Resumo - Microbiologia Cap 20 - Tortora

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MICROBIOLOGIA 
CAPÍTULO 20 - Fármacos antimicrobianos 
RESUMO 
Vitória Luíza Damasceno 
INTRODUÇÃO 
Os fármacos antimicrobianos agem destruindo ou interferindo no 
crescimento dos microrganismos. Diferentemente dos desinfetantes, no 
entanto, esses fármacos devem agir dentro do hospedeiro, sem causar 
dano a ele. Esse é o importante princípio da toxicidade seletiva. Os 
antibióticos estão entre as mais importantes descobertas da medicina 
moderna. Muitas pessoas se recordam do tempo em que pouco podia 
ser feito para se tratar diversas doenças infecciosas letais. A introdução 
da penicilina, das sulfanilamidas e de outros agentes antimicrobianos 
para o tratamento de condições como um apêndice supurado ou o 
chamado envenenamento do sangue resultou em curas que pareciam 
quase milagrosas. 
A HISTÓRIA DA QUIMIOTERAPIA 
O surgimento da quimioterapia moderna é creditado aos esforços 
de Paul Ehrlich, na Alemanha, durante a primeira parte do século XX. 
Enquanto tentava corar bactérias sem corar os tecidos circundantes, ele 
especulava sobre alguma “bala mágica” que encontraria e destruiria 
patógenos de forma seletiva, mas sem afetar o hospedeiro. Essa ideia 
forneceu a base para a toxicidade seletiva e para a quimioterapia, termo 
que ele próprio cunhou. Em 1928, Alexander Fleming observou que o 
crescimento da bactéria Staphylococcus aureus foi inibido em uma área 
que circundava a colônia de um bolor que havia contaminado a placa 
de Petri. O bolor foi identificado como Penicillium notatum, e seu 
composto ativo, isolado logo em seguida, foi chamado de penicilina. 
Reações inibidoras similares entre colônias em meio sólido são 
comumente observadas na microbiologia, e o mecanismo de inibição é 
chamado de antibiose. Dessa palavra surgiu o termo antibiótico, 
substância produzida pelos microrganismos que, em pequenas 
quantidades, inibe outro microrganismo. Portanto, os fármacos sulfas 
totalmente sintéticos, são tecnicamente fármacos antimicrobianos. 
ESPECTRO DE ATIVIDADE ANTIMICROBIANA 
É fácil descobrir ou desenvolver fármacos efetivos contra células 
procarióticas e que não afetem as células eucarióticas dos seres 
humanos. Esses dois tipos celulares se diferenciam substancialmente 
de vários modos, como pela presença ou ausência de parede celular, 
pela estrutura fina de seus ribossomos e por detalhes de seus 
metabolismos. Assim, a toxicidade seletiva apresenta diversos alvos. O 
problema é mais complicado quando o patógeno tem células 
eucarióticas, como fungos, protozoários ou helmintos. Em nível celular, 
esses organismos se assemelham às células humanas muito mais 
intimamente do que as células bacterianas. Assim, um fármaco que 
tenha como alvo esses patógenos geralmente também danifica o 
hospedeiro. As infecções virais também são particularmente difíceis de 
tratar, uma vez que o patógeno está dentro da célula do hospedeiro 
humano, e porque a informação genética do vírus direciona a célula 
humana a produzir mais vírus, em vez de sintetizar materiais celulares 
normais. 
Alguns fármacos têm um espectro restrito de atividade microbiana, 
ou alcance dos diferentes tipos microbianos que eles podem afetar. A 
penicilina G que afeta bactérias gram-positivas, mas apenas algumas 
poucas bactérias gram-negativas. Os antibióticos que afetam uma 
ampla variedade de bactérias gram-positivas ou gram-negativas são 
chamados de antibióticos de amplo espectro. Um fator envolvido na 
toxicidade seletiva de ação antibacteriana reside na camada externa de 
lipopolissacarídeos de bactérias gram-negativas e nas porinas, que 
formam canais aquosos através dessa camada. Fármacos que 
atravessam os canais de porinas precisam ser relativamente pequenos 
e, preferencialmente, hidrofílicos. Fármacos que são lipofílicos ou 
especialmente grandes não conseguem penetrar imediatamente em uma 
bactéria gram-negativa. 
A microbiota normal geralmente compete e limita o crescimento de 
patógenos e outros micróbios. Se o antibiótico não for capaz de destruir 
determinados organismos na microbiota normal, mas eliminar os seus 
competidores, os sobreviventes podem proliferar e se tornarem 
patógenos oportunistas. Um exemplo observado muitas vezes é o 
crescimento excessivo da levedura Candida albicans, que não é sensível 
aos antibióticos bacterianos. Esse crescimento excessivo é chamado de 
superinfecção, termo também aplicado ao crescimento do patógeno-alvo 
que desenvolveu resistência a um antibiótico. Nessa situação, essa 
linhagem resistente ao antibiótico substituirá a linhagem originalmente 
sensível, e a infecção permanece. 
 
AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS 
Os fármacos antimicrobianos podem ser bactericidas que 
destroem os micróbios diretamente ou bacteriostáticos que impedem o 
crescimento dos micróbios. Na bacteriostase, as próprias defesas do 
hospedeiro, como a fagocitose e a produção de anticorpos, normalmente 
destroem o microrganismo. 
Inibição da síntese de parede celular 
 A penicilina, o primeiro antibiótico verdadeiro a ser descoberto e 
utilizado, é um exemplo de inibidor da síntese de parede celular. A 
parede celular de uma bactéria consiste em uma rede macromolecular, 
chamada de peptideoglicano e é encontrado apenas nas paredes 
celulares bacterianas. A penicilina e alguns outros antibióticos 
previnem a síntese de peptideoglicanos intactos; consequentemente, a 
parede celular fica enfraquecida, e a célula sofre lise. Uma vez que a 
penicilina age sobre o processo de síntese, apenas células que estejam 
crescendo ativamente são afetadas por esses antibióticos – e, já que as 
células humanas não têm parede celular constituída por 
peptideoglicano, a penicilina apresenta pouca toxicidade para as células 
do hospedeiro. 
Inibição da síntese proteica 
A síntese de proteínas é comum a todas as células, sejam 
procarióticas ou eucarióticas, esse processo pareceria um alvo 
improvável para a toxicidade seletiva. Entretanto, uma diferença existe 
entre procariotos e eucariotos é a estrutura de seus ribossomos. As 
células eucarióticas têm ribossomos 80S, ao passo que as células 
procarióticas têm ribossomos 70S. A diferença na estrutura ribossomal 
é a razão da toxicidade seletiva dos antibióticos que afetam a síntese de 
proteínas. Contudo, as mitocôndrias também contêm ribossomos 70S 
similares àqueles de bactérias. Dessa forma, antibióticos que afetam os 
ribossomos 70S podem causar efeitos adversos nas células do 
hospedeiro. Entre os antibióticos que interferem na síntese proteica 
estão o cloranfenicol, a eritromicina, a estreptomicina e as tetraciclinas. 
Danos à membrana plasmática 
Alguns antibióticos, principalmente aqueles compostos por 
polipeptídeos, provocam mudanças na permeabilidade da membrana 
plasmática, que resultam na perda de metabólitos importantes pela 
célula microbiana. Alguns fármacos antifúngicos, como a anfotericina 
B, o miconazol e o cetoconazol, são eficientes contra uma gama 
considerável de doenças fúngicas. Esse fármacos se associam aos 
esteróis da membrana plasmática fúngica e danificam a membrana. 
Inibição da síntese de ácidos nucleicos 
Muitos antibióticos interferem nos processos de replicação e 
transcrição do DNA nos microrganismos. Alguns fármacos com essa 
atividade apresentam utilidade limitada, pois também interferem no 
metabolismo do DNA e do RNA de mamíferos. 
Inibição da síntese de metabólitos essenciais 
Uma atividade enzimática em particular de um microrganismo 
pode ser inibida competitivamente por uma substância –antimetabólito-
que se assemelha intimamente ao substrato normal da enzima. Um 
exemplo é a inibição competitiva é a relação entre o antimetabólito 
sulfanilamida e o ácido paraminobenzoico (PABA). Em muitos 
microrganismos, o PABA é o substrato para uma reação enzimática que 
leva à síntese de ácido fólico, vitamina que atua como coenzima para a 
síntese de bases purínicas e pirimidínicasde ácidos nucleicos e de 
muitos aminoácidos. 
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS COMUMENTE UTILIZADOS 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICOS ANTIBACTERIANOS: INIBIDORES DA SÍNTESE DE 
PAREDE CELULAR 
Para que um antibiótico funcione bem, ele geralmente precisa 
afetar estruturas ou funções microbianas diferentes das estruturas ou 
funções dos mamíferos. A célula eucariótica dos mamíferos geralmente 
não tem parede celular; em vez disso, ela tem apenas uma membrana 
plasmática. Até mesmo essa membrana difere em composição da 
membrana plasmática de células procarióticas. Por essa razão, a parede 
celular microbiana é um alvo atraente para a ação dos antibióticos. 
Penicilina 
O termo penicilina refere-se a um grupo formado por mais de 50 
antibióticos quimicamente relacionados. Todas as penicilinas têm uma 
estrutura central comum, contendo um anel -lactâmico, chamado de 
núcleo. Os tipos de penicilina são diferenciados pelas cadeias laterais 
químicas associadas aos seus núcleos. Elas impedem a ligação cruzada 
entre peptideoglicanos, o que interfere nos estágios finais da construção 
das paredes celulares, principalmente de bactérias gram-positivas. As 
penicilinas podem ser produzidas de forma natural ou semissintética. 
Penicilinas naturais 
As penicilinas extraídas de culturas do bolor Penicillium são 
chamadas de penicilinas naturais. O composto protótipo de todas as 
penicilinas é a penicilina G. Ela tem um espectro de atividade restrito, 
mas útil, e frequentemente é o fármaco de escolha contra a maioria dos 
estafilococos, estreptococos e diversas espiroquetas. Quando inoculada 
por injeção intramuscular, a penicilina G é rapidamente excretada do 
organismo dentro de 3 a 6 horas. As penicilinas naturais apresentam 
algumas desvantagens. As principais são o seu estreito espectro de 
atividade e a sua suscetibilidade a penicilinases. As penicilinases são 
enzimas produzidas por muitas bactérias, principalmente espécies de 
Staphylococcus, que clivam o anel -lactâmico da molécula de penicilina. 
Devido a essa característica, as penicilinases são muitas vezes 
chamadas de -lactamases. 
Penicilinas semissintéticas 
Uma variedade de penicilinas semissintéticas tem sido 
desenvolvida na tentativa de superar as desvantagens das penicilinas 
naturais. Os cientistas desenvolvem essas penicilinas de duas 
maneiras. É possível interromper a síntese da molécula pelo Penicillium 
e obter apenas o núcleo comum das penicilinas para ser utilizado. 
Segundo, é possível remover as cadeias laterais de moléculas naturais 
completas e, em seguida, adicionar quimicamente outras cadeias 
laterais que as tornem mais resistentes a penicilinases, ou os cientistas 
podem ampliar seu espectro de ação. O termo semissintético vem de: 
parte da penicilina é produzida pelo bolor e parte é adicionada 
sinteticamente. 
Penicilinas resistentes à penicilinase 
A resistência das infecções estafilocócicas ao tratamento com 
penicilinas logo se tornou um problema, devido ao gene da -lactamase 
codificado em plasmídeos. Antibióticos que eram relativamente 
resistentes a essa enzima, como a penicilina semissintética meticilina, 
foram introduzidos na prática clínica, contudo a resistência a eles 
também surgiu rapidamente; assim, o organismo que apresenta essa 
resistência é denominado Staphylococcus aureus resistente à meticilina. 
Penicilinas de espectro estendido 
Com o objetivo de resolver o problema do espectro restrito de 
atividade das penicilinas naturais, as penicilinas semissintéticas de 
amplo espectro foram desenvolvidas. Essas novas penicilinas são 
eficientes contra muitas bactérias gram-negativas e também contra 
gram-positivas, embora elas não sejam resistentes a penicilinases. As 
primeiras penicilinas dessa categoria foram as aminopenicilinas, como a 
ampicilina e a amoxicilina. Quando a resistência bacteriana a elas se 
tornou comum, as carboxipenicilinas foram desenvolvidas. Membros 
desse grupo, que inclui a carbenicilina e a ticarcilina, apresentam, 
ainda, maior atividade contra bactérias gram-negativas e têm a 
vantagem especial de serem ativos contra Pseudomonas aeruginosa. 
Entre as adições mais recentes à família das penicilinas estão as 
ureidopenicilinas, que incluem a mezlocilina e a azlocilina. 
Carbapenemos 
Os carbapenemos são uma classe de antibióticos -lactâmicos em 
que um átomo de carbono é substituído por um átomo de enxofre e 
uma ligação dupla é adicionada ao núcleo da penicilina. Esses 
antibióticos inibem a síntese da parede celular e têm um espectro de 
atividade extremamente amplo. Um representante desse grupo é a 
Primaxina, combinação de imipenem e cilastatina. A cilastatina não tem 
atividade antimicrobiana intrínseca, mas previne a degradação da 
combinação nos rins. Testes têm demonstrado que a Primaxina é ativa 
contra 98% de todos os organismos isolados de pacientes 
hospitalizados. 
Monobactamos 
Um método de evitar os efeitos da penicilinase é mostrado pelo 
aztreonam, que é o primeiro membro de uma nova classe de 
antibióticos. Esse antibiótico sintético apresenta apenas um único anel 
-lactâmico, em vez do duplo anel convencional, sendo, portanto, 
conhecido como monobactamo. O espectro de atividade do aztreonam é 
surpreendente para um composto relacionado à penicilina – antibiótico 
que apresenta toxicidade excepcionalmente baixa e afeta apenas 
determinadas bactérias gram-negativas, incluindo as pseudomonadas e 
E. coli. 
Antibióticos polipeptídicos 
Bacitracina: A bacitracina é um antibiótico polipeptídico efetivo 
principalmente contra bactérias gram-positivas, como estafilococos e 
estreptococos. A bacitracina inibe a síntese da parede celular bacteriana 
em uma fase anterior àquela em que a penicilina e a cefalosporina 
agem. Ela interfere na síntese das fitas lineares dos peptideoglicanos. 
Seu uso é restrito à aplicação tópica para infecções superficiais. 
Vancomicina: faz parte de um pequeno grupo de antibióticos 
glicopeptídicos derivados de uma espécie de Streptomyces encontrada 
nas selvas de Bornéu. Originalmente, a toxicidade da vancomicina era 
um problema sério, porém melhorias nos processos de purificação 
durante a sua manufatura têm corrigido esse problema. Embora ela 
tenha um espectro de atividade bastante restrito, que se baseia na 
inibição da síntese da parede celular, a vancomicina tem sido 
extremamente importante no que diz respeito ao problema do MRSA. A 
vancomicina vem sendo considerada a última linha de defesa 
antibiótica no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus que 
são resistentes a outros antibióticos. 
ANTIBIÓTICOS ANTIMICOBACTERIANOS 
A parede celular de membros do gênero Mycobacterium difere da 
parede celular da maioria das outras bactérias. Ela incorpora ácidos 
micólicos, que são um fator diferencial em suas propriedades de 
coloração, o que faz ela se apresentar como acidorresistente. O gênero 
inclui importantes patógenos, como aqueles que causam a tuberculose 
e a hanseníase. A isoniazida (INH) é um fármaco antimicrobiano 
sintético altamente eficiente contra Mycobacterium tuberculosis. O efeito 
principal da INH é a inibição da síntese de ácido micólico, componente 
da parede celular encontrado apenas em micobactérias. Ela tem pouco 
efeito sobre bactérias de outros gêneros. Quando utilizada para o 
tratamento da tuberculose, geralmente a INH é administrada 
simultaneamente a outros fármacos, como a rifampicina ou o 
etambutol. Esse cuidado minimiza o desenvolvimento de resistência aos 
fármacos. 
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA 
O cloranfenicol inibe a formação de ligações peptídicas nas 
cadeias nascentes de polipeptídeos pela reação com a porção 50S do 
ribossomo procarioto 70S. Como sua estrutura é relativamente simples, 
é mais vantajoso para a indústria farmacêutica sintetizá-lo 
quimicamente do que isolá-lo de Streptomyces. O antibiótico é 
relativamente barato e tem amplo espectro de ação,sendo 
frequentemente utilizado em locais onde custos baixos são essenciais. O 
seu pequeno tamanho molecular permite a difusão para áreas do 
organismo que são inacessíveis a muitos outros fármacos. Contudo, o 
cloranfenicol apresenta efeitos adversos graves, os quais incluem a 
supressão da atividade da medula óssea, o que afeta a formação de 
células do sangue. 
Danos a membrana plasmática 
A síntese da membrana plasmática bacteriana requer a produção 
de determinados ácidos graxos, que funcionam como blocos de 
montagem. Os pesquisadores, na busca por um alvo atraente para 
novos antibióticos, têm concentrado seus esforços nessa etapa 
metabólica, a qual é distinta da biossíntese de ácidos graxos em seres 
humanos. A interferência nesse processo é a base do mecanismo de 
ação de diversos antibióticos e antimicrobianos. Um ponto fraco é que 
muitos patógenos bacterianos são capazes de captar ácidos graxos do 
soro. No ambiente do solo, a partir do qual estreptomicetos produtores 
de antibióticos foram isolados, os ácidos graxos não estão disponíveis. 
Exemplos de antimicrobianos de sucesso que têm como alvo a síntese 
de ácidos graxos incluem o fármaco da tuberculose e o antibacteriano 
doméstico, triclosano. 
Os lipopetídeos polimixina B e bacitracina causam danos às 
membranas plasmáticas. 
A polimixina B é um antibiótico bactericida eficiente contra 
bactérias gram-negativas. Durante muitos anos, ela foi um dos poucos 
fármacos disponíveis para uso no tratamento de infecções causadas por 
bactérias do gênero Pseudomonas. Ela é raramente utilizada nos dias 
de hoje, exceto no tratamento tópico de infecções superficiais, para as 
quais a polimixina B encontra- -se disponível em pomadas 
antissépticas. Tanto a bacitracina quanto a polimixina B estão 
disponíveis em pomadas antissépticas, nas quais elas geralmente são 
associadas à neomicina, aminoglicosídeo de amplo espectro. Em uma 
rara exceção a regra, esses antibioticos não necessitam de uma 
prescrição. 
Inibidores da síntese de ácidos nucleicos 
Rifamicinas: Esses fármacos são estruturalmente relacionados 
aos macrolídeos e inibem a síntese de mRNAs. A utilização mais 
importante das rifampicinas é contra micobactérias, no tratamento da 
tuberculose e da hanseníase. Uma característica valiosa desse fármaco 
é sua capacidade de penetrar tecidos e alcançar concentrações 
terapêuticas no líquido cerebrospinal e em abscessos. Essa 
característica provavelmente é um fator importante na sua atividade 
antituberculose, já que o patógeno dessa doença normalmente se 
encontra dentro de tecidos ou macrófagos. 
No início da década de 1960, foi desenvolvido o fármaco , chamado 
de ácido nalidíxico, o primeiro do grupo de antimicrobianos, 
denominado quinolonas. Ele ficou conhecido por exercer um efeito 
bactericida único, pela inibição seletiva de uma enzima- DNA-girase- 
necessária para a replicação do DNA. Embora o uso do ácido nalidíxico 
tenha sido limitado, a sua aplicação é no tratamento de infecções do 
trato urinário, ele levou ao desenvolvimento, na década de 1980, de um 
grupo profílico de quinolonas sintéticas, denominadas 
fluoroquinolonas. 
INIBIÇÃO COMPETITIVA DE METABÓLITOS ESSENCIAIS 
As sulfonamidas ou fármacos sulfas, foram algumas das 
primeiras terapias antimicrobianas desenvolvidas. O ácido fólico é uma 
importante coenzima essencial para a síntese de proteínas, DNA e RNA. 
Os fármacos sulfas são estruturalmente similares a um precursor do 
ácido fólico, chamado de ácido paraminobenzoico, o que permite que 
elas se liguem competitivamente à enzima destinada ao PABA e, assim, 
bloqueiem a produção de ácido fólico. 
Hoje, uma combinação de trimetoprim e sulfametoxazol (TMP-SMZ) 
é amplamente utilizada. Quando usadas em combinação, apenas 10% 
da concentração de cada fármaco são necessários, se comparado à 
concentração necessária quando os fármacos são usados 
separadamente – um exemplo de sinergismo de fármacos. A combinação 
também amplia o espectro de atividade e reduz de forma significativa o 
surgimento de linhagens resistentes. 
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS 
Os eucariotos, como os fungos, utilizam os mesmos mecanismos 
de síntese de proteínas e ácidos nucleicos que animais superiores. 
Assim, é bem mais difícil encontrar pontos que garantam a toxicidade 
seletiva de fármacos em eucariotos do que em procariotos. Além disso, 
as infecções fúngicas têm se tornado mais frequentes em consequência 
de seu papel como infecções oportunistas em indivíduos 
imunocomprometidos, sobretudo aqueles com Aids. Muitos fármacos 
antifúngicos possuem como alvo os esteróis presentes na membrana 
plasmática. Nas membranas dos fungos, o principal esterol é o 
ergosterol; nas membranas de animais superiores, é o colesterol. 
 
 
Polienos: a anfotericina B é o membro mais comumente utilizado 
do grupo dos antibióticos polienos. Por muitos anos, a anfotericina B, 
produzida por bactérias do solo do gênero Streptomyces, tem sido a 
referência para o tratamento clínico de doenças fúngicas sistêmicas, 
como a histoplasmose, a coccidioidomicose e a blastomicose. A 
toxicidade do fármaco, particularmente para os rins, é um forte fator 
limitante ao seu uso. A administração do fármaco encapsulado em 
lipídeos parece minimizar a sua toxicidade. 
Azóis: alguns dos fármacos antifúngicos mais amplamente 
utilizados são os antibióticos azóis. Antes de seu surgimento, os únicos 
fármacos disponíveis para o tratamento de infecções fúngicas 
sistêmicas eram a anfotericina B e a flucitosina. Os primeiros azóis 
foram os imidazóis, como o clotrimazol e o miconazol, hoje vendidos 
sem a necessidade de prescrição médica para o tratamento tópico de 
micoses cutâneas, como o pé de atleta e as infecções vaginais por 
leveduras. 
Agentes que afetam as paredes celulares dos fungos 
A parede celular fúngica contém compostos que são exclusivos 
desses organismos. Além do ergosterol, um alvo primário para a 
toxicidade seletiva entre esses compostos é o -glicano. Uma nova classe 
de fármacos antifúngicos é constituída pelas equinocandinas, as quais 
inibem a biossíntese de glicanos, o que resulta em parede celular 
incompleta e lise da célula. 
A flucitosina, análogo da pirimidina citosina, interfere com a 
biossíntese do RNA e, portanto, com a síntese proteica. A toxicidade 
seletiva é baseada no fato de que a célula fúngica converte a flucitosina 
em 5-fluoruracil, que é incorporado nos RNAs, o que, por fim, leva ao 
bloqueio da síntese proteica. As células de mamíferos não têm a enzima 
que realiza a conversão do fármaco. A flucitosina tem um espectro de 
ação restrito, e sua toxicidade para os rins e a medula óssea limita 
ainda mais a sua utilização. 
A griseofulvina é um antibiótico produzido por uma espécie de 
Penicillium. O fármaco apresenta a interessante propriedade de ser 
ativa contra infecções fúngicas dermatofíticas superficiais de cabelo e de 
unhas, embora a sua via de administração seja oral. Aparentemente, o 
fármaco liga-se de maneira seletiva à queratina da pele, dos folículos 
capilares e das unhas. O seu mecanismo de ação consiste 
principalmente no bloqueio da síntese de microtúbulos, o que interfere 
na mitose e, portanto, inibe a reprodução fúngica. 
FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
Nos países desenvolvidos, estima-se que pelo menos 60% de todas 
as doenças infecciosas sejam causadas por vírus, e cerca de 15% por 
bactérias. Devido ao fato de que os vírus se replicam dentro das células, 
normalmente usando os mecanismos genéticos e metabólicos do próprio 
hospedeiro, é relativamente difícil atingi-los sem danificar a maquinaria 
celular do hospedeiro. Muitos dos antivirais em uso hoje são moléculas 
análogas aos componentes do DNA ou do RNA viral. Entretanto, à 
medida que conhecemos mais sobre os mecanismos de multiplicação 
dos vírus, mais alvos potenciais para ação antiviral são revelados. 
Os fármacos que bloqueiam as etapasiniciais da infecção viral: 
a adsorção e penetração, são chamados de inibidores de entrada. 
Diversos inibidores de entrada são aprovados para o tratamento do HIV. 
Os inibidores de entrada têm como alvo os receptores que o HIV utiliza 
para se ligar à célula antes da entrada, como o CCR5. O primeiro dessa 
classe de fármacos que atua em uma etapa da infecção pelo HIV é o 
maraviroc. A entrada do HIV na célula também pode ser bloqueada por 
inibidores de fusão, como o enfuvirtide. Esse peptídeo sintético bloqueia 
a fusão do vírus à célula, mimetizando uma região da proteína gp41do 
envelope do HIV-1. 
Antes do início da replicação viral, os ácidos nucleicos virais são 
liberados do capsídeo proteico. Os fármacos que agem impedindo esse 
desnudamento incluem os fármacos anti-influenza A, amantadina e 
rimantadina. Uma vez que o vírus tenha entrado na célula e passado 
pelo processo de desnudamento, os ácidos nucleicos encontram-se 
livres dentro da célula. Para que o HIV possa iniciar a sua replicação, o 
DNA viral precisa se integrar ao genoma da célula hospedeira. Isso 
requer a ação da enzima integrase. Fármacos, como o raltegravir e o 
elvitegravir, são inibidores competitivos da integrase. A síntese de 
ácidos nucleicos é um alvo importante para os antivirais, sobretudo 
para o tratamento do HIV e de infecções herpéticas. Muitos desses 
fármacos são análogos de ácidos nucleicos, os quais inibem a síntese de 
RNA ou DNA ao incorporar o análogo. 
Uma etapa essencial da multiplicação de um vírus consiste na sua 
saída da célula hospedeira. Para os vírus influenza, esse processo 
necessita da ação da enzima neuraminidase. Recentemente, existem 
dois fármacos que são inibidores competitivos dessa enzima, o que as 
permite bloquear a liberação das partículas virais. Nem todos os 
fármacos que inibem a ação da transcriptase reversa são análogos de 
nucleosídeos ou nucleotídeos. Alguns inibidores não nucleosídeos, como 
a nevirapina, bloqueiam a síntese de RNA por meio de outros 
mecanismos. À medida que a replicação do HIV vai sendo mais bem 
compreendida, outras abordagens para seu controle se tornam 
disponíveis. Quando um novo vírus é produzido em uma célula 
hospedeira, o processo inicia pela quebra de grandes proteínas por 
enzimas proteolíticas. Por isso, os fragmentos proteicos são utilizados 
para a montagem de novos vírus. Moléculas análogas às sequências de 
aminoácidos dessas grandes proteínas funcionam como inibidores de 
proteases por interferirem competitivamente em sua atividade. Os 
inibidores de proteases atazanavir, indinavir e saquinavir têm se 
mostrado particularmente efetivos quando associados a inibidores da 
transcriptase reversa. 
Células infectadas por vírus frequentemente produzem interferon, 
que inibe a disseminação da infecção no organismo. Interferons são 
classificados como citocinas. Hoje, o interferon α é o fármaco de 
escolha para o tratamento de hepatites virais. A produção de interferons 
pode ser estimulada por um antiviral introduzido recentemente na 
prática clínica, o imiquimod. 
 
TESTES PARA ORIENTAR A QUIMIOTERAPIA 
Diferentes espécies e linhagens microbianas têm graus distintos de 
suscetibilidade a agentes quimioterápicos. Além disso, a suscetibilidade 
de um microrganismo pode se alterar com o tempo, mesmo durante o 
tratamento com um fármaco específico. Assim, o médico precisa 
conhecer a sensibilidade do patógeno antes de iniciar um tratamento. 
Diversos testes podem ser utilizados para indicar qual é o melhor 
agente quimioterápico para combater um patógeno específico. 
Entretanto, se os organismos já foram identificados, por exemplo, 
Pseudomonas aeruginosa, estreptococos β-hemolíticos ou gonococos, 
certos fármacos podem ser selecionados sem que testes específicos de 
suscetibilidade sejam feitos. Os testes são necessários apenas quando a 
suscetibilidade não é previsível ou quando surgem problemas 
relacionados à resistência aos antibióticos. 
Métodos de difusão: o método de teste mais amplamente 
utilizado, embora não seja necessariamente o melhor, é o método de 
discodifusão, também conhecido como teste de Kirby-Bauer. Uma placa 
de Petri contendo um meio de ágar sólido tem toda a sua superfície 
uniformemente inoculada com uma quantidade padronizada do 
organismo a ser testado. Em seguida, discos de filtro de papel 
impregnados com agentes terapêuticos em concentrações conhecidas 
são colocados na superfície do meio de cultura. Durante a incubação, 
os agentes quimioterápicos difundem-se dos discos para o ágar. Quanto 
mais distante do disco o agente se difundir, menor será sua 
concentração. Se o agente quimioterápico for efetivo contra o organismo 
testado, uma zona de inibição se formará ao redor do disco após um 
período de incubação padronizado. O diâmetro da zona de inibição pode 
ser medido e, em geral, quanto maior a zona, maior a suscetibilidade do 
microrganismo ao antibiótico. O diâmetro da zona de inibição é 
comparado aos valores em uma tabela padronizada para o fármaco e a 
concentração, e o organismo pode ser classificado como sensível, 
intermediário ou resistente. Um método de difusão mais avançado, 
denominado teste E, permite que um técnico de laboratório estime a 
concentração inibidora mínima (CIM), a menor concentração de um 
antibiótico que impede o crescimento bacteriano visível. Uma tira 
plástica contém um gradiente de concentrações de um determinado 
antibiótico, e a CIM pode ser avaliada a partir de uma escala impressa 
na tira plástica. 
Testes de diluição em caldo: uma desvantagem do método de 
difusão é que ele não determina se o fármaco é bactericida ou apenas 
bacteriostático. Um teste de diluição em caldo é frequentemente útil na 
determinação da CIM e da concentração bactericida mínima (CBM) de 
um fármaco antimicrobiano. A CIM é determinada pela preparação de 
uma sequência de concentrações decrescentes de um fármaco em um 
caldo, seguida da inoculação com a bactéria a ser testada. As amostras 
que não apresentam crescimento - concentrações superiores à CIM, 
podem ser cultivadas em outro caldo ou placas de ágar livres do 
fármaco. Se o crescimento ocorrer nesse caldo, isso significa que o 
fármaco não era bactericida, e a CBM pode, então, ser medida. A 
determinação da CIM e da CBM é importante, pois evita o uso excessivo 
ou incorreto de um antibiótico caro, além de minimizar a chance de 
ocorrência de efeitos tóxicos, causados por doses em concentrações 
maiores do que as necessárias. 
 
RESISTÊNCIA A FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS 
Um dos avanços da medicina moderna tem sido o desenvolvimento 
de antibióticos e outros agentes antimicrobianos. Todavia, o 
desenvolvimento de resistência a eles por micróbios alvo é uma 
preocupação crescente. Para falar obre esse conceito, as populações 
humanas com frequência apresentam resistência relativa a doenças às 
quais tenham sido previamente expostas por muitas gerações. Os 
antibióticos representam, sob determinado ponto de vista, uma doença 
para uma bactéria. Quando expostos a um novo antibiótico pela 
primeira vez, a suscetibilidade dos micróbios tende a ser elevada, assim 
como sua taxa de mortalidade. Nessas condições, apenas alguns poucos 
sobrevivem dentro de uma população de bilhões de indivíduos. Os 
micróbios sobreviventes normalmente apresentam alguma característica 
genética responsável por sua sobrevivência, de forma que sua progênie 
é igualmente resistente. Um termo adotado para essas bactérias é 
células persistentes. 
As bactérias que são resistentes a vários antibióticos são 
popularmente conhecidas como superbactérias. Embora a 
superbactéria mais divulgada seja a Staphylococcus aureus resistente à 
meticilina, essa condição tem sido atribuída a várias outras bactérias, 
tanto gram-positivas quanto gram-negativas. A medicina tem apenas 
opções limitadas de tratamento para as infecções causadas por esses 
patógenos.Bactérias gram-negativas são relativamente mais resistentes a 
antibióticos devido à natureza de suas paredes celulares, que 
restringem a absorção de muitas moléculas e seus movimentos a 
aberturas, denominadas porinas. Alguns mutantes bacterianos 
modificaram a abertura das porinas, de forma que os antibióticos são 
incapazes de entrar no espaço periplasmático. Talvez ainda mais 
importante, quando as -lactamases estão presentes no espaço 
periplasmático, o antibiótico que entra é degradado nesse espaço antes 
que ele consiga penetrar na célula. 
Mesmo quando o uso de antibióticos é apropriado, os regimes de 
doses, em geral, são mais curtos do que o necessário para erradicar a 
infecção, o que estimula a sobrevivência de linhagens de bactérias 
resistentes. Medicamentos vencidos, adulterados ou até mesmo 
falsificados são comuns. A resistência aos antibióticos representa um 
alto custo em vários aspectos, além daqueles aparentes nos casos de 
altas taxas de doença e mortalidade. O desenvolvimento de novos 
fármacos para substituir aqueles que perderam a eficácia é 
extremamente caro. Quase todos os fármacos novos serão mais caros 
que seus antecessores, muitas vezes em níveis que tornam seu uso 
difícil mesmo em países altamente desenvolvidos. Em países menos 
desenvolvidos, então, os custos podem ser simplesmente impraticáveis. 
Os pacientes não devem nunca utilizar sobras de antibióticos para 
tratar uma nova doença ou usar um antibiótico que tenha sido prescrito 
para outra pessoa. Profissionais da saúde devem evitar prescrições 
desnecessárias e garantir que a escolha e a dosagem dos 
antimicrobianos sejam apropriadas à situação. Eles devem optar por 
prescrever o antibiótico mais especifico possível para o caso, em vez de 
antimicrobianos de amplo espectro de ação, o que ajuda a diminuir as 
chances de um antibiótico inadequado gerar resistência na microbiota 
normal do paciente. 
 
USO SEGURO DOS ANTIBIÓTICOS 
Muitos antibióticos são potencialmente graves, como dano hepático 
e renal ou desenvolvimento de surdez. A administração de qualquer 
fármaco envolve o julgamento dos riscos e benefícios; isso é 
denominado índice terapêutico. Às vezes, o uso de outro fármaco 
associado pode causar efeitos tóxicos que não ocorrem quando o 
fármaco é administrado sozinho. Um fármaco também pode neutralizar 
os efeitos esperados do outro. Alguns antibióticos apresentam potencial 
para neutralizar o efeito de pílulas contraceptivas. Além disso, alguns 
indivíduos podem apresentar reações de hipersensibilidade, por 
exemplo, a penicilinas. 
EFEITO DA COMBINAÇÃO DE FÁRMACOS 
O efeito quimioterápico de dois fármacos administrados 
simultaneamente algumas vezes é mais intenso que o efeito da 
administração isolada de cada um deles. Esse fenômeno, chamado de 
sinergismo. Para o tratamento da endocardite bacteriana, a penicilina e 
a estreptomicina são muito mais eficientes quando administradas 
juntas do que quando cada fármaco é administrado separadamente. O 
dano à parede celular bacteriana, causado pela penicilina, facilita a 
penetração intracelular da estreptomicina. 
Outras combinações de fármacos podem apresentar antagonismo. 
O uso simultâneo de penicilina e tetraciclina muitas vezes é menos 
eficiente que o uso isolado de cada um dos fármacos. Ao interromper o 
crescimento bacteriano, a tetraciclina, um fármaco bacteriostático, 
interfere na ação da penicilina, que necessita do crescimento bacteriano 
para a sua atuação. 
FUTURO DOS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS 
À medida que um patógeno desenvolve resistência aos agentes 
quimioterápicos atualmente disponíveis, a necessidade de introdução de 
novas opções se torna ainda mais urgente. O desenvolvimento de novos 
agentes antimicrobianos não é especialmente lucrativo. Assim como as 
vacinas, os antimicrobianos são utilizados apenas em ocasiões 
específicas por períodos limitados de tempo. As companhias 
farmacêuticas estão compreensivelmente mais interessadas no 
desenvolvimento de fármacos que tratam condições crônicas, como 
pressão alta e diabetes, para as quais o paciente deve fazer uso regular 
do medicamento por anos. Os antibióticos existentes continuam a 
enfrentar problemas de resistência, em grande parte porque os 
produtores desses fármacos têm abordado uma gama limitada de alvos. 
Uma abordagem realmente nova para o controle de patógenos consiste 
em concentrar os alvos terapêuticos nos fatores de virulência desses 
organismos, em vez de focar no micróbio que os produz. 
Um novo caminho promissor para as pesquisas científicas 
relacionadas ao desenvolvimento de novos antibióticos provavelmente 
será trilhado com base na compreensão das estruturas genéticas 
básicas dos micróbios, conhecimento que deve nos auxiliar na 
identificação de novos alvos para os antimicrobianos. Por exemplo, essa 
é a abordagem que levou ao desenvolvimento de inibidores de protease 
para o HIV, e o desenvolvimento de moléculas totalmente sintéticas: 
como as quinolonas e as oxazolidinonas, tem sido cada vez mais 
importante. Existe uma necessidade especial de desenvolvimento de 
novos fármacos antivirais e antifúngicos, bem como de fármacos 
antiparasitários que sejam efetivos contra helmintos e protozoários, 
uma vez que o nosso arsenal de fármacos classificados nessas 
categorias é bastante limitado.