Aula 8 - Histamina

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Autacóides I - Histamina 
Conceitos gerais: 
• É uma amina biogênica; 
• Molécula hidrofílica; 
• Principal mediador da inflamação, da anafilaxia 
e da secreção ácida do estômago; 
• Desempenha papel na neurotransmissão – 
moduladora da liberação dos 
neurotransmissores no SNC e periférico; 
• Age por meio de mais de um receptor: H1, H2, 
H3 e H4; 
• Receptores H1: bloqueados seletivamente 
pelos “anti-histamínicos” clássicos; 
↪ Distribuição: músculo liso, células endoteliais, 
SNC; 
↪ Os antagonistas de H1 de segunda geração 
são conhecidos coletivamente como anti-
histamínicos não sedativos; 
↪ Terceira geração: alguns anti-histamínicos 
recentemente desenvolvidos, como os 
metabólitos ativos dos anti-histamínicos de 
primeira e segunda gerações que não sofrem 
metabolismo adicional (ex: cetirizina derivada 
da hidroxizina ou fexofenadina da terfenadina) 
ou aos anti-histamínicos que têm efeitos 
terapêuticos adicionais; 
• Receptores H2: células gástricas parietais, 
músculo cardíaco, mastócitos, SNC; 
↪ Antagonistas de receptores H2: capacidade 
de inibir a secreção gástrica; 
• Receptores H3: autorreceptores pré-
sinápticos nos neurônios contendo histamina, 
que mediavam por retroalimentação a 
inibição/síntese de histamina; 
• Receptores H4: mais semelhante ao receptor 
H3, mas está expresso nas células da linhagem 
hematopoiética; 
↪ Antagonistas específicos para receptor H4: 
propriedades anti-inflamatórias; 
• Receptores H3 e H4 possuem muito mais 
afinidade pela histamina que os receptores H1 
e H2; 
• Os quatro tipos de receptores podem ser 
ativados por análogos diversos da histamina; 
• Sítios mastocitários: histamina é produzida e 
armazenada em vacúolos nos mastócitos. 
↪ Pele, mucosa do aparelho respiratório e do 
sistema digestório. 
• Sítios não mastocitários: fica armazenada nas 
células e não dependem em mastócitos para 
armazená-la. 
↪ Neurônios, células parietais, tecidos em 
regeneração. 
• Processo de síntese: a partir da histidina (AA 
essencial – dieta). Reação única e simples. ↪ 
Enzima histidina descarboxilase (HDC) forma a 
histamina. 
 
Distribuição da histamina: 
• A histamina está amplamente distribuída em 
todo o reino animal e está presente em 
muitos venenos, bactérias e plantas; 
• Quase todos os tecidos de mamíferos contêm 
alguma concentração de histamina; 
• As concentrações no plasma e nos outros 
líquidos corporais geralmente são muito 
baixas, mas o líquido cerebrospinal (LCS) 
humano contém quantidades significativas; 
• O mastócito é o principal local de 
armazenamento da histamina na maior parte 
dos tecidos; 
• A concentração de histamina é 
particularmente alta nos tecidos que contêm 
grandes quantidades de mastócitos, como a 
pele, a mucosa brônquica e a mucosa 
intestinal; 
 
FARMACOLOGIA 
Síntese, armazenamento e 
metabolismo da histamina: 
 
• A histamina é formada pela descarboxilação 
do aminoácido histidina por ação da enzima L-
histidina-descarboxilase presente em todos os 
tecidos de mamíferos que contêm histamina; 
• O principal local de armazenamento na maioria 
dos tecidos é o mastócito, mas no sangue ela 
é armazenada nos basófilos; 
• Essas células sintetizam histamina e a 
armazenam nos seus grânulos secretórios; 
• Taxa de renovação é lenta nos mastócitos; 
• Outros locais de síntese da histamina: 
epiderme, mucosa gástrica, neurônios do SNC 
e as células de tecidos que se regeneram ou 
crescem rapidamente; 
↪ Nesses locais não relacionados com os 
mastócitos, a renovação da histamina é rápida
→ é liberada continuamente, em vez de ser 
armazenada; 
↪ Contribuem significativamente para a 
excreção urinária diária dos seus metabólitos; 
↪ A histamina ingerida ou sintetizada pelas 
bactérias do TGI não contribui para as 
reservas corporais e são rapidamente 
metabolizadas e eliminadas pela urina; 
↪ A determinação do nível de N-metil-
histamina na urina é um índice mais confiável 
da produção da histamina do que a própria 
histamina; 
 
Liberação e funções da 
histamina endógenas: 
 
• Antígeno + anticorpos da classe das 
imunoglobulinas E (IgE) na superfície dos 
mastócitos: liberação dos grânulos de 
armazenamento de histamina; 
• Desempenha função primordial na 
hipersensibilidade imediata e nas respostas 
alérgicas; 
• Papel nas respostas alérgicas: 
↪ As principais células alvo das reações de 
hipersensibilidade imediata são os mastócitos e 
os basófilos; 
↪ Anticorpos IgE são gerados como parte da 
resposta alérgica a um antígeno e se ligam às 
superfícies dos mastócitos e dos basófilos por 
meio de receptores Fc específicos de alta 
afinidade; 
↪ Indivíduos atópicos desenvolvem anticorpos 
IgE contra antígenos comumente inalados → 
predisposição à rinite, à asma e à dermatite 
atópica; 
• Liberação de outros autacoides: 
↪ Durante a ativação dos mastócitos, amplo 
espectro de outros mediadores inflamatórios é 
liberado; 
↪ A estimulação de receptores de IgE 
também ativa a fosfolipase A2 (PLA2), levando 
à produção de inúmeros mediadores, como o 
fator de ativação das plaquetas (PAF) e 
metabólitos do ácido araquidônico, como os 
leucotrienos C4 e D4, que causam contração 
dos músculos lisos da árvore brônquica; 
↪ Durante algumas respostas alérgicas, 
também há síntese de cininas; 
• Regulação da liberação de mediadores: 
↪ Ampla variedade de mediadores liberados 
durante a resposta alérgica explica a ineficácia 
do tratamento farmacológico focalizado em 
um único mediador; 
↪ Os compostos que atuam nos receptores 
muscarínicos ou α-adrenérgicos aumentam a 
liberação dos mediadores, mas este efeito tem 
pouco significado clínico; 
↪ A epinefrina e as substâncias relacionadas 
atuam por meio dos receptores β2-
adrenérgicos e aumentam o AMP cíclico 
celular e desse modo inibem as atividades 
secretórias dos mastócitos; 
↪ Efeitos benéficos dos agonistas β-
adrenérgicos nos distúrbios alérgicos devem-
se principalmente ao relaxamento da 
musculatura lisa dos brônquios; 
• Liberação de histamina por fármacos, 
peptídeos, venenos e outros agentes: 
↪ Muitos compostos estimulam diretamente 
a liberação de histamina pelos mastócitos, sem 
necessidade de sensibilização prévia; 
↪ Isso ocorre mais provavelmente após 
injeções intravenosas de substâncias de certas 
categorias, principalmente bases orgânicas, 
morfina, tubocurarina, suxametônio, contrastes 
radiográficos e certos antibióticos; 
↪ O fenômeno tem importância clínica e 
pode ser responsável por reações 
anafilactoides inesperadas; 
↪ Ex: síndrome do homem vermelho induzida 
por vancomicina → hipotensão e ruborização 
da parte superior do corpo e da face; 
• Mecanismos dos agentes liberadores de 
histamina: 
↪ As substâncias que promovem a liberação 
de histamina ativam as respostas secretórias 
dos mastócitos e basófilos por meio do 
aumento do Ca2+ intracelular; 
↪ Complexos formados por antígeno e IgE 
determinam a mobilização do Ca2+ 
armazenado; 
↪ Urticárias solar, colinérgica e desencadeada 
pelo frio são distúrbios clínicos relacionados 
com a liberação de histamina; 
↪ A lesão celular de qualquer etiologia pode 
desencadear a liberação de histamina; 
↪ Mastocitose; sinais e sintomas atribuíveis à 
excessiva liberação de histamina, incluindo 
urticária, dermatografismo, prurido, cefaleia, 
fraqueza, hipotensão, rubor facial e várias 
manifestações GI, como diarreia e úlceras 
pépticas; 
• Secreção ácida do estômago: 
↪ Quando atua nos receptores H2 nas células 
parietais, a histamina é um poderoso 
secretagogo gástrico e provoca secreção 
copiosa de ácido pelas células parietais; 
↪ Além disso, a histamina também aumenta 
as secreções de pepsina e fator intrínseco; 
↪ O bloqueio dos receptores H2 não apenas 
antagoniza a secreção ácida em resposta à 
histamina, como também inibe as respostas à 
gastrina e à estimulação vagal; 
↪ Acetilcolina (M3) e gastrina (CCK2) também 
participam. 
↪ Permiteque a bomba de prótons (H+K+-
ATPase) sintetize o HCl. 
↪ Antagonista H2 da histamina: prejuízo da 
secreção de HCl. 
 
 
• Sistema nervoso central: 
↪ Os neurônios (do túberomamilar e no 
núcleo posterior do hipotálamo) que contêm 
histamina controlam funções homeostáticas e 
cerebrais superiores, inclusive regulação do 
ciclo de sono-vigília, ritmos circadiano e 
alimentar, imunidade, aprendizagem, memória, 
ingestão de líquidos e temperatura corporal; 
↪ Receptores H1: neurônios e outras 
estruturas não neuroniais (glia, células 
sanguíneas e vasos) e são encontrados em 
concentrações maiores nas regiões que 
controlam a função neuroendócrina, o 
comportamento e o estado nutricional; 
↪ Receptores H2: distribuição mais 
relacionada com as projeções histaminérgicas 
que a dos receptores H1 e isto sugere que 
desempenham muitas as ações pós-sinápticas 
da histamina; 
↪ Receptores H3: também são concentrados 
heterogeneamente nas áreas que 
reconhecidamente recebem projeções 
histaminérgicas e isto é compatível com sua 
função como autorreceptores pré-sinápticos; 
↪ A histamina inibe o apetite e estimula a 
atenção por meio dos receptores H1; 
 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos: 
 
• Receptores H1 e H2: 
↪ Estão amplamente distribuídos nos tecidos 
periféricos e no SNC; 
↪ A histamina pode produzir efeitos locais ou 
sistêmicos nos músculos lisos e nas glândulas 
e causa prurido, estimulando a secreção da 
mucosa nasal; 
↪ Além disso, a histamina contrai alguns 
músculos lisos (p. ex, dos brônquios e do 
intestino) enquanto relaxa acentuadamente 
outros (p. ex, vasos sanguíneos); 
↪ A histamina também é um estímulo 
potente para a secreção de ácido gástrico; 
↪ Outros efeitos menos proeminentes: 
formação de edema e estimulação das 
terminações nervosas sensoriais; 
↪ Broncoconstrição e contração do intestino 
são mediadas pelos receptores H1; 
↪ Secreção gástrica resulta da ativação dos 
receptores H2; 
↪ Algumas respostas como a dilatação 
vascular são mediadas pela estimulação dos 
receptores H1 e H2; 
• Receptores H3 e H4: 
↪ Receptores H3: expressos principalmente 
no SNC, em especial nos gânglios da base, no 
hipocampo e no córtex; 
↪ Os receptores H3 funcionam como 
autorreceptores nos neurônios 
histaminérgicos, de forma muito semelhante 
aos receptores α2 pré-sinápticos, inibindo a 
liberação de histamina e modulando a 
liberação de outros neurotransmissores; 
↪ Os agonistas H3 estimulam o sono e os 
antagonistas H3 facilitam a manutenção da 
vigília; 
↪ Os receptores H4 são encontrados 
principalmente em células de origem 
hematopoiéticas (p. ex, eosinófilos, células 
dendríticas, mastócitos, monócitos, basófilos e 
linfócitos T), mas também são detectados no 
trato GI, nos fibroblastos da derme, no SNC e 
nos neurônios aferentes sensoriais primários; 
↪ A ativação dos receptores H4 foi associada 
à indução de alterações da conformação 
celular, à quimiotaxia, à secreção de citocinas 
e à hiper-regulação das moléculas de adesão 
(podem ser inibidores úteis das respostas 
alérgicas e inflamatórias); 
• Efeitos na liberação da histamina: 
↪ A estimulação dos receptores H2 aumenta 
o AMP cíclico e leva à inibição por 
retroalimentação da liberação de histamina a 
partir de mastócitos e basófilos; 
↪ A ativação dos receptores H3 e H4 produz 
efeito contrário ao passo que reduz o AMP 
cíclico celular; 
↪ A ativação dos receptores H3 pré-sináptico 
inibe a liberação de histamina pelos neurônios 
histaminérgicos; 
• Sistema cardiovascular: 
↪ Dilatação os vasos de resistência; 
↪ Aumento da permeabilidade capilar; 
↪ Redução da pressão arterial sistêmica; 
↪ Em alguns leitos vascular, a histamina 
provoca venoconstrição, o que contribui para 
o extravasamento de líquidos e a formação de 
edema proximal aos capilares e vênulas pós-
capilares; 
• Vasodilatação: 
↪ É o efeito mais importante da histamina; 
↪ Envolve os receptores H1 e H2 distribuídos 
por todos os vasos de resistência na maior 
parte dos leitos vasculares; 
↪ Receptores H1 têm afinidade mais alta pela 
histamina e causam ativação da eNOS das 
células endoteliais dependente do Ca2+. O NO 
difunde-se para a musculatura lisa dos vasos 
sanguíneos, aumenta o GMP cíclico e causa 
relaxamento, que causa vasodilatação rápida e 
de curta duração; 
↪ Receptores H2 da musculatura lisa dos 
vasos sanguíneos: estimula a via do AMP 
cíclico-PK e causa dilatação mais lenta e mais 
persistente; 
↪ Por essa causa, os antagonistas H1 revertem 
eficazmente as respostas vasodilatadoras 
brandas às concentrações baixas de histamina, 
mas apenas atenuam a fase inicial das 
respostas mais intensas às concentrações 
mais altas desta amina.; 
↪ Os receptores H1 não se distribuem 
uniformemente na musculatura lisa dos vasos 
sanguíneos, resultando em respostas 
vasoconstritoras diretas nas veias, na pele, nos 
músculos esqueléticos e nas artérias 
coronárias mais calibrosas; 
• Aumento da permeabilidade “capilar”: 
↪ Efeito nos pequenos vasos que resulta na 
exteriorização das proteínas e dos líquidos 
plasmáticos para os espaços extracelulares e 
no aumento do fluxo de linfa, causando 
edema; 
↪ Os receptores H1 das células endoteliais são 
os principais mediadores desta resposta e a 
função dos receptores H2 não está definida; 
• Constrição dos vasos mais calibrosos: 
↪ Pode ocorrer em algumas veias e nas 
artérias coronarianas; 
• Coração: 
↪ Afeta diretamente a contratilidade e a 
condução elétrica do coração cardíaco; 
↪ Aumenta a força contrátil dos músculos 
atrial e ventricular, porque facilita a entrada de 
Ca2+; 
↪ Acelera a frequência cardíaca, porque 
abrevia a despolarização diastólica do nódulo 
sinoatrial (SA); 
↪ Retarda a condução atrioventricular 
(receptores H1), aumenta a automaticidade e, 
em doses altas, pode causar arritmias 
(receptores H2); 
• Choque histamínico: 
↪ Quando é administrada em doses grandes 
ou liberada durante as reações de anafilaxia 
sistêmica, a histamina causa redução grave e 
progressiva da pressão arterial; 
↪ Como todos os vasos sanguíneos 
pequenos dilatam, eles retêm grandes 
quantidades de sangue, sua permeabilidade 
aumenta e o plasma escapa da circulação; 
↪ Diminuição do volume sanguíneo efetivo, 
redução do retorno venoso e limitação 
expressiva do débito cardíaco; 
• Músculo liso extravascular: 
↪ Contração direta ou, mais raramente, relaxa 
vários músculos lisos extravasculares; 
↪ A contração é causada pela ativação dos 
receptores H1 do músculo liso, que aumenta o 
Ca2+ intracelular (ao contrário do que se 
observa nos vasos sanguíneos intactos, nos 
quais o NO derivado do endotélio causa a 
vasodilatação) 
↪ O relaxamento é atribuído principalmente à 
ativação dos receptores H2; 
↪ Influência espasmogênica dos receptores H1 
predomina no músculo brônquico, também há 
receptores H2 com função vasodilatadora; 
• Terminações nervosas periféricas: dor, 
prurido e efeitos indiretos: 
↪ Estimulação de várias terminações 
nervosas, que causa efeitos sensoriais; 
↪ Epiderme: prurido; 
↪ Derme: dor, às vezes acompanhada de 
prurido; 
↪ Terminações nervosas, aferentes e 
eferentes autonômicos: vermelhidão e efeitos 
indiretos da histamina nos brônquios e em 
outros órgãos; 
• Resposta alérgica – reação anafilática: 
↪ Presença de antígeno/alérgeno → células 
B/linfócitos B reconhecem o antígeno → 
produção de IgE → IgE aderem-se aos 
mastócitos ou aos basófilos, que passam a ser 
consideradas como células sensibilizadas → 
em uma segunda exposição/contato com o 
mesmo antígeno → formação de pontes 
entre IgE e antígeno → permeabilidade do 
mastócito/basófilo ao Ca2+ é alterada (influxo 
de cálcio e liberação dos conteúdos das 
vesículas) → degranulação das células e 
liberação de histamina → histamina aumenta a 
permeabilidade vascular e a vasodilatação; 
 
 
↪ Importante: resposta só irá ocorrer após 
uma segunda exposição aoantígeno! 
↪ Resposta qualitativa: a intensidade da 
degranulação mastocitária/basofílica não 
depende da quantidade de antígeno que está 
no organismo, mas do tipo de antígeno que 
está no organismo. 
↪ Antibióticos e vitamina B12 produzem 
resposta alérgica mais frequente na população 
(boa parte dos antibióticos possuem 
substâncias de síntese de microrganismos – 
fungos e bactérias); 
↪ Por que antibióticos só podem ser aplicados 
em hospitais? Mecanismo de Frank-Starling. 
Hospitais possuem recursos para reversão; 
 
 
• Choque anafilático: 
↪ Resposta de hipersensibilidade do tipo I 
mediada por anticorpos em indivíduos 
sensibilizados (já tiveram contato prévio com 
o antígeno); 
↪ É uma resposta sistêmica, caracterizada por 
queda abrupta e significativa da pressão 
arterial, edema (glote, língua, etc), prurido, 
pulsação rápida (taquicardia reflexa em 
resposta à queda abrupta da pressão), 
dificuldade respiratória, inconsciência e morte, 
caso não ocorra tratamento emergencial. 
↪ Choque anafilactóide é diferente. 
 
• Tratamento do choque anafilático: 
↪ O protocolo pode alterar entre cada 
hospital e país. 
↪ Vasoconstritor: droga mais importante. 
▪ Adrenalina 0,5 a 1,0 ml IV, IM, subcutânea, 
sublingual ou endotraqueal. Papel de: 
✓ Estimular os receptores beta-1 (adrenalina é 
um agonista beta-1 mais potente que a 
noradrenalina): produz taquicardia (ação sobre 
o nó sinusal) e aumento da força de contração 
(ação sobre o miocárdio) 
✓ Ação sobre os receptores alfa-1 nas células 
periféricas: produz vasoconstrição periférica 
(mais importante para elevação da PA). 
✓ Antagonismo fisiológico (adrenalina/histamina – 
receptores diferentes, mas com respostas 
antagônicas). 
✓ Na via endovenosa (IV) a resposta é imediata, 
no entanto, se a hipotensão é muito intensa, 
essa via não é possível – a agulha pode 
atravessar a parede do vaso. 
✓ Uso de adrenalina IV é arriscado em caso de 
indivíduo possuir cardiopatia – pode gerar 
taquicardia intensa e arritmia. 
✓ Via IM: absorção é rápida, efeito demora um 
pouquinho, mas é mais seguro. 
✓ Via subcutânea: a resposta é mais lenta ainda. 
✓ Via sublingual: absorção rápida e resposta 
rápida – mesmo risco da endovenosa. 
✓ Via endotraqueal: absorção pelos alvéolos 
pulmonares. 
✓ Soro fisiológico: manutenção da volemia – 
auxilia na manutenção da pressão arterial. 
▪ Corticoide: 
✓ Prednisona, hidrocortisona, 100mg IV por 6 
horas - infusão. 
✓ Atuação: possuem a propriedade de estabilizar 
a membrana dos mastócitos e basófilos. 
Aqueles que não degranularam, não 
degranulam. São capazes de diminuir a 
participação da histamina no processo. 
▪ Bloqueador H1: uso secundário 
✓ Difenidramina, 25-50 mg IV por 4 a 6 horas - 
infusão. 
✓ Atuação: bloqueio dos receptores h1 nos vasos 
(antagonismo competitivo reversível com a 
histamina). 
▪ Bloqueador H2: uso secundário 
✓ Cimetidina, 300 mg IV por 8 horas - infusão. 
✓ Atuação: bloqueio dos receptores h2 nos 
vasos (antagonismo competitivo reversível 
com a histamina). 
▪ Oxigênio: manter as funções vitais. 
▪ Tem que ter o vasoconstritor! 
 
Usos clínicos: 
 
• Aplicações práticas limitam-se ao seu uso 
como agente diagnóstico (inclusive na 
avaliação da hiper-reatividade brônquica 
inespecífica dos asmáticos) ou como controle 
positivo durante os testes cutâneos para 
alergia; 
• Antagonistas H1: 
↪ Antagonismo competitivo reversível. 
↪ Os de 1ª geração (mais antigos) são úteis 
como antialérgicos (urticária, rinite alérgica, 
broncoconstricção), controle de cólicas 
intestinais e reversão da hipotensão (fracos). 
▪ Possuem efeitos sedativo e antiemético 
(cinetose – ex: dramin). 
▪ Lipofílicos: atravessam barreira 
hematoencefálica e bloqueiam receptores H1 
no SNC e receptores da acetilcolina (são 
anticolinérgicos). 
▪ Uso em pediatria como indutores do sono. 
▪ Dexclorfeniramina (Polaramine), Prometazina 
(Fenergan), Difenidramina (Difenidrin), etc. 
↪ Os de 2ª geração não possuem ação 
sedativa. 
▪ Mais seletivos, menos efeitos colaterais. 
▪ Ação sobre receptores periféricos de 
histamina. 
▪ Loratadina. 
• Antagonistas H2: 
↪ Antagonismo competitivo reversível. 
↪ Indicados no controle da secreção gástrica 
(gastrite, úlcera péptica, esofagite de refluxo). 
↪ Coadjuvante na reversão do choque 
anafilático. 
↪ Não possuem ação no SNC. 
↪ São “antiácidos”. 
↪ Não confundir com bloqueadores da bomba 
de prótons! (omeprazol, pantoprazol) 
↪ Podem ser chamados de anti-histamínicos, 
mas NÃO anti-alérgicos! 
↪ Cimetidina (Tagamet), Ranitina (Antak), 
Nizatidina (Axid), Famotidina (Famox). 
• Antagonistas H3: 
↪ Antagonismo competitivo reversível. 
↪ Tioperamide. 
↪ Usado no tratamento das desordens do 
sono – indutor do sono. 
• Antagonistas H4: 
↪ Antagonismo competitivo reversível. 
↪ Bloqueia a quimiotaxia de mastócitos e 
eosinófilos induzida pela histamina. 
↪ Útil em doenças alérgicas e inflamatórios 
autoimunes. 
↪ Reforço do tratamento da rinite alérgica. 
↪ JNJ777120: fase experimental.