resumo caps berne

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FISIOLOGIA – PROVA 1 
CAPÍTULO 1 – FUNCIONAMENTO DA CELULA 
GRADIENTE ELETROQUIMICO 
O gradiente eletroquímico é uma medida da energia livre disponível para realizar o trabalho útil de transportar a molécula através da membrana. Como se pode ver, o gradiente eletroquímico tem dois componentes. Um deles representa a energia no gradiente de concentração para X através da membrana (diferença de potencial químico). O segundo (diferença de potencial elétrico) representa a energia associada a moléculas carregadas em movimento (p. ex., íons) através da membrana, quando existe um potencial de membrana (i. e., quando Vm ≠ 0 mV). Assim, para o movimento da glicose através de uma membrana, só é necessário considerar as concentrações de glicose dentro e fora da célula. No entanto, o movimento de K+ através da membrana, por exemplo, seria determinado tanto pela concentração de K+ dentro e fora da célula como pela voltagem da membrana.
OSMOSE E PRESSÃO OSMÓTICA:
 O movimento de água através das membranas celulares ocorre pelo processo de osmose. O movimento de água é passivo, e a força motriz para esse movimento é a diferença de pressão osmótica entre os dois lados da membrana celular. A Figura 1-9 ilustra o conceito de osmose e a medição da pressão osmótica de uma solução. A pressão osmótica é determinada unicamente pelo número de moléculas presentes na solução. Não depende de outros fatores, como o tamanho das moléculas, sua massa ou natureza química (p. ex., valência). A pressão osmótica (π), medida em atmosferas (atm), é calculada pela Lei de van’t Hoff da seguinte maneira: π = nCRT
Osmolaridade versus Osmolalidade
 Os termos osmolaridade e osmolalidade são confundidos e permutados com frequência. A osmolaridade se refere à pressão osmótica gerada pelas moléculas de soluto dissolvidas em 1 L de solvente, enquanto a osmolalidade representa o número de moléculas dissolvidas em 1 kg de solvente. Nas soluções diluídas, a diferença entre a osmolaridade e a osmolalidade é insignificante. A medida da osmolalidade depende da temperatura, porque o volume do solvente varia conforme a temperatura (i. e., o volume é maior nas temperaturas mais elevadas). Já a osmolalidade, que se baseia na massa do solvente, independe da temperatura. Por isso, a osmolalidade é a medida preferencial nos sistemas biológicos, sendo utilizada neste livro e medida em Osm/kg H2O. Como as soluções fisiológicas se encontram diluídas, e como a água é o solvente, a osmolalidade é expressa em miliosmoles por quilograma de água (mOsm/kg H2O).
Tonicidade
 A tonicidade de uma solução está relacionada a seu efeito no volume de uma célula. As soluções que não alteram o volume da célula são chamadas isotônicas. Uma solução hipotônica faz com que a célula fi que inchada, enquanto uma solução hipertônica provoca a redução do volume da célula. Apesar de estar relacionada à osmolalidade, a tonicidade também leva em consideração a capacidade das moléculas da solução de cruzar a membrana celular 
CAPÍTULO 2 – HOMEOSTASIA DOS LIQUIDOS CORPORAIS
A função celular normal requer que a composição intracelular de íons, de pequenas moléculas, da água, do pH e de diversas outras substâncias se mantenha dentro de limite estreito. Isto é realizado pelo transporte de diversas substâncias e de água para dentro e fora da célula, utilizando-se as proteínas de transporte da membrana descritas no Capítulo 1. Além disso, a cada dia são ingeridos alimentos e água, e os produtos do metabolismo são excretados do organismo. Em pessoa saudável, isso se dá sem que ocorram mudanças significativas do volume dos líquidos corporais ou em sua composição. Essa manutenção de um estado estável*, no qual o volume e a composição dos líquidos corporais se mantêm constantes, apesar do acréscimo e da eliminação de água e solutos do organismo, reflete, em grande parte, a função das células epiteliais. Estas células, que constituem a interface entre o ambiente interno do organismo e o mundo exterior, sendo responsáveis por manter constantes o volume e a composição do líquido que banha todas as células (i. e., o líquido extracelular [LEC]). O LEC, por sua vez, ajuda a manter um ambiente intracelular constante. A capacidade do organismo de manter constantes o volume e a composição do líquido intracelular (LIC) e do LEC constitui processo complexo que envolve todos os sistemas orgânicos do organismo. O transporte, pelas células epiteliais do trato gastrointestinal, rins e pulmões, controla tanto a ingesta como a excreção de diversas substâncias e da água. O sistema cardiovascular leva nutrientes às células e tecidos e remove os produtos do metabolismo. Por fim, os sistemas nervoso e endócrino regulam e integram essas importantes funções. Com o intuito de apresentar uma base que permita o estudo posterior dos sistemas orgânicos, este capítulo apresenta um sumário do conceito de estado estável, revê o volume e a composição normais dos líquidos corporais e descreve o modo como as células mantêm sua composição e volume intracelulares. Além disso, foi incluída uma apresentação sobre o modo como as células geram e mantêm um potencial de membrana, o que é fundamental para que se compreenda a função das células excitáveis (p. ex., neurônios e células musculares). Por fim, como as células epiteliais são fundamentais para o processo de regulação do volume e da composição dos líquidos corporais, serão revistos os princípios do transporte de solutos e água por essas células.
O conceito de estado de equilíbrio pode ser ilustrado considerando-se um rio no qual foi construída uma represa, gerando um lago artificial. A cada dia, água entra no lago, a partir dos diversos córregos e rios que o alimentam. Além disso, a chuva e a neve também trazem água. Ao mesmo tempo, o lago perde água pelos vertedouros da represa e pelo processo de evaporação. Para que o nível de água se mantenha constante (i. e., no estado estável balanceado), a adição de água, independentemente da fonte, deve ser exatamente igual à quantidade de água perdida por qualquer via. Como a adição de água e a perda por evaporação não são fáceis de controlar, a única maneira de se manter constante o nível do lago é regulando-se a quantidade de água que poderá passar pelos vertedouros. Para que o sistema possa funcionar, deve haver um “ponto de ajuste” (set point), ou seja, um valor determinado para o nível ideal de água no lago. Também deve haver algum modo de se medir desvios a partir do ponto de ajuste, como, por exemplo, medida da profundidade do lago. Finalmente, deve haver um mecanismo, ou “efetor”, que regule a quantidade de água que deixa o lago pelos vertedouros. Neste exemplo, o operador da represa, que controla os vertedouros, é esse efetor. Quase todas as substâncias do organismo cujas quantidades ou concentrações devem ser mantidas dentro de limites estreitos têm um ponto de ajuste, mecanismos para monitorar desvios a partir de tal ponto e mecanismos efetores para manter constantes as quantidades ou concentrações dessas substâncias no organismo, ou seja, para mantê-las no estado estável balanceado. Mantendo a analogia com a represa e o lago, considere a manutenção do estado estável balanceado da água em seres humanos (maiores detalhes no Capítulo 34). A cada dia são ingeridos volumes diversos de líquido, e água é produzida pelo metabolismo celular. É importante notar que a quantidade de água adicionada ao organismo, a cada dia não, é constante, embora possa ser parcialmente regulada pelo mecanismo da sede. Além disso, o organismo perde água pela respiração, pelo suor e pelas fezes. A quantidade de água perdida por essas vias também varia com o tempo, dependendo da frequência respiratória, da atividade física, da temperatura ambiente e da presença ou ausência de diarreia. A única via regulada de excreção de água do organismo são os rins. O corpo mantém o balanço do estado estável da água assegurando-se de que a quantidade de água, adicionada a cada dia, seja precisamente balanceada pela quantidade perdida ou excretada. O organismo monitoraa quantidade de água que contém por meio das variações da osmolalidade do LEC. Quando é adicionada água em excesso ao organismo, a osmolalidade do LEC diminui. Por outro lado, quando o organismo perde água em excesso, a osmolalidade aumenta. As células do hipotálamo, no cérebro, monitoram as variações da osmolalidade do LEC em relação ao ponto de ajuste de cada pessoa, determinado geneticamente. Quando ocorrem desvios a partir do ponto de ajuste, são ativados sinais neurais e hormonais (i. e., efetores). Por exemplo, quando a osmolalidade do LEC aumenta, são enviados sinais neurais para outra região do hipotálamo, que estimula a sensação de sede. Ao mesmo tempo, a hipófise posterior secreta o hormônio antidiurético (HAD), que atua nos rins reduzindo a excreção de água. Assim, a ingesta de água é reduzida ao mesmo tempo que se reduz sua perda do organismo, e a osmolalidade do LEC retorna ao ponto de ajuste. Quando a osmolalidade do LEC diminui, a sede é inibida, assim como a secreção de HAD, o que resulta na redução da ingesta de água e no aumento de sua excreção pelos rins. Novamente, essas ações fazem com que a osmolalidade do LEC retorne ao ponto de ajuste.
Trocas de Líquido entre o LIC e o LEC:
 A água se move com liberdade, e frequentemente com velocidade, entre os diversos compartimentos. Duas forças determinam esse movimento: a pressão hidrostática e a pressão osmótica. A pressão hidrostática gerada pelo bombeamento cardíaco (e pelo efeito da gravidade sobre a coluna de sangue no vaso) e a pressão osmótica exercida pelas proteínas plasmáticas (pressão oncótica) são importantes determinantes do movimento de líquido através da parede capilar (Capítulo 17). Por outro lado, como não há gradientes de pressão hidrostática entre os dois lados da membrana celular, somente as diferenças de pressão osmótica entre o LIC e o LEC causam o movimento de líquido para dentro e fora das células.
As diferenças de pressão osmótica entre o LEC e o LIC são responsáveis pelo movimento de líquido entre esses compartimentos. Como a membrana plasmática celular contém canais de água (aquaporinas), a água cruza facilmente a membrana. Assim, variação da osmolalidade do LIC ou do LEC resulta no rápido movimento (i. e., em minutos) de água entre esses compartimentos. Portanto, a não ser durante alterações transitórias, os compartimentos intra e extracelular ficam em equilíbrio osmótico. Ao contrário do movimento de água, o movimento de íons através das membranas celulares é mais variável de uma célula para outra, dependendo da presença de proteínas de transporte específicas (ver adiante). Consequentemente, como primeira aproximação, podemos analisar a troca de líquido entre os compartimentos do LIC e do LEC presumindo que não ocorram transferências consideráveis de íons entre os comparti mentos. A Figura 2-2 ilustra uma abordagem prática para a compreensão do movimento de líquido entre o LIC e o LEC. 
MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASIA CELULAR
 A função celular normal requer que a composição do LIC seja controlada rigidamente. Por exemplo, a atividade de algumas enzimas depende do pH. Portanto, o pH intracelular deve ser regulado. A composição iônica do meio intracelular também é mantida dentro de limites estreitos. Isso é necessário para que se estabeleça o potencial de membrana, uma propriedade celular especialmente importante para a função normal das células excitáveis (p. ex., neurônios e células musculares) e para a sinalização intracelular (p. ex., [Ca++] intracelular — ver Capítulo 3). Por fim, o volume celular deve ser mantido, pois o murchamento ou inchação das células pode levar a lesões e morte celular. A regulação da composição e do volume intracelular é realizada pela atividade de transportadores específicos presentes na membrana plasmática das células. Esta seção analisa os mecanismos pelos quais as células mantêm seu ambiente iônico intracelular e o potencial de membrana, bem como controlam seu volume.
Potencial de membrana: 
 Como descrito acima, a Na+,K+-ATPase e os canais seletivos para K+, presentes na membrana plasmática, são determinantes importantes do potencial de membrana (Vm) da célula. Para todas as células do organismo, o potencial de membrana de repouso está orientado com o interior da célula eletricamente negativo com relação ao LEC. No entanto, a magnitude do Vm pode variar amplamente. Para compreendermos o que determina a magnitude do Vm, é importante observarmos que qualquer transportador que transfira cargas através da membrana tem o potencial de influenciar o Vm. Esses transportadores são chamados eletrogênicos. Como era de se esperar, a contribuição dos diversos transportadores eletrogê- nicos para o Vm varia muito de célula para célula. Por exemplo, a atividade da Na+,K+-ATPase resulta na transferência efetiva de uma carga positiva através da membrana. Porém, a contribuição direta da Na+,K+-ATPase ao Vm da maioria das células é de, no máximo, alguns poucos milivolts. Da mesma forma, a contribuição de outros transportadores eletrogênicos, como o antiportador 3Na+-1Ca++ e o simportador Na+-glicose, é mínima. Os principais determinantes do Vm são os canais iônicos. O tipo (i. e., seletividade), número e atividade (i. e., ativação de comportas) desses canais determinam a magnitude do Vm. Como descrito no Capítulo 5, os potenciais de ação, observados em neurônios e outras células excitáveis, como as da musculatura esquelética e cardíaca, são gerados por alterações rápidas da atividade dos canais iônicos (Capítulos 12 e 13). Ao cruzarem a membrana por um canal, os íons geram uma corrente. Como descrito no Capítulo 1, essa corrente pode ser medida, até mesmo, no nível de um só canal. Por convenção, a corrente gerada pelo movimento de cátions para dentro da célula e de ânions para fora é definida como corrente negativa. Inversamente, o movimento de cátions para fora da célula e de ânions para dentro é definido como corrente positiva. Também por convenção, a magnitude do Vm é expressa em relação ao exterior da célula. Assim, em uma célula com Vm de –80 mV, o interior está eletricamente negativo com relação ao exterior. A corrente transportada por íons em movimento por um canal depende da força motriz para esse íon e da condutância do canal. Como descrito no Capítulo 1, a força motriz é determinada pela energia presente no gradiente de concentração do íon entre os dois lados da membrana, calculado pela equação de Nernst (Ei ) e pelo Vm.
Regulação do Volume Celular
 Como já observado, alterações do volume celular podem levar a lesões e morte celulares. Consequentemente, as células desenvolveram mecanismos para regular seu volume. A maior parte das células é muito permeável à água, devido à presença de aquaporinas na membrana plasmática. Como discutido no Capítulo 1, os gradientes de pressão osmótica, gerados por osmoles efetivos através da membrana celular, fazem com que a água se mova para dentro ou para fora da célula, o que resulta em alterações do volume celular. Portanto, as células se tornam inchadas em soluções hipotônicas e murchas em soluções hipertônicas (ver adiante). Entretanto, mesmo quando a célula é colocada em solução isotônica, a manutenção do volume celular é processo ativo que requer o gasto de ATP e, especificamente, a atividade da Na+,K+-ATPase. Regulação do Volume Celular Isotônico A importância da Na+,K+-ATPase na regulação do volume celular isotônico pode ser notada pela observação de que os eritrócitos se tornam inchados quando resfriados (i. e., menor síntese de ATP) ou quando a Na+,K+- ATPase é inibida por glicosídeos cardíacos (p. ex., ouabaína). O gasto energético necessário para a manutenção do volume celular em solução isotônica resulta do efeito das proteínas intracelulares na distribuição de íons entre os dois lados da membrana, o que é chamado de efeito de Gibbs-Donnan (Fig. 2-6). Esse efeito ocorre quando uma membrana que separa duas soluções é permeável a algumas das moléculas na solução, mas não a todas. Como observado acima, o efeito é responsável por pequenas diferençasna composição iônica do plasma em relação ao líquido intersticial. Neste caso, o endotélio capilar representa a membrana, e as proteínas plasmáticas são as moléculas cuja permeabilidade através do capilar é restringida. Para as células, a membrana é a membrana plasmática, e as moléculas impedidas de cruzá-la são as proteínas e moléculas orgânicas intracelulares. Como ilustrado na Figura 2-6, a presença de moléculas impermeantes (p. ex., proteínas) em um dos compartimentos resulta, ao longo do tempo, no acúmulo de moléculas/íons permeáveis no mesmo compartimento. Isso aumenta o número de partículas osmoticamente ativas no compartimento que contêm os ânions incapazes de cruzar a membrana; assim, a pressão osmótica desse compartimento aumenta, e a água se move para seu interior. O efeito de Gibbs-Donnan aumentaria o número de partículas osmoticamente ativas nas células, resultando em sua inchação. No entanto, a atividade da Na+,K+-ATPase contrabalança o efeito de Gibbs-Donnan extrudando ativamente cátions (são removidos três íons Na+, enquanto dois íons K+ penetram na célula). Além disso, o gradiente de K+, estabelecido pela Na+,K+-ATPase, permite a formação do Vm (com o interior da célula negativo), que, por sua vez, faz com que o Cl– saia da célula. Assim, em virtude da atividade da Na+,K+-ATPase, o número de partículas osmoticamente ativas no interior da célula é menor do que o esperado em função do efeito de Gibbs-Donnan, e o volume celular se mantém em soluções isotônicas.
CONCEITOS IMPORTANTES
1. O organismo mantém um estado estável para a água e diversos solutos importantes. Isso ocorre quando a ingesta de tais substâncias equivale à sua eliminação do organismo. Todos os solutos e a água têm ponto de ajuste normal. Desvios a partir desse ponto de ajuste são monitorados (i. e., quando ingesta ≠ eliminação), provocando a ativação de mecanismos efetores para restaurar o balanço. Esse balanço é atingido por meio do ajuste da ingestão ou da excreção de água e solutos, de modo que a ingesta e a eliminação fiquem novamente iguais. 
2. A Na+,K+-ATPase e os canais seletivos para K+ são fundamentais para a formação e manutenção da composição intracelular, do potencial de membrana (Vm) e do volume celular. A Na+,K+-ATPase transforma a energia do ATP em energia potencial dos gradientes iônicos e do potencial de membrana. Os gradientes iônicos e elétricos gerados assim são, então, utilizados para impulsionar o transporte de outros íons e moléculas, especialmente por meio de carreadores de solutos (i. e., simportadores e anti por tadores).
CAPÍTULO 14 – MUSCULO LISO
As células musculares lisas ou não-estriadas são o principal componente dos órgãos ocos, como o canal alimentar, as vias aéreas, a vasculatura e o trato urogenital. A contração do músculo liso altera as dimensões do órgão, o que resulta na propulsão do conteúdo deste (como na peristalse do intestino) ou no aumento da resistência ao fluxo (como na vasoconstri- ção). O mecanismo básico que fundamenta a contração do músculo liso envolve interação miosina-actina (como no músculo estriado), embora existam algumas diferenças importantes. Especificamente, a contração do músculo liso é regulada pelo filamento grosso e requer alteração da miosina, antes que ela possa interagir com a actina, ao passo que a contração do músculo estriado é regulada pelo filamento fino e necessita do movimento do complexo troponina-tropomiosina, no filamento de actina, antes que a miosina se ligue à actina. O músculo liso contrai-se em resposta a sinais elétricos ou hormonais e exibe a capacidade de permanecer contraído por períodos extensos, em níveis baixos de consumo de energia, o que é importante para funções como a manutenção do tônus vascular e, portanto, da pressão sanguínea. Uma característica adicional do músculo liso (a “adaptação de comprimento”) facilita a contração deste em grande escala de comprimento, sendo fundamental para o esvaziamento de órgão oco em vários níveis de enchimento. Portanto, a regulação da contração do músculo liso é complexa, envolvendo, algumas vezes, múltiplas cascatas de sinalização intracelular. Este capítulo empenha-se em identificar os mecanismos subjacentes à diversa regulação da contração do músculo liso e, quando apropriado, compará-los aos observados no músculo estriado. As alterações da função/regulação do músculo liso que foram implicadas em várias condições patológicas são, também, discutidas.
Tipos de Músculo Liso
 O músculo liso divide-se em dois grupos: músculo liso unitário e músculo liso multiunitário. No músculo liso unitário, as células musculares lisas são acopladas eletricamente, de modo que a estimulação elétrica de uma célula é seguida pela estimulação das células musculares lisas adjacentes. Isso leva à onda de contração, como na peristalse. Além disso, essa onda de atividade elétrica e consequente contração no músculo liso unitário pode ser iniciada por célula marcapasso (i. e., uma célula muscular lisa que exibe despolarização espontânea). Ao contrário, as células musculares lisas multiunitárias não estão acopladas eletricamente, de maneira que a estimulação de uma célula não resulta, necessariamente, na ativação de células musculares lisas adjacentes. Os exemplos de músculo liso multiunitário incluem o vaso deferente do trato genital masculino e a íris do olho. Entretanto, o músculo liso é, inclusive, bastante diverso com as classificações de unitário e multiunitário representando extremos de um espectro. Além disso, os termos unitário e multiunitário evidenciam demasiada simplificação, porque a maioria dos músculos lisos é modulada pela combinação de elementos neurais com, pelo menos, algum grau de ligação célula-célula e por ativadores ou inibidores produzidos localmente, que promovem, também, resposta coordenada dos músculos lisos. Outra consideração, quando se discutem os tipos de músculo liso, é o padrão de atividade (Fig. 14-1). Em alguns órgãos, as células musculares lisas contraem-se rítmica, ou intermitentemente, enquanto, em outros órgãos, são continuamente ativas e mantêm o nível de seu “tônus”. O músculo liso que exibe atividade rítmica ou intermitente é chamado músculo liso fásico e inclui o músculo liso nas paredes dos tratos gastrointestinal e urogenital. O músculo liso fásico corresponde à categoria de unitário, descrita anteriormente, uma vez que as células musculares lisas contraem-se em resposta a potenciais de ação que se propagam de célula a célula. Por outro lado, o músculo liso continuamente ativo, é denominado músculo liso tônico. O músculo liso vascular, o músculo liso respiratório e alguns esfíncteres são continuamente ativos. A ativação parcial contínua do músculo liso tônico não está associada a potenciais de ação, embora seja proporcional ao potencial de membrana. O músculo liso tônico corresponderia, portanto, ao músculo liso multiunitário, descrito anteriormente. As contrações fásicas e tônicas do músculo liso resultam das interações dos fi lamentos de actina e miosina, embora, como discutido adiante neste capítulo, ocorra variação da cinética de ciclagem das pontes cruzadas, durante a contração tônica, de forma que o músculo liso pode manter a força com baixo gasto energético.
ESTRUTURA DAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS
As células musculares lisas formam, caracteristicamente, camadas em torno dos órgãos ocos (Fig. 14-2). Os vasos sanguíneos e as vias aéreas apresentam estrutura tubular simples, na qual as células musculares lisas estão em disposição circunferencial, de modo que a contração reduz o diâmetro do tubo. Essa contração aumenta a resistência ao fluxo de sangue ou de ar, mas exerce efeito pouco significativo no comprimento do órgão. A organização da célula muscular lisa é mais complexa no trato gastrointestinal. As camadas de músculo liso, em orientação circunferencial e longitudinal determinam a ação mecânica para misturar os alimentos e, também, para impulsionar os conteúdos luminais da boca até o ânus. A coordenação entre essas camadas depende de sistema complexo de nervosautônomos, ligados por plexos. Os plexos localizam-se entre as duas camadas musculares. O músculo liso das paredes de estruturas saculares, como a bexiga urinária ou o reto, permite o aumento do órgão em tamanho, com o acúmulo de urina ou fezes. O arranjo variado das células, nas paredes desses órgãos, contribui para sua capacidade de reduzir o volume interno para quase zero, durante o ato de urinar ou defecar. As células musculares lisas dos órgãos ocos ocorrem em espectro de formas, dependendo de suas funções e das cargas mecânicas. Em todos os órgãos ocos, o músculo liso encontra-se separado do conteúdo do órgão por outros elementos celulares, que podem ser simples, como o endotélio vascular ou complexos, como na mucosa do trato digestivo. As paredes dos órgãos ocos contêm também grande quantidade de tecido conjuntivo, que suporta a crescente participação do estresse da parede, quando o volume do órgão aumenta. As seções seguintes descrevem os componentes estruturais que permitem ao músculo liso estabelecer ou alterar o volume de órgão oco. Esses componentes incluem as proteínas contráteis e as proteínas reguladoras, os sistemas de transmissão de força, como o citoesqueleto, as ligações entre as células e a matriz extracelular e os sistemas de membrana que realizam a transdução dos sinais extracelulares em variações da [Ca++] mioplasmática.
Contato Célula-Célula
Entre as células musculares lisas, existem diversos contatos especializados que permitem a ligação mecânica e a comunicação entre elas (Fig. 14-3). Ao contrário das células musculares esqueléticas, normalmente aderidas, em uma das extremidades, a tendão, as células musculares lisas (e as cardíacas) conectam-se umas às outras. Como as células musculares lisas são anatomicamente dispostas em série, elas não só devem, apenas, estar ligadas de forma mecânica, mas devem, também, ser ativadas ao mesmo tempo e no mesmo grau. Essa ligação mecânica e funcional é essencial à função do músculo liso. Se não existisse, a contração em uma região poderia, simplesmente, distender outra região, sem diminuição substancial do raio ou aumento da pressão. As conexões mecânicas são representadas pelas fixações a bainhas de tecido conjuntivo e por junções específicas, entre as células musculares. Vários tipos de junções são encontrados no músculo liso (Fig. 14-4). A integração funcional das células é fornecida pelas junções comunicantes. Estas formam vias de baixa resistência entre as células (Capítulo 2). Permitem, ainda, a comunicação química pela difusão de compostos de baixo peso molecular. Em determinados tecidos, como a camada de músculo liso longitudinal externa no intestino, há grande número dessas junções. Os potenciais de ação são rapidamente propagados de célula a célula, nesses tecidos. As junções de aderência (também conhecidas como placas densas ou placas de aderência) fazem a ligação mecânica entre as células musculares lisas. Conforme descrito na Figura 14-4, essas junções aparecem como regiões espessadas de membranas celulares opostas, separadas por um pequeno espaço (≈ 60 nm), contendo material granular denso. Os filamentos finos estendem-se até a junção de aderência, permitindo que a força contrátil gerada, em célula muscular lisa, seja transmitida às células musculares lisas adjacentes. Entre as células musculares lisas, existem diversos contatos especializados que permitem a ligação mecânica e a comunicação entre elas (Fig. 14-3). Ao contrário das células musculares esqueléticas, normalmente aderidas, em uma das extremidades, a tendão, as células musculares lisas (e as cardíacas) conectam-se umas às outras. Como as células musculares lisas são anatomicamente dispostas em série, elas não só devem, apenas, estar ligadas de forma mecânica, mas devem, também, ser ativadas ao mesmo tempo e no mesmo grau. Essa ligação mecânica e funcional é essencial à função do músculo liso. Se não existisse, a contração em uma região poderia, simplesmente, distender outra região, sem diminuição substancial do raio ou aumento da pressão. As conexões mecânicas são representadas pelas fixações a bainhas de tecido conjuntivo e por junções específicas, entre as células musculares. Vários tipos de junções são encontrados no músculo liso (Fig. 14-4). 
CONTROLE DA ATIVIDADE DO MÚSCULO LISO
A atividade contrátil do músculo liso pode ser controlada por numerosos fatores, incluindo os hormônios, os nervos autônomos, a atividade do marcapasso e a utilização de muitos fármacos. Como no músculo esquelético ou cardíaco, a contração do músculo liso depende do Ca++ e os agentes já listados provocam-na por meio do aumento da [Ca++] intracelular. Entretanto, ao contrário dos músculos esquelético e cardíaco, os potenciais de ação, no músculo liso, são extremamente variáveis e, nem sempre, necessários para iniciar a contração. Além disso, vários agentes podem aumentar a [Ca++] intracelular e, assim, contrair o músculo liso sem alteração do potencial de membrana. A Figura 14-6 mostra vários tipos de potencial de ação no músculo liso e as alterações correspondentes na força. No músculo liso, o potencial de ação pode associar-se à resposta lenta do tipo abalo e as forças desses abalos podem-se somar durante períodos de potenciais de ação repetitivos (i. e., similarmente ao tétano, no músculo esquelético). Esse padrão de atividade é característico do músculo liso unitário, em várias vísceras. As oscilações periódicas no potencial de membrana podem ocorrer como resultado de mudanças na atividade da Na+,K+-ATPase, no sarcolema. Essas oscilações do potencial de membrana podem produzir múltiplos potenciais de ação na célula. Alternativamente, a atividade contrátil do músculo liso pode não estar associada à geração de potenciais de ação ou, mesmo, à alteração do potencial de membrana. Em muitos músculos lisos, o potencial da membrana em repouso é despolarizado o sufi ciente (–60 a –40 mV), para que pequeno decréscimo no potencial de membrana possa inibir, significativamente, o influxo de Ca++, pelos canais de Ca++ voltagem-dependentes, no sarcolema. Reduzindo-se o influxo de Ca++, a força desenvolvida pelo músculo liso diminui. Essa resposta graduada a pequenas alterações no potencial de repouso da membrana é comum em músculos lisos multiunitários, que mantêm tensão constante (p. ex., músculo liso vascular).
A contração do músculo liso em resposta a agente que não produz alteração no potencial de membrana é denominada acoplamento farmacomecânico e reflete, caracteristicamente, a capacidade de o agente aumentar o nível do segundo mensageiro intracelular, o IP3. Outros agentes levam à redução da tensão, sem, alterar, também o potencial de membrana. Esses agentes aumentam os níveis dos segundos mensageiros intracelulares GMPc ou AMPc. Os mecanismos moleculares pelos quais IP3, GMPc, AMPc e Ca++ alteram a força contrátil do músculo liso, serão apresentados adiante. A fosforilação da cadeia leve da miosina é necessária para a interação miosina-actina e, embora a fosforilação dependente de Ca++ desempenhe função essencial nesse processo, o nível de fosforilação da miosina (e, portanto, o grau de contração) depende de atividades relativas, à cinase de cadeia leve da miosina (CCLM, que promove a fosforilação) e à miosina fosfatase (MP, que promove a desfosforilação). Vários hormônios/ agonistas aumentam o nível de fosforilação da cadeia leve da miosina, por ativação simultânea da CCLM por meio de cascata de sinalização que envolve a proteína G monomérica RhoA, e seu efetor Rho cinase (ROK). Além disso, a hiperatividade dessa cascata de sinaliza- ção RhoA/ROK tem sido implicada em diversas condições patológicas como a hipertensão e o vasospasmo (discutidos adiante). 
INVERVAÇÃO DO MUSCULO LISO
A regulação neural da contração do músculo liso depende do tipo de inervação e dos neurotransmissores liberados, da proximidade para os nervos às células musculares e do tipo de distribuição dos receptores para os neurotransmissores nas membranas da célula muscular (Fig. 14-7). Em geral, o músculo liso éinervado pelo sistema nervoso autônomo. Nas artérias, é inervado, principalmente, por fibras simpáticas, enquanto, em outros tecidos, pode ter inervação simpática e parassimpática. No trato gastrointestinal, o músculo liso é inervado por plexos nervosos que formam o sistema nervoso entérico. As células musculares lisas de determinados órgãos, como o útero, não possuem inervação. No músculo liso, as junções e a transmissão neuromusculares são comparáveis, funcionalmente, às do músculo esquelético, mas têm estruturas menos complexas. Os nervos autônomos que suprem o músculo liso apresentam série de áreas dilatadas ou varicosidades, espaçadas a intervalos ao longo do axônio. Essas varicosidades contêm vesículas para o neurotransmissor (Fig. 14-7). A membrana pós-sináptica do músculo liso exibe pouca especialização, quando comparada à do músculo esquelético (Capítulo 6). A fenda sináptica tem, caracteristicamente, cerca de 80 a 120 nm de largura, mas pode ser tão estreita quanto 6 a 20 nm ou mesmo mais larga que 120 nm. Nas sinapses, onde é encontrada grande fenda sináptica, a liberação do neurotransmissor pode atingir várias células musculares lisas. Existe grande número de neurotransmissores que influenciam a atividade do músculo liso.
PROPRIEDADES BIOFÍSICAS DO MÚSCULO LISO
 Relação Comprimento-Tensão
 O músculo liso contém grande quantidade de tecido conjuntivo composto por fibrilas distensíveis de elastina e fibrilas não-distensíveis de colágeno. Como essa matriz extracelular pode opor-se a altas cargas ou forças de distensão, é responsável pela curva de comprimento-tensão passiva, medida em tecidos relaxados. Essa capacidade da matriz limita, também, o volume do órgão. Quando os comprimentos estão normalizados ao comprimento ideal para o desenvolvimento da força (i. e., L0), as curvas de comprimento-tensão para os músculos esquelético e liso são muito semelhantes (Fig. 14-15; ver também Capítulo 12). Entretanto, as curvas de comprimento-tensão dos músculos estriado e liso diferem quantitativamente. Por exemplo, as células musculares lisas encurtam-se mais do que as esqueléticas. Além disso, o músculo liso é, caracteristicamente, ativado apenas em parte e o pico de força isométrica atingido, varia com o estímulo. No músculo esquelético, o estímulo (i. e., o potencial de ação) sempre produz contração de abalo completa. O músculo liso pode gerar força ativa comparável à de o músculo esquelético, apesar de o músculo liso conter apenas um quarto da miosina. Isso não implica que as pontes cruzadas, no músculo liso, tenham maior capacidade de geração de força. Ao contrário, as pontes cruzadas ativas, no músculo liso, mais provavelmente, estão na confguração ligada de geração de força, em razão de sua lenta cinética de ciclagem. O músculo liso apresenta a capacidade especial de deslocar a curva de comprimento-tensão, dependendo do comprimento em repouso. Assim, se o músculo liso é estirado, a curva de comprimento-tensão poderá deslocar-se para comprimentos mais longos, no curso de décimos de minutos a horas (Fig. 14-15, B). De modo semelhante, se for permitido ao músculo liso retornar ao comprimento de repouso mais curto, a relação de comprimento-tensão irá deslocar-se para a esquerda, novamente durante período de décimos de minutos a horas, dependendo da frequência de estimulação. Essa propriedade pouco comum do músculo liso é denominada “adaptação de comprimento”. Acredita-se que a base molecular para essa mudança na relação comprimento-tensão, dependendo do comprimento de repouso do músculo, envolve alteração do número de unidades contráteis em série. 
Relação Força-Velocidade
 Os músculos estriado e liso apresentam dependência hiperbólica da velocidade de encurtamento com a carga. No entanto, as velocidades de contração são bem mais lentas no músculo liso com relação ao estriado. Fator que fundamenta essas velocidades lentas é que a isoforma da miosina nas células musculares lisas apresenta baixa atividade de ATPase. As células musculares esqueléticas apresentam curva de força-velocidade, na qual as velocidades de encurtamento são determinadas, apenas, pela carga e pela isoforma da miosina (Capítulo 12). Ao contrário, ambas, força e velocidade de encurtamento que refletem o número de ciclos das pontes cruzadas e suas frequências de ciclagem, variam no músculo liso. Por exemplo, quando a ativação do músculo liso é alterada, por frequências diferentes da estimulação nervosa ou variação das concentrações de hormônio, uma “família” de curvas de velocidade-estresse, pode ser obtida (Fig. 14-16). Isso indica que, as frequências de ciclagem das pontes cruzadas e a quantidade de pontes cruzadas ativas, no músculo liso, são reguladas de algum modo, o que está em notável contraste com o músculo estriado. Essa diferença é conferida por sistema regulador, que depende da fosforilação das pontes cruzadas, que, por sua vez, depende da [Ca++] mioplasmática. Como a fosforilação da cadeia leve da miosina é necessária para a interação actina-miosina, no músculo liso, espera-se dependência de força máxima do grau de fosforilação da miosina (i. e., a fosforilação de mais moléculas de miosina resulta em mais interações actina-miosina e, portanto, em mais força gerada). A variação da velocidade máxima de encurtamento como função do grau de fosforilação da miosina pode refletir a desfosforilação de sua cadeia leve, enquanto ela ainda está presa à actina, retardando, dessa forma, a velocidade de desprendimento (i. e., estado de tranca) em níveis reduzidos de fosforilação. Em níveis mais elevados de fosforilação, a probabilidade de estados de trava poderia ser menor e as pontes cruzadas de miosina liberadas mais rapidamente da actina, produzindo velocidade maior de encurtamento em todas as cargas.
CONCEITOS CHAVE
1. As células musculares lisas unem-se por diversos tipos de junções com papéis mecânicos e de comunicação. Essas ligações são essenciais nas células que devem se contrair uniformemente.
2. O sarcolema desempenha função importante na troca de Ca++, entre o líquido extracelular e o mio plasma. O sarcolema do músculo liso apresenta numerosas cavéolas que contribuem para a regulação da [Ca++] intracelular e parece funcionar, também, como suporte para as moléculas de sinalização. O RS contém a quantidade de Ca++ intracelular que pode ser mobilizada para aumentar, transitoriamente, a [Ca++] mioplasmática. A [Ca++] mioplasmática é dependente do Ca++ extracelular. No sarcolema, os transportadores que regulam a [Ca++] mioplasmática incluem os canais de Ca++ mediados por receptor, os canais de Ca++ voltagem-dependentes, a Ca++-ATPase e o antiportador 3Na+-1Ca++. O RS regula inclusive, a [Ca++] mioplasmática. No RS, os canais de Ca++ abrem-se em resposta às substâncias químicas. Os neurotransmissores ou hormônios que atuam por meio de receptores, no sarcolema, podem ativar a PLC, ocorrendo, em seguida, a geração do segundo mensageiro IP3. O IP3 ativa, então, os canais de Ca++ IP3-dependentes, no RS. Muitos agonistas ativadores da PLC, por meio de receptores ligados à proteína G, ativam, também, a cascata de sinalização RhoA/ROK, aumentando, desse modo, a sensibilidade da contração do músculo liso ao Ca++. O RS do músculo liso contém, ainda, canais de Ca++ dependentes de Ca++ (RYR). No RS, o Ca++ reacumula-se por meio da SERCA. 
3. Os músculos lisos contêm unidades contráteis que consistem em pequenos grupos de filamentos grossos de miosina que se interdigitam com grande quantidade de filamentos finos aderidos a equivalentes da linha Z, denominados corpos densos ou áreas densas da membrana. Não existem estriações evidentes. A contração é causada pelo mecanismo das pontes cruzadas e deslizamento de filamentos. 
4. A contração do músculo liso depende da liberação de Ca++ pelo RS e da entrada de Ca++, através do sarcolema. O músculo liso não tem troponina. A fosforilação das pontes cruzadas pela CCLM dependente de Ca++, é necessária para a interação com o filamento fino. A desfosforilação, pela MP, de uma ponte cruzada ligadaatrasa sua velocidade de ciclagem. A elevação da [Ca++] mioplasmática aumenta a atividade da CCLM, com relação à atividade da MP, resultando em mais pontes cruzadas, que permanecem fosforiladas durante todo o ciclo. Isso aumenta as velocidades de encurtamento.
 5. A atividade do músculo liso é controlada por nervos (principalmente autônomos), hormônios circulantes, substâncias de sinalização, geradas localmente, junções com outras células musculares lisas e, mesmo, com outras células não-musculares lisas. Diversos hormônios/agonistas aumentam a sensibilidade de contração do músculo liso ao Ca++, pela redução da atividade da MP. A ativação da cascata de sinalização RhoA/ROK contribui para a inibição da MP e, assim, para o aumento da sensibilidade de contração do músculo liso ao Ca++. 
6. A resposta à estimulação tônica contínua é uma contração rápida, seguida pela manutenção continuada força, com redução da velocidade de ciclagem das pontes cruzadas e do consumo de ATP. Esse comportamento, denominado estado de tranca, é vantajoso para músculos que podem precisar opor-se a forças externas contínuas, como os vasos sanguíneos, que devem ser capazes de se opor à pressão sanguínea. Durante o estado de tranca, consome-se menos que 1/300 do ATP necessário para manter a mesma força no músculo esquelético. 
7. As relações de comprimento-tensão, as relações hiperbólicas velocidade-carga, as curvas de potência e a capacidade de resistir a cargas impostas são comparáveis às do músculo esquelético. As velocidades de encurtamento e o consumo de ATP são muito baixos no músculo liso, em razão da expressão da isoforma de miosina de baixa atividade. De modo especial, o músculo liso tem a capacidade de ajustar a relação de comprimento-tensão, quando estirado ou encurtado cronicamente, processo conhecido como “adaptação de comprimento”. Os músculos lisos apresentam, ainda, a capacidade particular de alterar a relação velocidade-estresse, que reflete a regulação do número de pontes cruzadas ativas (determinando a força) e sua velocidade média de ciclagem para determinada carga (determinando a velocidade). 
8. A célula muscular lisa é também uma célula que sintetiza e secreta, com papel essencial na formação da abundante matriz extracelular que circunda e une as células. A hipertrofia celular ocorre em resposta às necessidades fisiológicas, e as células musculares lisas retêm o potencial de divisão.