônios, também chamados de corticosteroides ou corticoides, podem ser classificados como mineralocorticoides (produzidos pela zona glomerulosa), glicocorticoides (produzidos principalmente pela zona fasciculata) e esteroides sexuais, notadamente andrógenos (produzidos principalmente pela zona reticulata).
Os mineralocorticoides, cujo principal representante é a aldosterona, interferem na manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico. Os glicocorticoides afetam marcadamente o metabolismo de carboidratos e de proteínas, e seus principais representantes no reino animal são a hidrocortisona (cortisol) e a corticosterona. Cães, gatos, hamsters, Porquinhos-da-índia, peixes, macacos e seres humanos secretam principalmente o cortisol. Já os ratos, os camundongos, os pássaros e as cobras têm a corticosterona como seu principal produto da síntese de glicorticoides. Paralelamente, os glicocorticoides apresentam atividade anti-inflamatória e imunossupressora, ainda não sendo possível a dissociação destas duas características dos efeitos metabólicos gerais, mesmo em preparações sintéticas. Figura 21.1. Estrutura molecular básica dos esteroides adrenais: o núcleo ciclopentanoperidrofenantreno.
Da mesma forma, nos esteroides de ocorrência natural os efeitos mineralocorticoides e glicorticoides estão associados em maior ou menor escala. Os 
glicorticoides sintéticos a atividade anti-inflamatória/imunossupressora foi ampliada (bem como a atividade metabólica), e a atividade mineralorreguladora foi diminuída ou abolida, obtendo-se então os principais anti-inflamatórios esteroidais.
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE E CLASSIFICAÇÃO
Os esteroides exibem uma estrutura molecular básica a todos os hormônios do córtex adrenal, o ciclopentanoperidrofenantreno (Figura 21.1). As características estruturais que determinam a atividade dos glicocorticoides, compostos por 21 carbonos, são conferidas da seguinte forma: uma hidroxila em C11; uma cetona em C20 e em C3; e uma dupla ligação entre C4 e C5. A adição de uma dupla ligação entre o primeiro e o segundo carbonos e a metilação de C6 e C16 são exemplos de modificações que aumentam a potência anti-inflamatória dos glicocorticoides, além de prolongar a sua meia-vida e minimizar ao máximo as ações mineralocorticoides paralelas. A adição de flúor no nono carbono amplifica todas as atividades biológicas dos corticosteroides (Figura 21.2).
Figura 21.2. Estrutura básica dos glicocorticoides (demarcados em círculos) e modificações químicas que potencializam a atividade anti-inflamatória.
Estes esteroides podem ser divididos de acordo com a duração de seus efeitos (efeitos rápido, intermediário e prolongado) e de acordo com as suas potências glicocorticoide e mineralocorticoide. A potência dos glicocorticoides sintéticos é assestada pela sua atividade anti-inflamatória, quando comparada à hidrocortisona, cujo valor é arbitrariamente definido com 1. Aqueles de ação rápida, como a hidrocortisona e a cortisona, apresentam potência menor do que os de ação mais prolongada.
Glicocorticoides extremamente potentes e de longa duração, como a betametasona e a dexametasona, apresentam estas características graças a sua ligação reduzida com proteínas plasmáticas, menor velocidade de excreção e (provavelmente) maior afinidade aos receptores. Os esteroides de ação intermediária, como a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona e a triancinolona, se mostram extremamente adequados às terapias crônicas. O Quadro 21.1 apresenta a relação dos principais glicocorticoides de interesse médico veterinário.
FISIOLOGIA DOS ESTEROIDES ADRENAIS
Os corticosteroides são sintetizados e liberados quando necessário, não sendo estocados nas células adrenais. O principal estímulo para a sua secreção é o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), ou corticotropina, produzido por células basófilas da adeno-hipófise. A secreção do ACTH é regulada parcialmente pelo hormônio liberador de corticotropina (CRH), de origem hipotalâmica, e parcialmente pelas concentrações sanguíneas de glicocorticoides; o hormônio antidiurético possivelmente também interfere na sua produção, estimulando-a, via circulação portal. A secreção de CRH, por sua vez, é controlada pelos níveis de glicocorticoides, por estímulos do sistema nervoso central e, em menor extensão, pelos níveis de ACTH. Fatores psicológicos, assim como alterações ambientais, podem estimular a secreção de CRH. De forma diferente, os mineralocorticoides não sofrem influências da secreção do eixo hipotalâmico-hipofisário (CRH-ACTH), sendo sua liberação dependente da atuação do sistema renina-angiotensina. 
O colesterol é um intermediário obrigatório na síntese de corticosteroides, fornecendo o seu núcleo básico, o ciclopentanoperidrofenantreno. Embora o córtex adrenal possa sintetizá-lo a partir de acetato, a grande maioria (60 a 80%) do colesterol deriva de fontes exógenas. A sua conversão em pregnenolona (com 21 carbonos), em uma etapa controlada obrigatoriamente pela ação do ACTH na 20,22desmolase, é seguida de uma série de etapas enzimáticas, catalisadas na sua maioria por oxidases de função mista, do sistema P450, e que requerem NADPH e oxigênio.
Nas espécies felina e canina, a produção total de cortisol em um período de 24 h é de cerca de 1 mg/kg.
Os glicocorticoides (GCs) endógenos são transportados no plasma por proteínas carreadoras, representadas pela CBG (corticosteroid-binding-globulin), uma globulina de baixas concentrações sanguíneas e alta afinidade pela hidrocortisona, e pela albumina, cuja baixa afinidade pelos esteroides endógenos ou sintéticos é compensada pela sua alta concentração plasmática. Os esteroides ligados às proteínas não apresentam atividade biológica, sendo somente a sua fração livre capaz de acionar os mecanismos intracelulares adequados à sua função.
Mecanismo de ação
Os glicocorticoides podem ter atuação genômica ou não genômica. Os efeitos genômicos dos glicocorticoides se iniciam com a interação com um receptor citoplasmático de glicocorticoide (GR), pertencente à chamada superfamília dos receptores nucleares. Os GRs apresentam duas variantes principais, alfa (GRα) e beta (GRβ). A variante GRα está envolvida na maioria das ações dos corticosteroides. A variante GRβ não se liga diretamente aos hormônios, mas tem um efeito inibitório sobre o GRα, podendo estar relacionada à resistência aos glicocorticoides e às doenças autoimunes e inflamatórias. Esses receptores proteicos são encontrados em virtualmente todos os tecidos, em números que variam de 3.000 a 10.000 por célula. É importante ressaltar que os gatos, quando comparados aos cães, apresentam concentração menor de receptores para glicocorticoides (aproximadamente 50%, como já demonstrado para a dexametasona), o que lhes proporciona algumas peculiaridades na resposta à terapia e no aparecimento de efeitos colaterais.
Também, os glicocorticoides podem interagir com a proteína ativadora 1 (AP1), que está envolvida com a indução de vários genes, como de interleucinas pró-inflamatórias e da enzima ciclo-oxigenase (COX). Estes vários efeitos genômicos, que interferem na produção de proteínas de meias vidas das mais variadas, podem resultar em efeitos biológicos com durações variadas, de horas a dias.
Os glicocorticoides (GCs) também podem agir de forma não genômica, cujos efeitos são mais rápidos; são mediados pela ligação não específica com membranas celulares, receptores de membrana e de citoplasma, acarretando alterações de corrente transmembrana, dos níveis de cálcio e de eventos de fosforilação intracelulares (Figura 21.5).
Biotransformação e excreção
A biotransformação dos glicocorticoides se dá principalmente no fígado, onde eles sofrem processos de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação, sendo inativados,em sua maioria, embora alguns, como a cortisona e a prednisona, usem as vias metabólicas hepáticas para se tornarem ativos (hidrocortisona e prednisolona), por meio de processos de redução. O fígado é responsável por pelo menos 70% do metabolismo dos corticosteroides. Locais extra-hepáticos também podem biotransformar os esteroides, como o tecido renal. Fatores hormonais, obesidade, idade, doenças intercorrentes e uso concomitante de outros medicamentos interferem na biotransformação dos glicocorticoides. Uma vez transformados em compostos hidrossolúveis, são, na sua maioria, excretados por via renal. Parte dos corticosteroides metabolizados é adicionada à bile e excretada pela rota intestinal.
PROPRIEDADES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS
Efeitos metabólicos gerais
Os hormônios glicocorticoides são agentes hiperglicemiantes, obtendo este efeito por meio de: inibição da captação e da utilização periférica da glicose (antagonizando a ação da insulina); e promoção da gliconeogênese, a partir de aminoácidos e ácidos graxos livres. Também incrementam a síntese de glicogênio hepático. Além destes efeitos sobre os carboidratos, interferem no metabolismo proteico, aumentando o catabolismo e diminuindo a síntese de proteínas. No tecido adiposo, atuam de forma “permissiva”, potencializando o efeito lipolítico de determinados hormônios (catecolaminas, hormônio de crescimento e outros). Estes hormônios agem mediante do aumento da concentração de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) intracelular, que ativa uma quinase cAMP dependente, cuja síntese depende da presença de glicocorticoides.
O cortisol e alguns glicocorticoides sintéticos, em concentrações farmacológicas, podem apresentar alguns efeitos mineralocorticoides, promovendo retenção de sódio, excreção de potássio e expansão do volume extracelular. A corticoidoterapia também incrementa a diurese por aumento da taxa de filtração glomerular, pela inibição dos efeitos do hormônio antidiurético (ADH) nos túbulos distais e ductos coletores renais, além de apresentar efeito inibitório na expressão gênica do ADH (via feedback negativo).
O metabolismo do cálcio também é afetado pelos esteroides adrenais, pelo aumento da excreção urinária, causado pela diminuição da reabsorção renal, com consequente hipercalciúria. A absorção intestinal de cálcio também é diminuída.
Efeitos nos sistemas orgânicos
Muitas alterações no funcionamento de vários sistemas do organismo animal estão associadas a condições de hipersecreção endógena, ou de administração crônica e/ou maciça de glicocorticoides em preparações farmacológicas. No trato gastrintestinal, observam-se aumento da secreção de ácido gástrico, de pepsina e do suco pancreático; redução do crescimento e da renovação das células gástricas, bem como redução da produção de muco. É incrementada no fígado a produção de uma isoenzima esteroide induzida da fosfatase alcalina.
O crescimento e o desenvolvimento corpóreo podem ser afetados quando da exposição excessiva aos glicocorticoides, dada a diminuição da secreção do hormônio de crescimento (GH), a inibição da atuação do fator de crescimento insulinasímile 1 (IGF1), e devido aos efeitos catabolizantes em músculos, ossos e tecido conjuntivo.
Na pele, os glicocorticoides, quando em doses farmacológicas, inibem a síntese de material conjuntivo (colágeno e ácido hialurônico, principalmente), com consequente diminuição da espessura dérmica, tornando difícil a cicatrização. A renovação celular epidérmica também se torna afetada e a hiperqueratose ortoqueratótica é comum. Em situações de exposição excessiva aos glicocorticoides, há atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso, estacionado na fase telogênica. A hiperpigmentação também é comum nestas condições.
Os glicocorticoides, devido ao efeito proteolítico, promovem atrofia e fraqueza muscular. Também aumentam a reabsorção óssea, aumentando a competência osteoclástica, além de diminuir a atividade geradora de matriz óssea pelos osteoblastos, uma vez que inibem a transcrição genética da colagenase, que é promovida pelo fator AP1 (como descrito nos mecanismos de ação).
No sistema cardiovascular, os glicocorticoides aumentam o débito cardíaco e o tônus vascular ao proporcionar maior sensibilidade às catecolaminas pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por sua atividade mineralocorticoide intrínseca e por sua capacidade de suprimir as respostas vasodilatadoras. Dessa modo, o hipercortisolismo pode causar hipertensão arterial, hipocortisolismo e hipotensão.
Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
A principal indicação terapêutica dos glicocorticoides deve-se aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Eles são capazes de bloquear desde as manifestações mais precoces do processo inflamatório, como dor, calor e rubor, até as mais tardias como reparação e proliferação tecidual. Os esteroides anti-inflamatórios afetam todos os tipos de resposta inflamatória, sejam elas suscitadas por patógenos invasores, estímulo físico ou químico, ou por uma reação imunológica inapropriada, como por exemplo as hipersensibilidades e as doenças autoimunes.
Sabe-se que os anti-inflamatórios exercem suas funções atuando em vários aspectos da resposta orgânica às lesões, influenciando eventos celulares (polimorfonucleares e sistema linfoide), eventos vasculares e o metabolismo de mediadores pró-inflamatórios. Assim, nos leucócitos atuam de forma a diminuir a migração de neutrófilos para o sítio de lesão, ao mesmo tempo que estimula a sua liberação pela medula óssea, o que resulta em neutrofilia. A incapacidade de penetrar no local da lesão provavelmente se deve a mudanças conformacionais da superfície celular, promovidas pelos glicocorticoides. A capacidade de eliminar organismos invasores, como bactérias, por meio de metabolismo oxidativo, é inibida pelos corticosteroides, como demonstrado em neutrófilos humanos e bovinos. Os macrófagos também são sensíveis aos efeitos inibitórios dos glicocorticoides na sua habilidade de fagocitar e eliminar organismos invasores. A imunidade celular também é afetada pelo fato de os glicocorticoides interferirem na apresentação dos antígenos aos receptores de membrana dos monócitos fagocitários. Por outro lado, a tão decantada habilidade de estabilizar membranas, e com isto impedir a liberação de mediadores químicos pró-inflamatórios, só pôde ser observada em exposição a doses suprafarmacológicas, não se reproduzindo em doses terapêuticas convencionais.
No sistema linfoide, sabe-se que doses farmacológicas de glicocorticoides levam à linfopenia. Nas espécies esteroide-sensitivas (coelhos, ratos e camundongos), a linfocitólise é o principal fator dessa diminuição no número de linfócitos circulantes. Já nas espécies esteroide-resistentes (humanos, cavalos, bovinos, cães e gatos), a linfopenia se deve à redistribuição dos linfócitos contidos no compartimento intravascular para os compartimentos extravasculares (linfonodos, baço, medula óssea e ducto torácico). Nestas últimas espécies somente as células linfoides de linhagem neoplásica sofrem lise em doses farmacológicas de glicocorticoides. Os linfócitos T são afetados mais severamente do que os linfócitos B, uma vez que constituem cerca de 70% do total de linfócitos circulantes. A redução no número de linfócitos do compartimento intravascular reduz a sua participação nas reações imunológicas e inflamatórias. A modulação, pelos glicocorticoides, da função dos linfócitos B pode ser direta ou indireta, mediada pelos efeitos sobre as populações de monócitos ou linfócitos T. Sabe-se que as células B sofrem um processo de ativação, proliferando-se em resposta aos fatores de crescimento produzidos pelos linfócitos T, como a interleucina 4, e se diferenciando para produzir imunoglobulinas. Os glicocorticoides inibem acentuadamente esta ativação e proliferação, embora pouca influência tenha sobre a produção de anticorpos.
Os eventos vasculares influenciados pelos glicocorticoides incluem a estabilização da integridade microvascular,por meio de eventos indiretos como a supressão das ações dos polimorfonucleares e da síntese de mediadores pró-inflamatórios (como as prostaglandinas) e de agentes vasoativos ou trombogênicos, cuja ação se mostra nociva à integridade vascular, permitindo a exsudação de fluidos.
Implicações hemostásticas dos glicocorticoides
Os elevados níveis de glicocorticoide, cronicamente, na corrente sanguínea, podem acarretar um estado de hipercoagulabilidade sanguínea, haja vista a predisposição quatro vezes maior de pacientes humanos com doença de Cushing em desenvolver eventos tromboembólicos, sendo esta incidência ainda maior na população canina com hiperadrenocorticismo. Isto se deve em parte ao aumento de fatores pró-coagulantes, tais como II, V, VII, IX, X, XII, fibrinogênio e também à diminuição de um fator natural anticoagulante, a antitrombina. Estudos demonstram a elevação do complexo trombina-antitrombina em cães com hiperadrenocorticismo, que representa um marcador laboratorial da trombose. Obviamente, outros fatores associados a este quadro mórbido também colaboram para o desenvolvimento do tromboembolismo, como hipertensão, policitemia, trombocitose, obesidade, sepse etc.
PREPARAÇÕES FARMACOLÓGICAS
De maneira geral, os glicocorticoides se apresentam como ésteres (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato), acetonidos ou sais (fosfato sódico, succinato sódico). Os ésteres e acetonidos se comportam como profármacos, liberando o fármaco matriz após hidrólise. Por esta razão, apresentam efeito mais prolongado. Além disto, a maioria dos glicocorticoides são insolúveis em água, não podendo ser administrados por via intravenosa; por esta via, somente as formas de fosfato sódico ou succinato sódico são aplicáveis.
Os glicocorticoides mais comumente prescritos, sintéticos em sua maioria, utilizados em Medicina Humana e Veterinária, são a hidrocortisona (cortisol), a cortisona, a prednisolona, a prednisona, a metilpredinisolona, a triancilona, a betametasona a dexametasona.
Vias de administração
A via tópica é útil em determinadas situações em que há a necessidade de se obterem altas concentrações de corticosteroides em uma área restrita, com o mínimo de efeitos colaterais. Por outro lado, sendo os glicocorticoides permeáveis à barreira cutânea, podem levar à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e ao aparecimento de efeitos adversos, quando utilizados cronicamente, em áreas extensas ou que apresentem soluções de continuidade.
Visando-se a efeitos sistêmicos, dá-se preferência à via oral, devido ao fato de se poder controlar a dose, uma vez que a maioria dos medicamentos esteroides orais são de efeito intermediário (como a prednisolona e a prednisona), podendo ser interrompida assim que aparecerem os efeitos colaterais. É, portanto, a forma de corticoidoterapia mais segura para administrações a longo prazo.
Os glicocorticoides injetáveis são em geral administrados por via subcutânea ou por via intramuscular, sendo a subcutânea mais comumente utilizada em Medicina Veterinária devido ao fato de ser menos dolorosa à aplicação, não suscitando reações contrárias dos animais tratados. A penetração no tecido e a duração de seu efeito são principalmente influenciadas pela sua apresentação química; e quanto menor a solubilidade do éster, maior a duração de seus efeitos. Assim, ésteres de insolubilidade moderada, como acetato, ou de insolubilidade exagerada, como a acetonida, permitem a permanência do medicamento no organismo por dias a meses. O fato de a via subcutânea ser a única admitida por alguns animais bravios é importante para a escolha desta rota, mesmo em condições de uso crônico. Nestes casos, uma opção adequada é o acetato de metilprednisolona, cujo tempo de permanência no organismo é prolongado por dias a semanas. Na via intravenosa é indicado o uso de esteroides de alta solubilidade, isto é, sob a forma de fosfatos ou succinatos, e em condições de uso agudas, ou sob a forma de pulsoterapia, ou seja, a administração parenteral de doses suprafarmacológicas de um esteroide de efeito rápido ou intermediário por um curto período de tempo (aproximadamente 3 dias).
O uso de glicocorticoides por nebulização pode ser de grande valia em doenças respiratórias, obtendo-se maiores concentrações da substância nos tecidos afetados, além de apresentar início de ação mais rápido. A aplicação de glicocorticoides, como o propionato de fluticasona, associados a broncodilatadores por meio de bombinhas, promove alívio imediato da broncoconstrição em gatos asmáticos. Há necessidade de um adaptador para viabilizar o uso dessas bombinhas em gatos, como por exemplo, um tubo plástico de aproximadamente 12 cm conectado de um lado ao inalador e de outro a uma máscara de anestesia, devendo-se, ainda, vedar a face do animal para otimizar a inalação da medicação.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E POSOLOGIA
A principal indicação para os glicocorticoides é a terapia de reposição para os casos clínicos de insuficiência adrenal, isto é, nas situações de hipoadrenocorticismo. Entretanto, a grande maioria dos casos de uso de glicocorticoides é dirigida para fins anti-inflamatórios e imunossupressores. As situações que necessitam dos glicocorticoides para tais fins são inúmeras e as decisões que levam ao seu uso devem levar em conta o equilíbrio entre os efeitos benéficos do medicamento e os seus consequentes efeitos colaterais.
Pelo menos seis princípios terapêuticos devem ser considerados quando da glicocorticoidoterapia:
I. A dose adequada para um determinado paciente deve ser ajustada em base de tentativas e erros e, no caso de se tratar de tratamento a longo prazo, a dose ideal deve ser ajustada periodicamente;
II. Uma única dose de um corticosteroide com ação rápida, mesmo que em concentrações elevadas, é virtualmente desprovida de efeitos colaterais;
III. Na opção por poucos dias de corticoidoterapia de efeito rápido, em doses baixas a moderadas, o aparecimento de efeitos indesejáveis é improvável, desde que não existam contraindicações;
IV. Quando a terapia com glicocorticoides é prolongada para semanas a meses, a administração do medicamento em doses acima das necessidades fisiológicas aumenta a incidência de manifestações colaterais;
V. Com exceção dos casos de insuficiência adrenal, em que há necessidade do uso de glicocorticoides, as demais aplicações dos esteroides são de natureza sintomática, não atuando sobre a causa da doença e, portanto, não levando à cura; 
VI. A interrupção abrupta da medicação em casos de terapia crônica e em altas doses leva ao aparecimento de sintomas clínicos de privação, isto é, a uma situação de hipoadrenocorticismo.
Insuficiência adrenal
Como deve ser reforçado, a reposição esteroide no tratamento do hipoadrenocorticismo, endógeno ou iatrogênico, é a única indicação primária para o uso dos glicocorticoides, na qual se trata a causa e não as consequências. 
Nessas terapias de reposição pode-se empregar a prednisona, na dose de 0,1 a 0,2 mg/kg, por via oral, a cada 24 horas (geralmente útil nos casos de insuficiência adrenal por uso abusivo de glicocorticoides exógenos). 
Nas situações de ausência ou diminuição concomitante da aldosterona (hipoadrenocorticismo primário), faz-se necessária a aplicação de esteroides que também tenham atividade mineralocorticoide, como a hidrocortisona, na dose de 0,5 a 1,1 mg/kg, a cada 24 h. 
Nos casos específicos das insuficiências adrenais agudas, em estados de choque hipovolêmico e desequilíbrio eletrolítico, faz-se necessária a administração de hidrocortisona (2 a 10 mg/kg, por via intravenosa), de dexametasona (1 a 4 mg/kg, por via intravenosa) ou de prednisolona (4 a 20 mg/kg, por via intravenosa).
Doenças imunomediadas
Doenças autoimunes
As doenças de natureza autoimune são relativamente comuns na clínica veterinária de pequenos animais, tendo-se como exemplos a anemia hemolítica e a trombocitopenia autoimunes, o lúpus eritematoso sistêmico, os pênfigos, as polineuropatias e as polimiosites. 
Nestes casos, os glicocorticoides são,muitas vezes, essenciais à manutenção da vida e, não raro, o seu uso deve ser crônico. As doses necessárias para se obter imunossupressão adequada são cerca de 2,2 a 6,6 mg/kg, por dia, de prednisolona ou prednisona, por via oral.
Na fase de indução, esta dose pode ser dividida e fornecida a cada 8 ou 12 h, ou em dose total, a cada 24 h. Nos casos mais agudos ou mais graves, pode-se optar por corticosteroides de ação mais rápida e por via intravenosa, como o fosfato sódico de dexametasona, na dose de 0,3 a 0,6 mg/kg. Esta fase de indução deve durar de 7 a 10 dias, ou até a normalização clínica do paciente. Estabilizado o quadro, deve-se tentar uma dose mais baixa, de manutenção, na concentração de 2,2 mg/kg, a cada 24 h, nos primeiros 7 a 10 dias e, então, sempre que possível, instituir a corticoidoterapia em dias alternados. Uso de esteroides em dias alternados, ou a cada 3 dias, permite a recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e minimiza o aparecimento de efeitos colaterais.
Na espécie equina, indica-se o uso de glicocorticoides na isoeritrólise neonatal (doença hemolítica do recém-nascido). Recomenda-se, neste caso, a administração de 5 a 20 mg de dexametasona, por via intramuscular. Ao contrário do que ocorre em potros, a hemólise imunomediada em animais adultos é de ocorrência rara; sendo recomendado para equinos, nesta faixa etária, o uso de dexametazona, por via intravenosa ou intramuscular, na dose de 0,1 a 0,2 mg/kg, por dia, durante 2 dias, ou o a administração, por via intramuscular, de prednisolona, dividida em 2 administrações diárias, também por 2 dias. Uma vez estabilizado o quadro, deve-se diminuir a dose de glicocorticoides, recomendando-se alternar os dias de administração do anti-inflamatório. A prednisona poderá substituir a prednisolona quando a doença estiver controlada.
Condições alérgicas
A maioria das doenças imunomediadas, originadas de reações inflamatórias contra agentes alergênicos, é controlável pelo uso de glicorticoides. Neste grupo de doenças incluem-se as dermatopatias alérgicas (tais como atopia, dermatite alérgica à picada de pulga ou outros ectoparasitas, dermatite alérgica de contato, hipersensibilidade alimentar), as reações a picadas de animais peçonhentos e também as doenças do sistema digestório e doenças bronco pulmonares de natureza alérgica. Como já citado, as doses necessárias para o efeito anti-inflamatório (antialérgico) são menores do que as usadas para o efeito imunossupressor.
Assim, em cães e gatos, recomenda-se a prednisona ou prednisolona na dose de 0,5 a 1,1 mg/kg, por via oral, a cada 24 h, na fase de indução, por 2 a 6 dias. Minimizando-se os sintomas, deve-se instituir a fase de manutenção com 50% da dose inicial, fornecidos diariamente no início e, posteriormente, em esquema de dias alternados. O tratamento pode se prolongar até a identificação e retirada do agente alergênico, quando isto for possível.
Nos casos de afecções gastrintestinais de natureza inflamatória imunomediada, a budesonida é a indicada na dose (empírica) recomendada de 3 mg, por via oral, em cães, e 1 mg, em gatos. Comercialmente, há cápsulas de liberação controlada de 3 mg para uso oral (Entocort®), suspensão em spray nasal a 32 ou 64 μg/dose (Budecort Aqua®) e cápsulas com 200 ou 400 μg em pó para nebulização (Busonid®), dentre outros.
Em outras espécies animais, como os equinos, utilizam-se também, como primeira escolha, os glicocorticoides para o tratamento de alergias. Recomenda-se a administração de 400 a 600 mg de prednisona ou prednisolona, por via oral, diariamente, até a remissão dos sintomas. Deve-se diminuir gradativamente a dosagem do glicocorticoide, por semanas, até obter a menor dose possível que mantenha o animal sem a sintomatologia clínica.
Doenças brônquicas e pulmonares
Os corticosteroides também são amplamente utilizados no tratamento de doenças brônquicas e pulmonares obstrutivas, como a bronquite crônica e a asma, que acometem, principalmente, a espécie humana e a espécie felina. Trata-se de condições clínicas que envolvem reações imunológicas de hipersensibilidade do tipo I a alergênios inalados (como fumaça, agentes poluentes e irritantes, alergias, infecções, tabaco ou convívio com tabagistas etc.), os quais podem causar aumento da resistência das vias respiratórias, inflamação da árvore brônquica, aumento da produção de muco intraluminal e até fibrose nos casos crônicos.
Os glicocorticoides são essenciais nessas condições, pois reduzem a inflamação, estabilizam os mastócitos e diminuem a produção de muco. Além disso, apresentam efeitos sinérgicos com os broncodilatadores. São preconizados, preferencialmente, por via oral (prednisolona), por via parenteral naqueles animais intolerantes à medicação oral (metilprednisolona, por via intramuscular) e, atualmemte, sob a forma de inalação com o análogo esteroide propionato de fluticasona, na dose de 220 μcg, 2 vezes/dia, associado ao albuterol pela mesma via. Em casos brandos, essa associação por nebulização pode até substituir a administração de glicocorticoides e broncodilatadores por via oral ou parenteral. Um estudo realizado com gatos demonstrou que a terapia anti-inflamatória esteroide intranasal é capaz também de reduzir significativamente a resposta à exposição de alergênios tanto das vias respiratórias superiores quanto das inferiores, beneficiando aqueles animais de cujos agentes irritantes não puderam ser afastados. As apresentações farmacêuticas de fluticasona são, em sua maioria, sprays ou “bombinhas”, como Flixotide spray®, soluções nasais, como Flixonase aquoso® ou em pó para nebulização, a exemplo de Fluticaps®.
Traumas articulares
O principal uso dos glicocorticoides na clínica de equinos é para o tratamento de traumas articulares. De maneira geral, a duração e a eficácia da corticoidoterapia variarão com o tipo de preparação usada, a gravidade do processo inflamatório e também o número de tratamentos, à base de glicocorticoide, previamente realizados. A administração deste medicamento se faz por via intra-articular com o objetivo de se minimizarem os efeitos sistêmicos produzidos pelos anti-inflamatórios esteroidais.
A seguir serão apresentados os glicocorticoides aprovados para o uso por via intra-articular, bem como as dosagens preconizadas:
· Acetonido de triancinolona: 6 a 18 mg, dependendo do tamanho da articulação e da gravidade dos sintomas
· Acetato de isoflupredona: 5 a 20 mg, dependendo do tamanho da articulação
· Acetato ou fosfato de sódio de betamesona: 2,5 a 5 mℓ
· Acetato de metilprednisolona: 40 a 240 mg, dependendo do tamanho da articulação
· Flumetasona: 1,25 a 2,5 mg/dia.
Tanto a cortisona como a prednisona não são utilizadas por via intra-articular, uma vez que esses glicocorticoides precisam sofrer biotransformação hepática para formar cortisol e prednisolona, respectivamente.
O uso de glicocorticoides topicamente, como comentado anteriormente, tem o objetivo de minimizar o efeito sistêmico destes medicamentos; entretanto, a administração intra-articular poderá produzir efeitos intra-sinoviais bastante sérios, tais como o decréscimo da elasticidade da cartilagem e da quantidade de glicosaminoglicano, produzindo progressiva degeneração da cartilagem; depósitos de cálcio na superfície hialina; adelgaçamento e fissura da cartilagem e também decréscimo tanto da viscosidade como do conteúdo do ácido hialurônico no fluido sinovial.
Traumas e edemas cerebrospinais
Os glicocorticoides são comumente usados para o tratamento de casos de traumas dos sistemas nervoso central e periférico. São também frequentes as suas aplicações em casos de edemas e reações inflamatórias causadas por neoplasias ou infecções do tecido nervoso.
Normalmente altas doses são necessárias para se obterem efeitos benéficos, principalmente nos casos traumáticos, a exemplo da administração da dexametasona (na dose de 2,5 a 5 mg/kg) ou de prednisona (na dose de 15 a 30 mg/kg), por via intravenosa, a cada 4 a 6 h, como demonstrado em gatos com traumatismos de medula espinal (induzidos experimentalmente).A terapia anti-inflamatória maciça para casos neurológicos é geralmente de curta duração, não havendo argumentos que corroborem a sua utilização em prazos além de 5 a 7 dias, dada a potencialidade de efeitos colaterais em doses tão elevadas. Mesmo dentro deste prazo de 5 a 7 dias, recomenda-se a diminuição gradativa da dosagem até níveis anti-inflamatórios após as primeiras 24 h de tratamento.
Choques
Na clínica de cães e gatos, os glicocorticoides têm sido recomendados em uma variedade de estados de choque, como o hemorrágico e os choques sépticos. Sabe-se que o estado de choque é consequência da má perfusão de órgãos e tecidos, sendo objetivos do tratamento o restabelecimento da perfusão tecidual e a normalização do volume intravascular. A corticoidoterapia alcança estes objetivos por meio da preservação da integridade da microvasculatura e da inibição dos eventos que levam à citotoxicidade e à atuação dos radicais livres.
O uso de glicocorticoide em quadros de choque deve ser baseado no emprego, o mais precoce possível, de doses elevadas de prednisona ou metilprednisolona, na dose de 15 a 30 mg/kg, por via intravenosa, ou dexametasona, na dose de 4 a 8 mg/kg, por via intravenosa (dosagem tanto para cães como para gatos).
Alguns estudos demonstram que a introdução de corticoidoterapia após os 30 min iniciais da manifestação do quadro tem poucos efeitos benéficos quando comparada a uma atuação mais precoce. É importante ressaltar que os esteroides glicocorticoides não substituem nem suprimem a necessidade de uma fluidoterapia agressiva ou de outros tratamentos de suporte, como antibióticos e cardiotônicos, necessários. Atualmente, o uso de glicocorticoides no choque tem sido questionado em algumas formas de choque, especialmente nas condições de anafilaxia, em que o uso de epinefrina tem prioridade. Por outro lado, sabe-se que nos casos de choque séptico, pode-se estabelecer um quadro de insuficiência adrenal relativa e transitória, em que a reposição esteroide pode ser importante.
Terapia antineoplásica
Os glicocorticoides podem ser usados como coadjuvante nas quimioterapias em virtude de seu efeito citotóxico, além de diminuírem o edema, o processo inflamatório e estimularem o apetite. Os glicocorticoides podem também diminuir as náuseas, minimizar o vômito e atenuar a dor oncológica. No tecido linfoide, seu efeito de promoção de apoptose é evidente nas células cancerosas, sendo um coadjuvante muito utilizado na quimioterapia dos linfomas. Também podem ser utilizados para o controle glicêmico nos insulinomas e na hipercalcemia por malignidade. A prednisolona oral, em doses que variam de 0,5 a 1 mg/kg e a 2 mg/kg (linfomas), é o medicamento mais utilizado.