Aula 4 - Farmacocinética II - Distribuição de drogas

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Farmacocinética II – Distribuição 
de drogas 
Conceitos gerais: 
• Distribuição das drogas: processo no qual, 
após a absorção, o fármaco chega ao 
tecido/órgão alvo em concentrações 
terapêuticas para exercer o efeito desejado 
sobre determinado processo fisiopatológico; 
• Órgãos suscetíveis: sofrerão a ação da 
droga; 
• Órgãos ativos: metabolizam a droga; 
• Órgãos inativos ou indiferentes: servem 
como reservatório temporário da droga; 
• Órgãos enunctóricos: servem como 
reservatório temporário da droga; 
• A concentração no plasma é utilizada para 
definir os níveis terapêuticos do fármaco e 
monitorá-los = difícil medir a quantidade de 
fármaco realmente captada pelo órgão-alvo; 
 
Fatores que influenciam a 
distribuição da droga: 
• Fluxo sanguíneo tecidual; 
↪ Maior fluxo: fígado, rins e cérebro; 
↪ Pulmões: fluxo alto; 
↪ Músculos em repouso: fluxo baixo; 
• Propriedades físico-químicas da droga; 
• Tamanho molecular; 
• Lipofilicidade; 
• Intensidade do metabolismo do fármaco; 
 
• Características da membrana; 
• Taxa de ligação às proteínas plasmáticas e 
teciduais; 
 
Volume de distribuição: 
• Definição: volume no qual deve-se dissolver 
um fármaco para que sua concentração 
seja igual à do plasma; 
 
• Fármacos retidos no compartimento 
vascular: volume de distribuição é 
relativamente baixo; 
• Fármacos com distribuição no músculo, 
tecido adiposo e outros compartimentos 
não-vasculares: volume de distribuição 
relativamente alto; 
↪ Frequentemente o Vd é muito maior que 
o volume de água total = reflete a baixa 
concentração do fármaco no 
compartimento vascular = amplamente 
distribuído; 
 
 
 
• Volume aparente de distribuição: volume de 
líquido do corpo no qual o fármaco está 
aparentemente dissolvido; 
 
 
FARMACOLOGIA 
DROGA VD (litros/70kg) 
Cloroquina 15.000 
Fluoxetina 2.500 
Morfina 230 
Diazepam 140 
Dipirona 40 
Etanol 30 
Clordiazepóxido 28 
Warfarim 8 
 
• Fármacos com atuação restrita = menor 
volume de distribuição; 
 
Ligação droga-proteínas 
plasmáticas: 
• Albumina: proteína plasmática mais 
abundante e responsável pela ligação dos 
fármacos; 
↪ 4d/dl de sangue; 
↪ Ácidos fracos – penicilinas e salicilatos; 
• Ligação com baixa afinidade: forças 
hidrofóbicas e eletrostáticas; 
• Ligação às proteínas plasmáticas → 
redução da disponibilidade de um fármaco 
para difusão ou transporte no órgão-alvo ou 
transporte em compartimentos não-
vasculares, como o tecido adiposo e o 
músculo; 
• Apenas forma livre ou não-ligada é capaz de 
difundir-se através das membranas; 
• Fármaco altamente ligado às proteínas = 
permanece no sangue circulante = volume 
de distribuição relativamente baixo; 
• Droga livre → dissolvida no plasma; 
• Droga ligada às proteínas plasmáticas → 
temporariamente indisponível, inativa, em 
reserva; 
• Transferrina: ferro; 
• Transcortina: esteroides; 
• Transcobalamina: vitamina B12; 
• Ceruloplasmina: cobre; 
• Alfa-1-glicoproteína ácida (AGP): 
↪ 41 a 121 mg/dl de sangue; 
↪ Propanolol, quinidina, lidocaína; 
↪ Elevada na artrite reumatóide, doença de 
crohn, queimaduras, infarto do miocárdio, 
lúpus eritematoso sistêmicos, neoplasias 
(especialmente com metástase) e exercício 
físico vigoroso; 
↪ Diminuída na desnutrição, hepatopatias 
graves, enteropatias com perda proteica. 
↪ O resultado não deve ser usado 
isoladamente para diagnóstico. 
▪ Porcentagem Baixa de Ligação às 
Proteínas: menor que 30%. 
▪ Porcentagem Média de Ligação às 
Proteínas: 30 a 75%. 
▪ Porcentagem Elevada de Ligação às 
Proteínas: acima de 80%. 
• Fármaco não-ligado: 
↪ Sofrem rápida difusão; 
↪ Alto nível de ligação ao local de ação 
farmacológica (receptores) = efeito intenso; 
↪ Alta taxa de biotransformação; 
↪ Alta taxa de eliminação (órgão de 
depuração); 
↪ Acetaminofeno, aciclovir, nicotina, 
ranitidina; 
 
 
 
• Fármaco ligado: 
↪ É necessária uma concentração 
plasmática total mais elevada para assegurar 
uma concentração adequada de fármaco 
livre na circulação; 
↪ Baixo nível de ligação ao local de ação 
farmacológica (receptores) = efeito menor; 
↪ Baixa taxa de biotransformação; 
↪ Baixa taxa de eliminação (órgão de 
depuração); 
↪ Atuação menos intensa, entretanto, mais 
prolongada; 
↪ Amiodarona, fluoxetina, naproxeno e 
varafarina; 
 
 
 
• Fatores que influenciam na ligação droga-
proteínas plasmáticas: 
↪ Afinidade química entre a droga e as 
proteínas plasmáticas; 
↪ Concentração sanguínea da droga; 
↪ Concentração das proteínas plasmáticas; 
▪ Hipoalbuminemia (fração livre 
aumentada): cirrose, hepatites, 
síndrome nefrótica, desnutrição grave, 
hemorragias prolongadas, velhice e 
gestação (hemodiluição); 
↪ Competição pelas proteínas plasmáticas: 
Droga 
deslocadora 
Droga 
deslocadora 
Consequências 
clínicas 
Warfarina e 
cumarínicos 
-Ác. Mefenâmico; 
- Fenilbutazona; 
-Oxifenbutazona; 
Hemorragia; 
Tolbutamida - Fenilbutazona; 
- Sulfafenazol; 
Hipoglicemia 
 
Ligação droga-proteínas 
teciduais: 
Substância Órgão 
Tetraciclina, chumbo, sais 
ferrosos 
Tecido ósseo 
Inseticidas organoclorados Tecido adiposo 
Digitálicos Rins 
Lítio Rins e coração 
Mercúrio e bismuto Rins, fígado e baço 
 
 
Distribuição dos fármacos: 
 
• Fase de distribuição: acentuada diminuição 
da concentração plasmática do fármaco 
pouco depois da sua adminitração 
endovenosa; 
↪ Distribuição do compartimento vascular 
para outros compartimentos do corpo; 
• Fase de eliminação: declínio mais lento; 
↪ Metabolização e excreção do corpo; 
↪ O “reservatório” de fármaco no tecido 
pode ser liberado novamente para o sangue 
a fim de substituir o fármaco que foi 
eliminado; 
↪ A meia-vida de eliminação é, 
normalmente, mais longa que a meia-vida de 
distribuição. 
 
 
• Compartimento altamente vascularizado 
(CAV) = primeiro local extravascular onde a 
concentração do fármaco aumenta; 
• Tecidos muscular e adiposo = maior 
capacidade (maior massa) de captar o 
fármaco do que o compartimento altamente 
vascularizado; 
• Tecido adiposo = maior capacidade de 
captar um fármaco + fluxo sanguíneo mais 
lento → captação de maior quantidade de 
fármaco, mas em taxa mais lenta; 
• Fármacos tendem a ser eliminados primeiro 
do compartimento altamente vascularizado, 
seguido do tecido muscular e, por fim, do 
tecido adiposo; 
 
 
 
Barreiras biológicas: 
• Hematoencefália: endotélio capilar + 
bainha de astrócitos; 
↪ Barreira glial, em que os capilares são 
recobertos por prolongamentos de 
astrócitos; 
↪ Células endoteliais são unidas por 
junções muito íntimas = poros são 
poucos e muito estreitos; 
↪Possui importância clínica no combate 
a infecções do SNC e para a ação de 
psicotrópicos; 
▪ Penicilina não atravessa a barreira 
hematoencefálica facilmente (ácido 
orgânico muito ionizado e fração não 
ionizada é pouco solúvel); 
▪ Drogas muito lipossolúveis atravessam a 
BHE rapidamente (anestésicos, álcool, 
ansiolíticos, etc).; 
• Hematoliquórica: endotélio capilar + 
epitélio do plexo coroide; 
• Placentária: 
↪ Pouco seletiva; 
↪ Permite a passagem de diversas drogas 
(álcool, antibióticos, morfina, heroína, cocaína, 
nicotina, fenobarbital, etc); 
↪Talidomida;