Aula 7 - Princípios de farmacodinâmica

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Princípios de Farmacodinâmica 
Conceitos gerais: 
• Definição: estudo quantitativo dos efeitos 
biológicos – tóxicos e terapêuticos – das 
drogas, abordando os mecanismos pelos quais 
elas alteram o funcionamento normal ou 
patológico dos sistemas orgânicos, tanto em 
nível macroscópico como em nível molecular; 
• Tipos de atividades das drogas: 
↪ Estimulantes (cafeína, adrenalina, 
anfetaminas); 
↪ Depressão (fenobarbital, morfina, heroína); 
↪ Irritativas (ácido salicílico, purgativos); 
↪ Repositoras (insulina, hormônio tireoidiano); 
↪ Anti-infecciosas (penicilina, cloranfenicol); 
• Ação x Efeitos: 
↪ Ação: alterações bioquímicas produzidas 
pela molécula da droga e que alteram as 
funções celulares; 
↪ Efeitos: produto da ação das drogas, 
observável ou mensurável, podendo ser 
detectado pela diminuição dos sintomas ou 
pelo surgimento dos efeitos indesejados; 
• Formas de atividades das drogas – aspectos 
moleculares: 
↪ Alvos farmacológicos: receptores, canais 
iônicos, enzimas, moléculas transportadoras, 
membranas, DNA; 
Interação fármaco-receptor: 
• Definição: moléculas alvo por meio das quais 
mediadores fisiológicos solúveis – hormônios, 
neurotransmissores, mediadores inflamatórios, 
etc – produzem seus efeitos; 
• Receptor: molécula de reconhecimento para 
um mediador químico; 
 
• Ligação fármaco + receptor = resposta; 
↪ Número suficiente de receptores ligados 
→ efeito cumulativo dessa “ocupação” pode 
tornar-se aparente na célula; 
• Receptor livre (desocupado) ou 
reversivelmente ligado a um fármaco 
(ocupado): 
 
↪ L: ligante livre; 
↪ R: receptor livre; 
↪ LR: complexo ligante-receptor; 
• ↑[ligante] = ↑[complexo ligante-receptor]; 
• ↑[receptores livres] = ↑[complexo ligante-
receptor]; 
↪ Ex: aumento de receptores livres em 
doenças ou exposição repetida a determinado 
fármaco; 
• Aumento na concentração de ligante ou de 
receptor → aumento do efeito do fármaco; 
• Constante de dissociação (Kd): 
 
↪↓Kd: interação fármaco-receptor mais 
firme (maior afinidade); 
↪ Kd: Concentração de ligante em que 50% 
dos receptores disponíveis estão ocupados; 
 
 
 
• Obs: só existe receptor se há molécula 
endógena natural ligante dele; 
FARMACOLOGIA 
• Moléculas que atuam sobre receptores de 
membrana não possuem lipossolubilidade para 
atravessá-la; 
• Tipos de receptores: 
↪Tipo 1: Canais iônicos controlados por 
ligantes (receptores ionotrópicos): receptores 
nos quais neurotransmissores rápidos agem; 
▪ Localização: membrana; 
▪ Efetor: canal iônico; 
▪ Acoplamento: direto; 
▪ Escala de tempo: milisegundos; 
▪ Exemplos: receptor nicotínico da acetilcolina 
(presentes no músculo esquelético – placa 
motora, gânglios do SNA simpático e 
parassimpático, SNC), receptor GABA; 
↪Tipo 2: Receptores acoplados a proteína G 
(receptores metabotrópicos ou helocoidais): 
receptores de membranas acoplados a 
sistemas efetores intracelulares por uma 
proteína G; 
▪ Maior família; 
▪ Receptores para vários hormônios e 
neurotransmissores lentos; 
▪ Localização: membrana.; 
▪ Efetor: canal iônico ou enzima (formação do 
segundo mensageiro); 
▪ Acoplamento: proteína G; 
▪ Escala de tempo: segundos; 
▪ Exemplos: receptor muscarínico da 
acetilcolina (presentes em todo organismo, 
ex: miocárdio – saída de K+ - 
hiperpolarização das células marcapasso = 
bradicardia), adrenoceptores; 
↪Tipo 3: Receptores relacionados e ligados a 
quinases: receptores de membrana 
respondendo, principalmente, a mediadores 
proteicos (proteína é ao mesmo tempo 
receptor e enzima → sua estimulação 
provoca reações bioquímicas do substrato, 
que leva à fosforilação (P oriundo do ATP ou 
GTP) da proteína); 
▪ Grande e heterogêneo grupo; 
▪ Domínio extracelular de ligação de ligante 
conectado a um domínio intracelular (de 
natureza enzimática – atividade proteína 
quinase ou guanilil ciclase) por um hélice 
transmembrana; 
▪ Localização: membrana.; 
▪ Efetor: proteínas quinases; 
▪ Acoplamento: direto; 
▪ Escala de tempo: horas; 
▪ Exemplos: receptores de citocinas, insulina, 
fatores de crescimento, receptor para fator 
natriurético atrial (ANF) é o principal exemplo 
do tipo da guanilil ciclase; 
↪Tipo 4: Receptores nucleares: receptores 
que regulam a transcrição gênica; 
▪ Denominação falha: alguns encontram-se no 
citosol e migram-se para o núcleo apenas 
após ligação; 
▪ Localização: intracelular.; 
▪ Efetor: transcrição gênica; 
▪ Acoplamento: via DNA; 
▪ Escala de tempo: horas; 
▪ Exemplos: receptores de esteroides, 
hormônios da tireoide, ácido retinóico e 
vitamina D; 
 
 
• Especificidade química da droga: em geral, 
quanto maior a especificidade da droga, menor 
a capacidade de provocar efeitos indesejados; 
↪ O aumento da dose reduz a especificidade; 
↪ Diferentes isômeros ópticos não possuem 
a mesma especificidade; 
↪ Efeito sobre um tecido e pouco ou quase 
nenhum em outros; 
↪ Devem ser ligações fracas com os 
receptores (se forem ligações fortes, serão 
venenos!); 
• Relação dose-resposta: Quantificação da 
farmacodinâmica: relação entre a dose 
(concentração) do fármaco e a resposta do 
organismo a esse fármaco – intimamente 
relacionada com a concentração de 
receptores ligados; 
• Potência farmacológica (EC50): refere-se à 
concentração em que o fármaco produz 50% 
de sua resposta máxima; 
• Eficácia (Emáx): refere-se à resposta máxima 
produzida pelo fármaco (estado em que a 
sinalização mediada pelo receptor torna0se 
máxima = qualquer quantidade adicional do 
fármaco não irá produzir nenhuma resposta 
adicional); 
↪ Habitualmente quando todos os receptores 
estão ocupados pelo fármaco; 
↪ Alguns fármacos são capazes de produzir 
uma resposta máxima quando menor de 100% 
de seus receptores estão ligados → 
receptores remanescentes = receptores de 
reserva; 
• Dose efetiva mediana (ED50): dose em que 
50% dos indivíduos apresentam uma resposta 
terapêutica a um fármaco; 
• Dose tóxica mediana (TD50): dose em que 
50% dos indivíduos exibem uma resposta 
tóxica a um fármaco; 
• Dose letal mediana (LD50): dose em que 50% 
dos indivíduos morrem; 
 
 
Interação fármaco-canal iônico: 
• Definição: São basicamente portões 
presentes nas membranas celulares, que 
seletivamente permitem a passagem de 
determinados íons; 
 
• Canais controlados por ligantes: abre apenas 
quando uma ou mais moléculas agonistas são 
ligadas (são classificados como receptores); 
↪ Glutamato, acetilcolina, GABA, ATP, 
capsaicina – produção de dor em nervos 
sensitivos; 
• Canais controlados por voltagem: abre quando 
há alteração no potencial transmembrana 
(hiperpolarização ou despolarização); 
• Ex: acetilcolina (saída de potássio ou entrada 
de sódio, dependendo do receptor à qual está 
ligada), 
• Os fármacos podem alterar o funcionamento 
do canal iônico através da ligação à proteína 
do canal (sítio de ligação dos canais 
controlados por ligantes ou a outras partes da 
molécula do canal) ou podem afetar o 
funcionamento do canal através de uma 
interação indireta, envolvendo proteína G e 
outros intermediários; 
• Seletividade iônica: 
↪ Canais cátions-seletivos: Na+, Ca2+ e K+. 
Podendo não ser seletivo e permeáveis aos 
três; 
↪ Canais ânions-seletivos: principalmente 
permeáveis ao Cl-; 
• Bloqueadores: bloqueio da permeabilidade do 
canal; 
↪ Ex: anestésicos locais (procaína), anti-
hipertensivos (nifedipina); 
• Moduladores: aumento ou redução da 
probabilidade de abertura; 
↪ Ex: Diidropiridina (canais de sódio); 
Interação fármaco-enzima: 
 
• Frequentemente a molécula do fármaco é um 
substrato análogo que age como inibidor 
competitivo da enzima; 
↪ Ex: captopril (inibidor competitivo da enzima 
conversora de angiotensina); 
• Em outros casos, a competição é irreversível 
e não competitiva; 
↪ Ex: aspirina agindo na ciclo-oxigenase; 
• Fármacos podem atuar como falsos 
substratos, no qual sofre transformações 
químicas, dandoorigem a um produto 
anômalo que perturba a via metabólica normal; 
↪ Ex: fluoruracila; 
• Transformação de pró-fármaco (inativo) para 
fármaco ativo por meio da atuação 
enzimática; 
• Toxicidade de um fármaco pode ser resultado 
da conversão enzimática da molécula do 
fármaco para um metabólito reativo; 
↪ Ex: paracetamol; 
Interação fármaco-proteína 
transportadora: 
• Transportam moléculas muito polares que não 
conseguem atravessar membranas; 
• Transporte de íons e muitas moléculas 
orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio 
intestinal e pela barreira hematoencefálica; 
• Transporte de Na+ e Ca2+ para fora das 
células, captação de precursores de 
neurotransmissores (ex: colina) ou dos 
próprios neurotransmissores (ex: 
norepinefrina, 5-hidroxitriptamina, glutamato, 
peptídeos) pelos terminais nervosos e o 
transporte de fármacos e seus metabólitos 
através das membranas celulares e barreiras 
epiteliais; 
• Hidrólise do ATP fornece a energia necessária 
para o transporte contra seu gradiente 
químico; 
• Bomba de sódio (Na+ K+ - ATPase) e 
transportadores RMF (resistência a múltiplos 
fármacos) que ejetam fármacos citotóxicos de 
células cancerígenas e microbianas, conferindo 
resistência a esses agentes terapêuticos; 
• Simporte ou antiporte; 
• Sítios podem ser alvos para fármacos cujo 
efeito é bloquear o sistema de transporte; 
• Ex: Cocaína, antidepressivos tricíclicos, 
cardiotônicos, omeprazol; 
 
 
Interação fármaco-membrana: 
• Inespecífica; 
• Éter; 
• Anestésicos gerais; 
 
Interação fármaco-DNA: 
 
• Antineoplásicos; 
 
Formas de ação das drogas – 
Aspectos gerais: 
• Receptores de fármacos possuem dois 
estados de conformação – estado ativo e 
estado inativo – que estão em equilíbrio 
reversível entre si; 
• Fármaco que através de sua ligação com o 
receptor favorece a forma ativa: agonista; 
Fármaco que impede a ativação do receptor 
pelo agonista: antagonista; 
• Classificação farmacodinâmica: 
↪ Agonistas: 
▪ Totais (100% da resposta celular); 
▪ Parciais (menos de 100% da resposta celular); 
▪ Inversos (diminuem o nível da atividade 
celular); 
↪ Antagonistas 
Agonistas: 
• “Droga que se liga ao receptor e é capaz de 
ativá-lo, promovendo alterações na atividade 
celular e caracterizando uma resposta 
farmacológica.” 
• Potência do agonista depende de: 
↪ Sua afinidade química pela proteína 
receptora; 
↪ Sua eficácia (atividade intrínseca), ou seja, 
sua capacidade de desencadear as alterações 
bioquímicas intracelulares que levarão ao 
efeito farmacológico; 
• Dependendo da característica do tecido, um 
fármaco pode atuar como agonista pleno em 
um tecido, porém agonista parcial em outro; 
• Agonista total: eficácia (atividade intrínseca) = 
1 → ativa o receptor com eficácia máxima; 
• Agonista parcial: eficácia (atividade intrínseca) 
entre 0 e 1 → ativa o receptor, mas não com 
eficácia máxima; 
↪ É uma molécula que se liga a um receptor 
em seu sítio ativo, mas que só produz uma 
resposta parcial, mesmo quando todos os 
receptores estão ligados no agonista; 
• Agonista inverso: eficácia (atividade intrínseca) 
menor que 0 → inativa o receptor 
constitutivamente ativo; 
• Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
Antagonistas: 
• “Droga que se liga ao receptor e é incapaz de 
ativá-lo, impedindo a ligação de ligantes 
naturais (hormônios, neurotransmissores), o 
que também caracteriza uma resposta 
farmacológica.” 
• Depende de sua afinidade química pela 
proteína receptora para atuar; 
• Eficácia (atividade instrínseca): zero! 
↪ Capacidade nula de desencadear alterações 
bioquímicas intracelulares que levariam ao 
efeito; 
• É uma molécula que inibe a ação de um 
agonista, mas não exerce nenhum efeito na 
ausência do agonista; 
• Antagonista sem receptores: 
↪ Inibe a capacidade do agonista de iniciar 
uma resposta, sem ligação à receptor; Por 
meio de: 
↪ Inibição direta do agonista (ex: anticorpos); 
↪ Inibição de uma molécula localizada 
distalmente na via de ativação; 
↪ Ativação de uma via que se opõe à ação 
do agonista; 
↪ Podem ser antagonistas químicos ou 
fisiológicos; 
• Antagonismo químico: 
↪ Inativam o agonista antes de ele ter a 
oportunidade de atuar; 
↪ Reação química entre duas substâncias que 
acaba por inviabilizar a atividade biológica 
(tóxica ou terapêutica) de uma delas ou 
ambas; 
↪ Quelação (ligação forte): EDTA/Cálcio, 
Dimercaprol/Chumbo, Protamina/Heparina; 
↪ Adsorção: carvão ativado/droga (carvão 
ativado impede que a droga seja absorvida no 
paciente – usada em intoxicação); 
↪ Neutralização: HCl/NaHCO3; 
• Antagonismo fisiológico: 
↪ Produz um efeito fisiológico oposto àquele 
induzido pelo agonista; 
↪ Ocorre quando duas drogas agem em 
células separadas ou sistemas fisiológicos 
separados para produzir ações contrárias e 
que tendem a se cancelar; 
↪ Ex: adrenalina/histamina; 
↪ Ex: butilescopolamina/metoclopramida; 
• Antagonismo farmacocinético: 
↪ O antagonista reduz efetivamente a 
concentração da droga ativa no seu sítio de 
ação; 
↪ Tipos: 
▪ Metabólico: fenobarbital/warfarim e 
etanol/imipramina (fenobarbital e etanol são 
capazes de provocar indução enzimática – 
aumento da metabolização de warfarim e da 
imipramina = diminui a concentração de 
warfarim e imipramina no sangue); 
▪ Absortivo: tetraciclina/sais de cálcio, ferro, 
zinco (tetraciclina tem sua absorção 
comprometida pela presença de sais no 
organismo); 
▪ Excretor: penicilinas/probenecida 
(probenecida compete com penicilina por 
transportador no capilar peritubular para 
secreção tubular = penicilina é excretada 
mais lentamente/fica mais tempo no 
sangue); 
• Antagonismo de receptor: liga-se ao sítio ativo 
(sítio de ligação do agonista) ou o sítio 
alostérico de um receptor → impede a 
ligação do agonista ao receptor e altera a 
constante de dissociação para a ligação do 
agonista ou impede a mudança de 
conformação necessária para a ativação do 
receptor; 
↪ Podem ser divididos em reversíveis e 
irreversíveis; 
• Antagonismo competitivo reversível: 
↪ Agonista e antagonista competem pelo 
mesmo receptor, sendo que o aumento da 
concentração de um deles é capaz de 
deslocar o outro da biofase; 
↪ Apesar de ligar-se ao sítio ativo do 
receptor, antagonista competitivo não 
estabiliza a conformação necessária para 
ativação do receptor (bloqueia a ação do 
agonista, enquanto mantém o receptor 
inativo); 
↪ A potência do agonista diminui à medida 
que um antagonista é adicionado, entretanto, 
não há modificação em sua eficiência (a 
concentração do agonista pode ser 
aumentada para contrapor o antagonista 
(“superá-lo”)); 
 
 
 
↪ Perceber que: antagonista competitivo 
reversível tem o efeito de desviar a curva de 
dose de agonista–resposta para a direita, 
causando uma redução de potência do 
agonista, porém mantendo a sua eficácia 
(“diminui a afinidade do receptor pelo seu 
agonista, não o número de receptores 
funcionais”); 
↪ Para conseguir a mesma % da resposta, 
precisa de uma concentração de droga 
agonista maior; 
↪ Ex: provastatina e enzima HMG CoA; 
• Antagonismo competitivo irreversível ou de 
não-equilíbrio: 
↪ A afinidade química do antagonista pelo 
receptor é maior que a do agonista, que não 
consegue deslocá-lo mesmo com o aumento 
da dose = irreversível; 
↪ Quando o antagonista se dissocia muito 
lentamente ou não se dissocia, tendo como 
resultado a não alteração da ocupação do 
antagonista quando o agonista á aplicado; 
↪ Ligação covalente; 
↪ Pode ligar ao sítio ativo ou ao sítio 
alostérico; 
↪ Efeito não diminui, mesmo quando o 
fármaco livre (não-ligado) é eliminado do 
organismo; 
 ↓ 
↪ A resposta máxima do agonista (eficiência) 
é diminuída (“remove receptores funcionais do 
sistema”); 
 
↪ Perceber que o efeito de um antagonista 
irreversível é insuperável e a ocupação total 
(linha roxa) pelo agonista não pode ser atingida 
na presença do antagonista;• Antagonismo não competitivo: 
↪ O antagonista bloqueia em algum ponto a 
corrente de eventos biológicos que leva à 
produção de uma resposta pelo agonista; 
 
 Diferença entre antagonismo 
competitivo irreversível e 
antagonismo não-competitivo: 
• No Antagonismo Competitivo Irreversível a 
droga forma ligações químicas muito fortes 
com o receptor e não se desliga mais dele. 
Não adianta aumentar a concentração do 
agonista porque ele não conseguirá mais 
ocupar aquele receptor. Aquele receptor está 
fora do jogo! 
• Já no Antagonismo Não Competitivo, não 
existe competição entre as diferentes drogas. 
Uma se liga ao seu sítio na proteína receptora 
sem maiores problemas e "tenta" ativá-lo para 
gerar a sua resposta, mas, uma outra droga 
"anula" o efeito da primeira ao se ligar em um 
outro sítio da proteína receptora, e esta 
ligação impede que o receptor gere uma 
resposta plena, ou às vezes, impede que ele 
gere qualquer resposta. É importante destacar 
aqui, que as duas drogas não estão 
"competindo" uma com a outra pelo mesmo 
sítio de ligação, mas uma é capaz de interferir 
na resposta da outra porque elas usam o 
mesmo sistema bioquímico intracelular 
(proteínas, canais, enzimas, Segundos 
Mensageiros etc.) para as suas atividades. Ou 
seja, mesmo sem competição, uma droga 
interfere na ação de um agonista e por isso 
ele não consegue mais 100% da resposta 
celular, como é mostrado no gráfico. A 
resposta será sempre inferior, assemelhando-
se à de um agonista parcial. 
 
 
Dessensibilização e taquifilaxia: 
• O efeito de uma droga diminui gradualmente 
quando administrada contínua ou 
repetidamente; 
• Causas: 
↪ Alteração de receptores (placa motora); 
↪ Perda de receptores (beta adrenérgicos 
diminuem 10% em 8 horas; alfa adrenérgicos); 
↪ Esgotamento do neurotransmissor 
(anfetaminas); 
↪ Degradação metabólica aumentada 
(barbitúricos e etanol): 
Sinergismo: 
• Processos em que a associação de drogas 
incrementa quantitativamente a resposta 
farmacológica; 
• Somação: efeito produzido é igual a soma dos 
dois efeitos. Agem sobre receptores distintos, 
mas produzem o mesmo efeito; 
↪ Morfina + haloperidol = depressão do SNC; 
• Potenciação: efeito farmacológico de ambos 
usados simultaneamente é maior que a soma 
dos efeitos individuais; 
↪ Salbutamol + Ipatrópio = Broncodiltação;