FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (aula 5)

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FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (aula 5)
PÂNCREAS ENDÓCRINO
Introdução
A secreção endócrina do pâncreas compreende:
· Insulina – produzida pelas células beta das Ilhotas de Langerhans, corresponde a aproximadamente 60% de toda a secreção endócrina do pâncreas.
· Glucagon – produzido pelas células alfa das Ilhotas de Langerhans, corresponde a aproximadamente 25% de toda a secreção endócrina do pâncreas.
· Somatostatina – produzida pelas células delta das Ilhotas de Langerhans, corresponde a aproximadamente 10% de toda a secreção endócrina do pâncreas.
· Polipeptídeo Pancreático – produzido pelas células F ou células PP das Ilhotas de Langerhans, corresponde a aproximadamente 5% de toda a secreção endócrina do pâncreas.
Efeitos dos Hormônios Endócrinos do Pâncreas
1. Polipeptídeo Pancreático
Este hormônio é secretado durante a fase absortiva da digestão por estímulo do sistema nervoso parassimpático.
Sua função é inibir a secreção exócrina do pâncreas, contrapondo-se ao efeito do SNPS e de diversos outros hormônios como, por exemplo, a colescitocinina.
Não é considerado um hormônio vital.
2. Somatostatina
Este hormônio é liberado tonicamente pelas células D do pâncreas.
Difere das demais somatostatinas de nosso corpo (hipotalâmica e gástrica) pelo número de aminoácidos que compõe o hormônio.
Sua função é inibir a secreção de insulina e glucagon.
3. Glucagon
O Glucagon é um dos hormônios da rota catabólica de nosso organismo. Aqui, vale ressaltar, que muitos hormônios estimulam a rota catabólica no nosso organismo. Podemos citar como exemplos o cortisol, a adrenalina, o GH, dentre outros. A importância fisiológica disto, é que desta forma, diminui-se a possibilidade do nosso organismo entrar em estado hipoglicêmico, que levaria ao coma e mesmo à morte.
Os estímulos para sua liberação são:
· Jejum hipoglicêmico.
· Estados hipermetabólicos, tais como durante o exercício físico ou estresse emocional.
Controle da Liberação de Glucagon pela Glicemia
Modulação positiva:
Os estados hipoglicêmicos atuam de duas formas distintas para aumentar a secreção de glucagon.
· Efeito Direito: as células alfa possuem sensores de glicemia, que atuam aumentando a secreção de glucagon quando a glicemia é baixa.
· Efeito Indireto: as células beta possuem sensores de glicemia, que atuam diminuindo a secreção de insulina quando a glicemia é baixa. A insulina atua inibindo a secreção de glucagon pelas células alfa.
Obs.: O efeito indireto são os mais relevantes fisiologicamente.
	A secreção de glucagon é máxima quando os níveis glicêmicos são de 50mg%.
Modulação negativa:
As células alfa pancreáticas podem ser inibidas por: somatostatina, GLP-1 (incretina), além da insulina.
Efeitos:
De uma forma geral, o glucagon atua aumento a glicemia. Para isso, ele age das seguintes formas: 
· Estimula a lipólise no tecido adiposo.
· Estimula a glicogenólise hepática.
· Estimula a gliconeogênese hepática.
· Diminui a glicólise em quase todas as células do nosso corpo.
· Aumenta o inotropismo.
4. Insulina
Produção da Insulina
A insulina é produzida nas células beta das Ilhotas de Langerhans, no pâncreas. Sendo um hormônio proteico, é produzida no retículo endoplasmático granuloso. 
As etapas de produção da insulina são:
a. Produção da molécula de pré-insulina no Retículo Endoplasmático Granuloso. Esta molécula contém: cadeia inicial, cadeias A, B e C.
b. Produção da molécula de pró-insulina, através da remoção da cadeia inicial e formação de pontes dissulfeto entre a cadeia A e a cadeia B, no Complexo de Golgi. Há também a vesiculação da molécula de pró-insulina, formando os grânulos de armazenamento.
c. Dentro dos Grânulos de Armazenamento, há a remoção da cadeia C da molécula de pró-insulina, formando a molécula de insulina.
Conteúdo do Grânulo de Armazenamento
Dentro do Grânulo de Armazenamento, além da molécula de insulina, encontramos também o peptídeo C (cadeia C) e a Amilina.
A amilina possui efeito sacietogênico, pois retarda o esvaziamento gástrico. Além disso, também por retardar o esvaziamento gástrico, esse hormônio aumenta o tempo de contato da glicose com a mucosa intestinal, proporcionando sua absorção. Outro efeito observado é o de aumentar a secreção de glucagon.
Liberação da Insulina
Imagem 1: Gráfico de Liberação Bifásica de Insulina
A Insulina possui liberação bifásica. Num primeiro momento – Fase Rápida - há liberação das moléculas armazenadas e, num segundo momento – Fase Lenta – há liberação de moléculas que foram produzidas, mediante chegada do estímulo.
A liberação das moléculas armazenadas é importante, pois evita que haja um pico hiperglicêmico pós-prandial.
Outro fato importante de se observar, é que a liberação de insulina acontece de forma antecipatória. Ou seja, não é preciso que os níveis de glicose no sangue se elevem para que a insulina seja liberada. Estímulos como a visão e olfato, aumentam o tônus vagal e, por conseguinte, resultam na liberação de insulina. Além disso, a chegada do alimento no íleo estimula a secreção de incretinas (GIP e GLP-1), que atuam aumentando a secreção de insulina.
A liberação antecipatória é importante fisiologicamente, pois evita que haja um pico hiperglicêmico pós-prandial. É preciso notar, que a insulina é um hormônio proteico e, portanto, demanda algum tempo para ser sintetizado.
GLP-1
O GLP-1 (do inglês, Glucagon-like peptide-1), é uma incretina, secretada principalmente pelas células L intestinais, mediante a chegada do alimento no íleo.
É um potente hormônio anti-hiperglicemiante, cujos efeitos são:
· Estimula a secreção de insulina.
· Inibe a secreção de glucagon.
· Desacelera o esvaziamento gástrico.
· Reduz o consumo de alimentos, pois possui efeito sacietogênico no encefálo.
· Melhora a sensibilidade à insulina.
· Aumenta a massa de células beta e mantém a função destas células.
Aplicação Clínica
O GLP-1 possui uma fórmula sintética, a liraglutida (Victoza ®), utilizada no tratamento do diabetes mellitus do tipo 2, devido a todos os efeitos supracitados. Além deste uso, este farmáco tem sido utilizado para o emagrecimento, devido ao seu efeito sacietogênico no SNC.
Estímulos para a liberação de Insulina
Durante o processo absortivo da digestão, as concentrações dos quilomícrons, VLDL, aminoácidos estimulam a liberação de glicose.
Outro estímulo importante é a hiperglicemia. As células beta das Ilhotas de Langerhans são sensíveis a glicemia, pois a glicose no sangue entra na células pelo GLUT-2, cuja expressão independe de insulina.
Na célula, a glicose será fosforilada e irá induzir um aumento da glicólise, aumentando assim as concentrações de ATP. O aumento da concentração de ATP irá fechar os canais de Potássio dependentes de ATP, causando a despolarização da membrana. Em virtude da despolarização, há a abertura de canais cálcio do tipo L, voltagem-dependentes, aumentando, assim, a concentração intracelular de cálcio. O cálcio irá induzir a liberação de insulina. 
Imagem 2: Esquema de liberação de insulina através das concentrações de glicose no sangue.
Transdução do Sinal do Receptor de Insulina
Imagem 3: transdução do sinal da insulina.
O receptor de insulina é um proteína heterodimérica, composta por duas subunidades α e duas subunidades β. A subunidade alfa atua inibindo a subunidade beta, que possui atividade tirosina-quinase, ou seja, fosforila aminoácidos tirosina. 
A ligação de insulina a subunidade alfa, permite que a subunidade beta adquira sua ação tirosina quinase. Além de fosforilar vários substratos do receptor de insulina (IRS), ela também se auto-fosforila, sofendo mudança conformacional e tornando o receptor ainda mais ativo.
As IRS e outros mensageiros intracelulares, fosforilados pelo receptor de insulina, que irão ativar as diversas vias celulares que originam os efeitos da insulina.
Efeitos da Insulina
Os tecidos de nosso corpo podem ser classificados de três formas:
a. Tecidos insulino-dependentes: tecido adiposo e tecido muscular.
b. Tecidos parcialmente dependentes de insulina: fígado.
c. Tecidos independentes de insulina: SistemaNervoso Central, Rins, TGI e Hemácias.
Os efeitos da insulina podem ser divididos em:
a. Efeitos Ultra Rápidos
Ao se ligar ao seu receptor, a insulina aumenta a expressão de GLUT-4 na membrana das células, promovendo a internalização da glicose nessas células e consequente redução da glicemia.
b. Efeitos Rápidos
Efeitos no metabolismo dos carboidratos.
· Estimula a glicogenogênese no tecido muscular e hepático;
· Redução da glicogenólise e gliconeogênese no tecido hepático;
Estes efeitos contribuem para a redução da glicemia.
Efeitos no Metabolismo de Lipídeos
· Reduz a lipólise no tecido adiposo, através da inibição da lipase hormônio sensível.
· Aumenta a síntese de ácidos graxos no fígado.
· Redução da utilização de gorduras como fonte de energia.
· Induz o armazenamento de gordura no tecido adiposo.
· Efeito Lipogênico no fígado e no tecido adiposo.
Efeitos sobre a potassemia.
Um dos efeitos da insulina é o de aumentar a entrada de potássio na célula, reduzindo a potassemia. Por este motivo, a insulina pode ser utilizada no tratamento emergencial da hiperpotassemia. É preciso atentar, que em pacientes com níveis glicêmicos normais, é necessário fazer a infusão de glicose também, para prevenir o coma hipoglicêmico.
c. Efeitos Lentos ou Genômicos
A insulina possui ação sinérgica ao GH, aumenta a síntese de proteínas (efeito anabolizante).
Também, a insulina aumenta a síntese dos GLUT-4.
ASPECTOS CLÍNICOS
1. Hipoglicemia
A Hipoglicemia é diminuição dos níveis de glicose no sangue, chegando a menos do que 40mg%. 
Pode causas diversos sintomas, porém os mais importantes e, também mais comuns, resultam da diminuição do fornecimento de glicose ao tecido nervoso central, que como sabemos, apenas utiliza glicose como fonte de energia. A neuroglicopenia resultante pode manifestar-se como ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários), confusão mental, dificuldade de fala, confusão mental, convulsões e até mesmo o coma e a morte.
Para saber se os sintomas de um paciente decorrem da hipoglicemia, o médico utiliza-se da Tríade de Whipple. 
· Sintomas podem ser causados por hipoglicemia (sinais clínicos de hiper-reatividade simpática e neroglicopenia).
· Sintomas aparecem quando o paciente está hipoglicêmico.
· Sintomas desaparecem prontamente com a infusão de glicose.
Em pacientes normais (não diabéticos) a hipoglicemia é muito rara, pois, como já vimos, diversos são os hormônios que estimulam a rota catabólica, aumentando a glicemia. Na maioria das vezes, a hipoglicemia é vista em pacientes em uso de insulina e/ou hipoglicemiantes orais. Outra causa são os tumores benignos secretantes de insulina – os insulinomas. 
2. Jejum
Jejum é um estado definido como a ausência de ingesta de alimentos por um período igual ou maior a 6h.
Nesse período, os níveis glicêmicos encontram-se por volta de 70 mg%. Além disso, os níveis de insulina o sangue se encontram reduzidos (por volta de 10 uU/ml) e os de glucagon aumentados (por volta de 75 pg/ml).
3. Diabetes Mellitus
Existem duas variantes principais do Diabetes Mellitus. São elas:
a. Tipo I
A Diabetes Mellitus tipo I é uma doença autoimune, na qual o sistema imune destrói as células beta pancreáticas. Como consequência, o indivíduo não produz insulina alguma, sendo permanentemente insulino-dependente.
Apenas pequena porcentagem da população diabética tem essa variante do diabetes. Os sinais e sintomas costumam surgir ainda na infância ou na adolescência (abaixo dos 40 anos de idade).
O paciente costuma ser magro.
Bases Fisiológicas do Tratamento do Diabetes Mellitus do tipo 1:
· Insulinoterapia
b. Tipo II
Nesta variante, o paciente desenvolve uma síndrome metabólica, que pouco a pouco o leva à resistência insulínica. Com o tempo, há exaustão das células beta pancreáticas, de modo que estas param de produzir insulina e o paciente se torna insulino-dependente.
O paciente costuma ser obeso, e os sinais e sintomas surgem após os 40 anos de idade. Diferentemente do tipo I, no tipo II há correlação hereditária.
Fisiopatologicamente, o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo II pode ser separado em três estágios.
· Fase 1: Nesta fase, os níveis elevados de glicose no sangue, fazem com que as células beta pancreáticas secretem mais insulina. Logo, os níveis insulínicos estão elevados e a glicemia de jejum de mantém normal. 
· Fase 2: Nesta fase, há perda das reservas de insulina, de modo que os níveis glicêmicos pós-prandiais estão elevados. Porém, a insulinemia está alta e, deste modo, a glicemia de jejum está normal.
· Fase 3: Nesta fase, as células beta pancreáticas já se encontram um pouco exauridas, de modo que a insulinemia está baixa. Deste modo, a glicemia de jejum está alta. É geralmente nessa fase que o paciente diabético descobre a doença, dificultando o tratamento e prognóstico.
Bases Fisiológicas do Tratamento do Diabetes Mellitus do tipo 2:
· Hipoglicemiantes orais
· Correção dos fatores de risco
· Insulinoterapia, nos pacientes em fase avançada da doença, que já não possuem mais células beta.
COMPLICAÇÕES
As complicações do diabetes podem advir de três estados: pouca glicose dentro da célula; aumento das concentrações de glucagon; e aumento da glicose no sangue.
Consequências relacionadas ao aumento da concentração de glucagon no sangue:
· Perda do efeito construtor da insulina.
· Aceleração catabólica e emagrecimento. 
· Redução da massa muscular.
· Elevação da glicemia.
Consequências relacionadas ao aumento da glicemia:
· Glicosilação de proteínas, que leva a lesão endotelial e a arteriopatia diabética. 
· Aumento da concentração de glicose dentro das células nervosas, que leva a produção de sorbitol, que é neurotóxico, levando a neuropatia diabética.
· Coma Hiperosmolar: o aumento da glicose no sangue, leva ao aumento da filtração glomerular de glicose, numa proporção em que o túbulo proximal não consegue reabsorvê-la. Disto resulta a poliúria, glicosúria e uma urina hiperosmolar, que contribui para a desidratação do paciente. O sangue se torna mais hiperosmolar, o que pode levar ao coma hiperosmolar. 
· Choque Circulatório: a desidratação também pode levar a baixa volemia e ao choque circulatório. Além disso, o paciente apresenta polidipsia. 
Complicações relacionadas à redução da glicose dentro da célula:
Na ausência de glicose, as células passam a utilizar os ácidos graxos para a produção de ATP. Disto resulta a produção de corpos cetônicos, que são ácidos, abaixo o pH do sangue – complicação conhecida como cetoacidose diabética.
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS
As complicações apresentadas a seguir são comuns a qualquer uma das variantes apresentadas anteriormente.
Doenças macrovasculares:
· Doença Arterial Coronariana.
· Doença Arterial Cerebral.
· Doença Arterial Periférica.
Doenças microvasculares:
· Lesão renal.
· Retinopatia diabética.
Doença Neuropática:
· Polineurite Simétrica
· Neuropatia Autonômica
Pé Diabético
Impotência sexual masculina
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES
A Complicação mais comum, em ambas as variantes, é a hipoglicemia. Em geral, acarretada pelo uso de hipoglicemiantes orais ou insulina.
No entanto, também podem surgir as complicações hiperglicêmicas.
· Diabetes tipo 1: É mais comum o coma cetótico. 
· Diabetes tipo 2: É mais comum o coma hiperosmolar.
4. Diabetes Gestacional
Na mulher grávida, o hormônio lactogênico placentário, produzido pela placenta, produz resistência insulínica na mãe. Disto resulta uma glicemia aumentada, que propicia um melhor desenvolvimento do feto, devido ao maior aporte de glicose. Desta forma, em mulheres com diabetes gestacional, o feto é macrossômico.
Para que essa doença se desenvolva, geralmente é necessário que a mãe tenha fatores pré-disponentes à diabetes. Esses fatores, seriam, por exemplo, a obesidade. Neste caso, mesmo após a retirada da placenta, por ocasião do parto, o diabetes não regride.
Quando não há fatores de risco para o diabetes, o diabetes gestacional pode regredir com a retirada da placenta.
Esta é uma complicação tardia da gravidez, que em geral aparece apósa vigésima semana gestacional.
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