Sistema endócrino - parte 3 - fisiologia

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FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (aula 3)
GLÂNDULA TIREOIDE
Introdução
	A Tireoide é uma das maiores glândulas endócrinas do corpo humano. Está localizada imediatamente abaixo da laringe e ocupa as regiões laterais e anterior da traqueia. 
	A glândula se organiza em folículos, preenchidos por uma sustância colóide, composta basicamente de tireoglobulina. As células que compõe os folículos são as células foliculares. Entre os folículos encontramos as células parafoliculares.
	Os principais hormônios da tireoide são a tiroxina (T4) e triiodotirona (T3), produzidos pelas células foliculares. Outro hormônio produzido é a calcitonina, que é sintetizado pelas células parafoliculares.
	A glândula possui origem embrionária na base da língua e migra para o pescoço através do ducto tireoglosso. Por vezes, pode haver falha na migração, resultando em tireoide ectópica, que é atrofiada, sendo, pois, uma das causas mais comuns de hipotireoidismo. 
Regulação da Secreção de T3 e T4
Os próprios hormônios funcionam como fator inibidor da secreção de TSH pela Hipófise e de TRH pelo hipotálamo.
O principal fator estimulador da liberação de T3 e T4 é o TSH, cujo estímulo principal de secreção depende do frio. O frio é capaz de estimular o hipotálamo, causando maior secreção de TRH e, por conseguinte de TSH.
Síntese dos Hormônios Tireoidianos
O primeiro estágio na formação dos hormônios tireoidianos é a captação de iodeto do sangue para a glândula tireoide. Tal processo é realizado por uma proteína transportadora de iodeto e íon sódio - NIS. Esta proteína faz um transporte simporte, do tipo ativo secundário, sustentado pela ação da bomba de sódio e potássio. NIS e bomba de sódio e potássio se encontram na membrana basolateral da célula folicular. 
O TSH estimula a atividade da NIS.
	De dentro da célula folicular, o iodo é transportado para o coloide através de uma molécula cotransportadora de íons sódio e iodeto presente na membrana apical – a pendrina. 
	As células foliculares produzem uma glicoproteína constituída por aproximadamente 70 aminoácidos tirosina e a secretam para o colóide. A produção se dá no retículo endoplasmático rugoso e a vesiculação no Complexo de Golgi. 
	O Iodeto é oxidado a Iodo molecular por uma peroxidase presente na membrana apical – a TPO. A TPO está localizada próximo ao local onde a tireoglobulina é exocitada.
	O iodo molecular é então capaz de se ligar aos aminoácidos tirosina presentes na tireoglobulina – processo conhecido como Organificação da Tireoglobulina. Quem catalisa essa reação é a peroxidase tireoidiana.
	A ligação de iodo à tirosina pode ocorrer em dois carbonos ou apenas a um deles, de forma que são formados a DIT (diiodo tirosina) e a MIT (monoiodo tirosina). A junção de dois DIT’s forma T4 e de um DIT e um MIT forma T3.
Proporcionalmente, são formadas muito mais DIT do que MIT, razão pela qual 90% da secreção tireoidiana é de T4 e apenas 10% é de T3. 
É importante ressaltar que mesmo após o processo de organificação da tireoglobulina, os aminoácidos tirosina ainda permanecem unidos à molécula de tiroglobulina. A única diferença é que entre dois aminoácidos tirosina iodados a ligação é do tipo éter, enquanto entre dois aminoácidos não iodados, a ligação é peptídica. Mais uma vez, quem faz a conversão da ligação peptídica em ligação éter é a peroxidase. 
Sabe, portanto, que a molécula de tireoglobulina contém aminoácidos tirosina não iodados, DIT’s, MIT’s, T3 e T4. 
Liberação dos Hormônios Tireoidianos
O segundo mensageiro do TSH, o AMPc, acarreta em emissão de pseudópodes pela célula folicular, fazendo com que ela capture moléculas de tireoglobulina e endocite-as. 
Também por ação do AMPc, o citoesqueleto da célula se reorganiza e transporta esta vesícula de encontro a membrana basolateral. Durante o transporte, lisossomos são atraídos e se fundem ao pinossomo e liberam suas enzimas proteolíticas. Tais enzimas clivam as ligações peptídicas, mas não as ligações do tipo éter, logo T3 e T4 são liberados. Bem como DIT, MIT e Tirosina. 
Por serem hormônios lipossolúveis, T3 e T4 se difundem livremente pela membrana e chegam ao sangue. 
DIT e MIT são degradados por um deiodinase e o iodeto liberado é transportado pela pendrina. A tirosina é reaproveitada pela célula para a síntese de tireoglobulina. 
Obs.: O fato dos hormônios tireoidianos estarem ligados a molécula de tireoglobulina evita que estes se difundam pelas membranas e alcancem o sangue sem que sejam mobilizados pelo TSH. 
	Além de T3 e T4, uma outra forma de T3 – o T3r (T3 reverso) – também é liberada, porém em pequenas concentrações. O T3r é formado quando o anel interno é uma MIT e o externo é uma DIT. Nestas condições, o T3r não possui efeitos fisiológicos.
 
Diferenças entre T3 e T4
O T4 é um pró-hormônio, uma vez que a forma ativa do hormônio tireoidiano é o T3. No entanto, o T4 é convertido a T3 por ação de uma enzima deiodinase do tipo 2, que retira um iodo do anel externo.
Além disso, outras diferenças observadas são:
· T4 corresponde a cerca de 90% da secreção tireoidiana, enquanto o T3 a cerca de 10%.
· T4 possui alta taxa de ligação à proteínas plasmáticas quando comparado ao T3. Esta é a razão pelo qual o T4 possui grande latência e duração do efeito, quando comparado ao T3.
Obs.: T3 e T4, principalmente T4, são liberados lentamente para os tecidos devido a sua alta afinidade de ligação as proteínas plasmáticas. Também, a ação dos hormônios tem início lento, principalmente a tiroxina, pois esta possui maior afinidade de ligação às proteínas plasmáticas.
Efeitos Fisiológicos dos Hormônios Tireoidianos:
	De uma forma geral, o efeito dos hormônios tireoidianos é o de aumentar a transcrição de um grande número de genes acarretando em aumento generalizado da atividade funcional de todo o organismo. 
	Os receptores para os hormônios tireoidianos estão no núcleo – nas fitas de DNA ou próximo a elas. 
	Os efeitos podem ser divididos em:
1. Efeitos Metabólicos
1.1. Metabolismo Basal
· Aumento da taxa metabólica basal.
· Aumento da produção e gasto de ATP.
· Aumento do gasto de O2 e produção de CO2.
· Efeito de Termogênico
1.2. Metabolismo Glicídico
· Aumento do uso de glicose como fonte de energia.
· Estimulação da Glicogenólise e Gliconeogênese uma das razões que contribuem para o emagrecimento em pacientes com hipertireoidismo ou que façam uso de hormônios tireoidianos exógenos. 
· Aumento da absorção de Glicose no TGI. (Aqui vale lembrar que embora haja aumento da absorção de glicose, não se engorda, pois toda essa glicose é gastada devido ao aumento da taxa metabólica basal).
1.3. Metabolismo Lipídico
· Aumento da lipólise uma das razões que contribuem para o emagrecimento em pacientes com hipertireoidismo ou que façam uso de hormônios tireoidianos exógenos.
· Redução dos níveis de colesterol e triglicerídeos razão pela qual pacientes com hipertireoidismo tendem a não desenvolver dislipidemias. 
1.4. Metabolismo Proteico
· Fisiologicamente aumenta a síntese proteica, porém no hipertireoidismo leva a proteólise devido ao esgotamento das outras fontes de energia.
· Ação Sinérgica ao GH razão pela qual no hipotireoidismo o paciente pode possuir deficiência no crescimento.
2. Efeitos no Aparelho Cardiovascular
2.1. Aumento global da atividade adrenérgica, pois aumenta a síntese expressão de receptores β1, levando a:
· Taquicardia
· Aumento do Inotropismo e débito cardíaco.
· Aumento da pressão arterial sistólica.
2.2. Vasodilatação Razão pela qual não há diminuição da pressão diastólica. 
3. Efeitos no Aparelho Digestivo
· Polifagia
· Aumento da motilidade e secreção do TGI.
· Diarreia. 
4. Efeitos no Sistema Nervoso Central
· Ansiedade
· Medo
· Paranoia
· Nervosismo
· Cansaço
· Insônia
· Ativação do Centro Respiratório taquipnéia.
Obs.: todos esses efeitos são decorrentes do Hipertireoidismo. 
· Desenvolvimento e maturação do SNC fetal e nos primeiros anos de vida, pois aumenta a arborização dendrítica, mielinização nervosa e sinaptogênese razão pela qual a deficiência dos hormônios tireoidianos duranteo período intrauterino e os primeiros meses de vida pode levar ao Cretinismo.
5. Outros efeitos
· Estimula a eritropoiese razão pela qual no hipotireoidismo o paciente pode desenvolver anemia e no hipertireoidismo a eritrocitose.
· Aumenta o consumo de vitaminas.
· Papel permissivo na ativação de vários hormônios Os hormônios tireoidianos preparam a célula para a ação de vários outros hormônios.
· Interferem com a fertilidade e sexualidade. No Hipotireoidismo a mulher pode passar por ciclos anovulatórios e sofrer abortamento. No hipertireoidismo também pode haver abortamento devido à degradação da progesterona. 
APLICAÇÃO CLÍNICA – DOENÇAS TIREOIDIANAS
Bócio
O Bócio é a hiperplasia e hipertrofia da glândula tireoide. O bócio pode ser:
a. Bócio Tóxico ocorre hiperprodução de T3 e T4 no Hipertireoidismo.
b. Bócio Atóxico ocorre hipoprodução de T3 e T4 no Hipotireoidismo.
Ainda, o bócio pode ser classificado em:
a. Bócio Nodular
É aquele em que o aumento se dá devido ao crescimento de um único nódulo – Bócio Uninodular – ou de múltiplos – Bócio Multinodular. 
O parênquima adquire aspecto irregular.
b. Bócio Difuso
É aquele em que não há o crescimento de nódulos, mas sim o aumento de todas as células da tireoide. De forma que o parênquima possui aspecto regular/liso. 
c. Bócio Mergulhante
O bócio cresce para dentro do mediastino. Frequentemente causa problemas respiratórios. 
1. Hipotireoidismo
Condição clínica na qual há baixos níveis de T3 e T4. 
O Hipotireoidismo pode ser:
· Terciário – quando há lesão no Hipotálamo.
Como a lesão ocorreu ao nível de hipotálamo, há baixos níveis de TRH, TSH, T3 e T4. Logo, como há deficiência no hormônio trófico, a tireoide se torna atrofiada. 
· Secundário – quando há lesão na Hipófise.
Como a lesão ocorreu ao nível da hipófise, os níveis de TRH estão normais ou aumentados e os de TSH, T3 e T4 estão baixos. Logo, como há deficiência no hormônio trófico, a tireoide está atrofiada.
· Primário – quando há lesão na Tireoide – sendo esta a causa mais comum de hipotireoidismo. 
Como neste caso a lesão ocorreu na tireoide, os níveis de TRH e de TSH estão aumentados e os de T3 e T4 estão diminuídos. Os níveis de TSH estão aumentados devido ao mecanismo de feedback de Alça Longa. Ou seja, os baixos níveis de hormônios tireoidianos levam ao aumento da secreção de TSH.
O Hipotireoidismo Primário pode ser:
a. Tireoprivo 
Causado por: 
· Agenesia da tireoide.
· Hipoplasia ectópica
· Ablação da tireoide (retirada da tireoide). 
Como neste caso não há tireoide, mesmo com níveis elevados de TSH, não se observa bócio.
b. Não Tireoprivo
Causado por:
· Tireoidite autoimune (de Hashimoto) – causa mais comum Leva a bócio difuso atóxico. É causada pela síntese de anticorpo contra a TPO (Anti-TPO)
· Bócio Colóide Endêmico devido à falta de iodo na ingesta. Leva ao bócio difuso atóxico.
· Deficiência Genética de Peroxidase (é um defeito congênito) Leva ao bócio difuso atóxico.
· Uso/consumo prolongado de substâncias bociogênicas tais como: carçava, brócolis, fármacos a base de lítio e amiodarona.
Quadro Clínico:
· Raciocínio lento
· Depressão
· Redução dos Reflexos
· Bradicardia e Hipotensão
· Anemia
· Dislipidemia
· Constipação
· Obesidade
· Anorexia
· Pele fria e ressecada.
· Cabelos quebradiços – alopecia e madarose.
· Unhas quebradiças
· Mixedema – Facies Mixedematosa/Inexpressiva.
· Rouquidão
· Intolerância ao frio
· Macroglossia
· Redução da Libido
Obs.: No Cretinismo, além dos sinais e sintomas acima, há comprometimento da inteligência/retardo mental severo, comprometimento do crescimento, comprometimento na formação da dentição permanente, epífises ósseas abertas porém lesadas (ou seja, mesma com o uso de GH e Levotiroxina, o indivíduo não cresce).
MIXEDEMA
Uma das funções do hormônio tireoidiano é a de diminuir a síntese de matriz extracelular no interstício. Desta forma, a baixa concentração desses hormônios leva ao aumento da síntese de Ácido Hialurônico e Sulfato de Condroitina, dando origem a um “edema duro” – o Mixedema. 
Tratamento:
Consiste no uso de Levotiroxina (T4 exógeno).
A dose ideal é aquela que mantém os níveis de TSH entre 0,3 e 3,9 µU/ml no hipotireoidismo primário ou níveis normais de T4 no hipotireoidismo secundário e terciário. 
	
COMA MIXEDEMATOSO
É uma complicação rara que acontece em estágios finais do hipotireoidismo não tratado. 
O paciente desenvolve hipóxia, hipoglicemia, hipotensão e outros sinais de hipotireoidismo severo.
O tratamento é feito com Levotiroxina endovenoso, suporte ventilatório e hemodinâmico. 
2. Hipertireoidismo
Condição clínica na qual há baixos níveis de T3 e T4. 
O Hipotireoidismo pode ser:
· Terciário – quando a causa está no Hipotálamo.
Não há casos descritos na literatura.
· Secundário – quando a causa está na Hipófise.
A principal causa, embora rara, é o tumor de Hipófise hipersecretor de TSH
· Primário – quando a causa está na Tireoide – sendo esta a causa mais comum de hipertireoidismo. 
As causas de hipertireoidismo primário são:
a. Doença de Basedow Graves – que é a causa mais comum.
b. Adenoma único Hipersecretante – Doença de Plummer. Causa bócio Uninodular. 
c. T3 e T4 exógenos – Iatrogenia.
d. Teratoma Ovariano hipersecretante de T3 e T4. 
Quadro Clínico:
· Nervosismo/Irritabilidade
· Agitação Psicomotora
· Insônia
· Cabelo fino.
· Pele quente.
· Aumento de sudorese/mãos úmidas
· Fraqueza muscular.
· Polifagia
· Intolerância ao calor.
· Perda de peso.
· Edema.
· Taquiarritimias
· Hipertensão Arterial
· Dispneia
DOENÇA DE BASEDOW GRAVES
É a causa mais comum de hipertireoidismo primário.
Fisiopatologia: Produção de anticorpo (TRAB-ESTIM) que se liga ao receptor de TSH causando estimulação e consequente aumento da síntese de hormônios tireoidianos. 
Além dos sintomas vistos acima, na Doença de Graves o paciente manifesta também:
· Bócio difuso tóxico mesmo com níveis baixos de TSH, devido à ação do anticorpo. É a única causa de bócio difuso no hipertireoidismo. 
· Exoftalmia 
Outra característica marcante da Doença de Graves, e que só acontece nela, é a Exoftalmia. Ela ocorre, pois os anticorpos atacam antígenos retrobulbares semelhantes ao TSF acarretando em infiltração leucocitária com acúmulo de mucopolissacarídeos. Pode estar acompanhada também de atrofia dos músculos palpebrais e consequente deficiência de retração das pálpebras. Em virtude disso, o paciente tem que provocar manualmente o fechamento das pálpebras. 
Tratamento:
· Drogas antitireoidianas – Propiltiouracil/Metimazol (drogas que inibem a TPO).
· Iodo 131 – Iodo radioativo (provoca a destruição da tireoide).
· Cirurgia (tireoidectomia). 
TIREOTOXICOSE
É o conjunto de manifestações clínicas decorridas do excesso de hormônios tireoidianos circulantes. 
Possui diversas causas:
a. Doença de Graves (60%-80%).
b. Bócio Multinodular Tóxico
c. Adenoma Tóxico
d. Induzido por Iodo
e. Aumento da secreção de TSH
f. Tireoidite subaguda, silenciosa, pós-parto, induzida pela amiodarona.
g. Tecido Tireoidiano ectópico
Os sintomas são todos aqueles do hipertireoidismo, porém exacerbados. É uma emergência principalmente devido aos efeitos dos hormônios tireoidianos sobre o aparelho cardiovascular.
O tratamento é feito com o uso de β-bloqueadores, principalmente o Propranolol, pois além de bloquear os receptores beta, ele também bloqueia a deiodinase 2, diminuindo assim a conversão de T4 em T3. 
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VHOM