Sistema endócrino - parte 4 - fisiologia

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FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (aula 4)
GLÂNDULA SUPRARRENAL
INTRODUÇÃO
As glândulas suprarrenais se localizam acima do polo superior de cada rim e possuem duas regiões distintas morfologicamente e embriologicamente. São elas: 
a. Córtex: 
O córtex da glândula suprarrenal tem origem mesenquimal e se divide em três regiões. Cada uma dessas regiões secreta um hormônio.
· Zona Glomerulosa: Secreta os mineralocorticoides, principalmente a Aldosterona.
· Zona Fasciculada: Secreta os glicocorticoides, principalmente o cortisol.
· Zona Reticular: Secreta andrógenos, principalmente, deidroepiandrosterona (DHEA), mas também, androstenodiona.
Vale ressaltar que os hormônios do córtex são muito pouco armazenados sendo, pois, produzidos e secretados instantaneamente. Além disso, eles são hormônios esteroidais, logo seus receptores se encontram no citoplasma da célula.
O hormônio corticotrófico (ACTH), liberado pela hipófise anterior mediante estímulo hormônio liberador de corticotropina (CRH), atua aumentando a liberação de todos os hormônios corticoides. No entanto, na zona glomerulosa, esse estímulo é o menos importante, uma vez que os outros estímulos se sobressaem. 
b. Medula: 
A medula da glândula suprarrenal possui origem de células da crista neural. Razão pela qual ela é frequentemente referida como “fibra nervosa modificada”. Sua secreção consiste em:
· Adrenalina (80%)
· Noradrenalina (20%)
· Encefalinas
Diferente das fibras nervosas periféricas, a medula adrenal possui uma enzima – a metilase – que faz a conversão de noradrenalina em adrenalina. Logo, os neurônios periféricos não produzem dopamina. 
O estímulo de secreção da medula adrenal provém de uma fibra pré-ganglionar simpática colinérgica. O Receptor presente na sinapse é o N1. 
HORMÔNIOS
1. Adrenalina
Seus efeitos incluem:
· Aumento da pressão arterial (receptor α1)
· Taquicardia (β1)
· Aumento do débito cardíaco
· Aumento da glicemia
· Lipólise (β1 e β3)
· Broncodilatação
· Midríase
· Suor adrenérgico
· Redução dos movimentos do TGI
· Redução da micção
Aplicação Clínica
Feocromocitoma
É um tumor hipersecretante de adrenalina, geralmente benigno, principalmente quando localizado na medula adrenal. 
Precisa ser retirado, mesmo quando é benigno, devido às complicações causadas pela hipersecreção de adrenalina. 
Quadro clínico: Doença dos 5 H’s - hipertensão, hipermetabolismo, hiperidrose, headache (cefalei) e hiperglicemia.
Tratamento: retirada cirúrgica e beta bloqueadores. 
2. Androgênios
Os hormônios androgênios estão sob controle do eixo hipotálamo-hipófise- glândula alvo. 
O principal androgênio produzido é o Deidroepiandrosterona (DHEA), que possui fraco efeito adrogênico tanto no homem, quanto na mulher.
No homem, seus efeitos são fracos, pois as gônadas masculinas produzem a testosterona, que é muito mais potente. 
	Na mulher, aumenta o libido e proporciona o surgimento de pelos pubianos e axilares. 
Aplicação Clínica
Síndrome Adrenogenital
É a síndrome causada pelo excesso de androgênios.
Suas principais causas são:
a. Hiperplasia Adrenal Congênita
Na Hiperplasia Adrenal Congênita, a deficiência da enzima 21-hidroxilase, gera a não produção de aldosterona e cortisol. A menor quantidade de cortisol é percebida pelo hipotálamo e hipófise, que em resposta secretam maior quantidade de CRH e ACTH, respectivamente. 
O ACTH chega a adrenal e estimula a produção de seus hormônios, porém, como há deficiência da enzima, não há produção de aldosterona e cortisol. Por outro lado, há produção de androgênios, uma vez que essa via bioquímica não depende da 21-hidroxilase. Há então um ciclo vicioso.
Quadro clínico:
No homem, pseudopuberdade. 
Na mulher, desenvolvimento de genitália masculina ou genitália ambígua e virilização.
Em ambos os sexos, após o nascimento o bebê não mais recebe os hormônio da mãe e consequentemente pode desenvolver hipoaldosteronismo e hipocortisolismo. 
b. Tumores Adrenais Hipersecretantes de Androgênios 
Quadro clínico: 
No homem antes da puberdade pode acarretar em pseudopuberdade. A pseudopuberdade se caracteriza por desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários sem gamategogênese.
Na mulher gera virilização, caracterizada por: hirsutismo, calvice temporal, redução do tecido mamário, engrossamento da voz, aumento do clitóris, aumento da massa muscular. 
3. Aldosterona
A Aldosterona é um mineralocorticoide cujos efeitos são:
· Aumento da reabsorção de sódio e água (em presença de ADH). O aumento da reabsorção de sódio se dá pela inserção de canais ENaC de sódio na membrana apical do Túbulo Distal Final. 
· Aumenta a espoliação de potássio, uma vez que ao promover a reabsorção de sódio, aumenta a concentração intracelular de potássio, devido a ação de bomba de sódio e potássio presente na membrana basolateral do TDF. 
· Aumenta a pressão arterial.
· Aumenta a excreção de íons hidrogênio. 
Os estímulos para a liberação de adrenalina são 4, dos quais a influência do ACTH é de menor importância. Isso se dá, pois as alterações promovidas pelo ADH rapidamente são perpassadas pelos efeitos dos demais estímulos. São eles:
a. Potassemia: o aumento de potássio no sangue eleva a liberação de Aldosterona, uma vez que um dos efeitos deste hormônio é a espoliação de potássio no TDF.
b. Angiotensina II: as células da zona glomerulosa possuem receptores AT1 para angiotensinogênio. Desta forma, a ligação do angiotensinogênio em seu receptor causa liberação de Aldosterona.
c. Hiponatremia: a diminuição da concentração de íons sódio no sangue gera a liberação de Aldosterona, uma vez que este hormônio retém íons sódio no TDF. 
d. ACTH: como já discutido, as células da zona glomerulosa possuem receptores para ACTH, embora esse seja o estímulo de menor importância. 
Aplicação Clínica
Hiperaldosteronismo
O Hiperaldosteronismo pode ser primário, neste caso a causa mais comum é o adenoma unilateral hipersecretante – A doença é caracterizada por uma Síndrome, a Síndrome de Conn. Ou pode ser secundário, sendo causado por doenças como a insuficiência hepática ou insuficiência cardíaca.
Na insuficiência hepática ocorre hiperaldosteronismo, pois o fígado é incapaz de metabolizar a Aldosterona, aumentando assim seu tempo de permanência na corrente sanguínea.
Na insuficiência cardíaca, o baixo fluxo sanguíneo renal gerado leva ao aumento da excreção de renina e consequente ativação do SRAA.
Qualquer que seja sua causa há aumento dos níveis de Aldosterona, em virtude do qual se observa:
· Hipertensão arterial, devido ao aumento da volemia causado pela retenção de íons sódio e água.
· Edema, causado pelo aumento da volemia.
· Hipopotassemia, devido ao aumento da excreção renal de potássio.
· Alcalose metabólica, devido ao aumento da excreção renal de íons hidrogênio. 
O tratamento consiste na remoção cirúrgica do adenoma e uso dos bloqueadores dos receptores de Aldosterona (espironolactona e eplerenone) tanto no hiperaldosteronismo primário, quando no secundário. 
Aplicação Clínica
Hipoaldosteronismo
O Hiporaldosteronismo é causado pela lesão das glândulas adrenais, caracterizando a insuficiência renal primária. Neste caso, a lesão pode ocorrer em virtude de: (1) doença autoimune (presente em 80% dos casos), (2) excisão cirúrgica, (3) hemorragia, (4) causas infecciosas, dentre outros. 
O quadro clínico do hipoaldosteronismo é caracterizado por:
· Hipotensão arterial, causada pela redução da volemia.
· Hiperpotassemia, causada pela diminuição da excreção renal de potássio.
· Acidose metabólica, causada pela diminuição da excreção renal de íons hidrogênio.
· Hiponatremia, causada pelo aumento da excreção renal de íons sódio.
O tratamento consiste em reposição de Aldosterona, utilizando uma forma sintética do hormônio – a fludrocortisona. Além disso, caso haja hiperpotassemia, utiliza-se um diurético espoliador de potássio – a furosemida. 
4. Cortisol
O cortisol é um hormônio glicocorticóide produzido pela zona fasciculada do córtex da Adrenal.
O cortisol possui liberação cicardiana,sendo liberado mais durante o dia. Seu pico de liberação acontece às 08h. É por esse motivo, que as doenças que melhoram com o cortisol, tais como as alergias e a depressão, costumam piorar durante a noite e melhorar durante a manhã. A recíproca é verdadeira, as doenças que pioram e/ou acontecem na presença de cortisol, como o IAM, costumam acontecer pela manhã. 
Os estímulos para a liberação de cortisol são percebidos pelo hipotálamo, que então libera CRH, estimulando a hipófise a liberar ACTH. Esses estímulos são: luz solar, hipoglicemia/jejum, estresse emocional e/ou físico. 
A liberação de cortisol é controlada também por mecanismo de feedback negativo. Neste, os níveis do glicocorticoide aumentados, atuam inibindo o hipotálamo e a hipófise. 
O cortisol é transportado no sangue através de uma globulina (CBG). Seu receptor se encontra no citoplasma e quando ligado ao cortisol se direciona ao núcleo aumentando a transcrição. Em virtude de seu transporte ligado a CBG e o seu efeito sobre o núcleo, a atuação do cortisol é lenta.
Os efeitos são: 
a. Efeitos Metabólicos do Cortisol
· Promove a gliconeogênese, a partir de aminoácidos, aumentando, assim a glicemia.
· Promove a resistência à insulina. Este mecanismo é importante, pois ao impedir que as células tenham acesso a insulina, o cortisol aumenta a disponibilidade desse substrato aos neurônios do SNC. (os transportadores GLUT dos neurônios não dependem de insulina). 
Observação: Em condições patológicas e/ou farmacológicas, o cortisol pode acarretar em:
· Aumento do catabolismo proteico no osso, causando osteoporose, no músculo esquelético, causando fraqueza muscular e até mesmo invalidez; no tecido celular subcutâneo, causando rugas, flacidez e estrias violáceas. 
· A resistência à insulina e o aumento da glicemia simulam efeitos diabetogênicos. 
· Alteração da distribuição lipídica. O cortisol promove o desvio periférico da glicose para a insulina, ou seja, faz com que as células passem a consumir gorduras. No entanto, as enzimas ativadas pelo cortisol que fazem a lipólise se encontram nos membros. Disto resulta uma diminuição da massa de gordura nos membros e acúmulo de gordura central, por efeito da insulina. O acúmulo de gordura central recebe o nome de obesidade centrípeta. A obesidade centrípeta é caracterizada pelo abdome em avental e o aumento do apetite. 
b. Metabolismo de Cálcio
· Diminuição da calcemia em virtude do aumento da excreção renal de cálcio e diminuição da absorção de cálcio no intestino. (Efeitos antagônicos a Vitamina D).
Observação: em condições patológicas e/ou farmacológicas, a queda da calcemia é tão grande, que as glândulas paratireoides secretam PTH. O PTH aumenta a atividade osteoclástica em virtude do qual pode-se observar desmineralização óssea acentuada. Disto pode resultar:
· Raquitismo
· Osteomalácia
c. Sistema Cardiovascular
· Aumento da atividade adrenérgica
· Leve efeito mineralocorticoide
Observação: em condições patológicas e/ou farmacológicas, há:
· Efeito aterogênico e trombogênico, em virtude do qual há o aumento do risco de doenças cardiovasculares. 
d. Sistema Nervoso Central
· Gera aumento das monoamina cerebrais, em virtude do qual se observa um efeito euforizante e antidepressivo. 
Observação: em condições patológicas e/ou farmacológicas, o cortisol pode gerar dependência e psicose. O paciente que faz uso do cortisol, quando não feito o desmame segundo o protocolo, volta a utilizar o medicamente por conta própria, pois não aguenta a depressão. 
e. Sistema Digestivo
· Redução do muco gástrico.
· Aumento da secreção ácida.
Tais efeitos são observados, pois o cortisol inibe a enzima fosfolipase A2 e desta forma inibe a formação de prostaglandinas. 
Observação: em condições patológicas e/ou farmacológicas, o cortisol pode gerar úlceras. Também em situações de estresse crônico, observado, por exemplo, em pacientes acamados e traumatizados, podem surgir úlceras gástricas. 
f. Sistema Imune
O cortisol possui efeito imunossupressor, pois diminui a produção da série branca do sangue, exceto os neutrófilos. No entanto, os neutrófilos produzidos não são funcionais. 
Fisiologicamente, este efeito do cortisol atua como um imunomodelador. Porém, em condições patológicas, há redução da imunidade e síntese de anticorpos. Disto resulta um aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas. 
g. Efeitos nas Células Vermelhas do sangue
· Elevação do número de hemácias, levando a pletora.
· Elevação do número de plaquetas e aumento da agregação plaquetária, que pode levar a eventos trombogênicos. 
Obs.: A pletora e os eventos trombogênicos estão associados a condições patológicas. 
h. Efeitos Oftalmológicos 
Os efeitos oftalmológicos do cortisol são mais observados no uso de corticoides crônico e/ou de forma errada. São eles:
· Elevação da pressão intra-ocular – glaucoma.
· Catarata subcapsular (mais observada em crianças). 
Aplicação Clínica
Hipercortisolismo Crônico – Síndrome de Cushing
O aumento crônico da concentração de cortisol pode ter diversas causas, que podem ser dividas da seguinte forma:
1. ACTH alto:
· Tumor hipofisário hipersecretante de ACTH – presente em 43% dos casos. Foi descrito por Harvey Cushing em 1912 sendo, pois, a Doença de Cushing/ Cushing Clássico. 
· Alguns tipos de câncer de pulmão hipersecretantes de ACTH – presente em 10% dos casos.
· Idiopático – não se consegue localizar o foco de produção ectópica de ACTH. Geralmente são microadenomas de hipófise ainda não detectáveis. 
Nestes casos, como há níveis elevados de ACTH, as glândulas adrenais se encontram hipertrofiadas. 
2. ACTH baixo
· Iatrogênico (corticoterapia).
· Adenoma de adrenal.
· Carcinoma de Adrenal – são cânceres grandes e que também causam virilização, pois secretam androgênios. 
Qualquer que seja a causa, os níveis elevados de cortisol caracterizam a Síndrome de Cushing:
· Obesidade central em torno do tronco (abdome em avental), em torno da parte superior do dorso (corcova de búfalo).
· Facies de lua cheia.
· Fraqueza e fadiga.
· Hirsutismo.
· Hipertensão.
· Pletora.
· Intolerância à insulina; diabetes.
· Osteoporose.
· Anormalidades neuropsiquiátricas.
· Anormalidades menstruais.
· Estrias cutâneas (Estrias violáceas).
Insuficiência Adrenal - Doença de Addison
Caracterizada pela deficiência de cortisol.
Pode ser:
1. Primária
Na insuficiência adrenal primária, a principal causa é a lesão das adrenais por doença auto-imune (80% dos casos). 
A lesão pode ocorrer em todas as camadas do córtex, causando a redução dos níveis dos três hormônios. Desta forma, há sintomas de hipocortisolismo e hipoaldosteronismo.
A falta de cortisol leva ativação dos mecanismo de feedback, acarretando em elevada produção de ACTH, levando a hiperplasia da adrenal. Além disso, com o ACTH é liberado na forma de POMC, há tamém altos níveis de MSH. 
Os altos níveis de MSH estimulam os melanócitos, gerando hiperpigmentação da pele e mucosas. 
2. Secundária
A insuficiência adrenal secundária é causada por lesão na hipófise. Desta forma, há redução dos níveis de ACTH e atrofia da adrenal. 
Há comprometimento dos níveis de cortisol e dos androgênios, mas não da aldosterona, pois, como sabemos, há outros mecanismos mais importantes que estimulam a produção de aldosterona. 
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