Resposta Inflamatória

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 A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções 
e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o 
acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do 
sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. 
 Os leucócitos e as proteínas plasmáticas normalmente circulam no 
sangue e são recrutados para os locais de infecção e lesão, onde 
eles realizam várias funções efetoras que servem para matar os 
microrganismos e iniciar o reparo do tecido danificado. 
 Leucócito mais abundante é o neutrófilo; os monócitos 
que se tornam macrófagos nos tecidos também podem 
se tornar a população dominante em algumas reações. 
 As proteínas plasmáticas mais importantes são as 
proteínas do complemento, anticorpos e reagentes da 
fase aguda. 
 A distribuição destes componentes derivados do sangue para os 
locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos 
vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou danificados, como: 
 Dilatação arteriolar; 
 Adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para 
o revestimento endotelial das vênulas; 
 Permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às 
proteínas plasmáticas e fluidos. 
 Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas 
moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes 
nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células 
endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP. 
 Diferença da inflamação aguda e inflamação crônica: a inflamação 
aguda pode se desenvolver em minutos e horas e durar por dias. A 
inflamação crônica é um processo que demora mais do que a 
inflamação aguda se a infecção for eliminada ou se a lesão tecidual 
for prolongada. 
 Normalmente, a inflamação crônica envolve o 
recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os 
locais de inflamação crônica frequentemente também 
passam por remodelamento tecidual, com angiogênese 
e fibrose. 
 Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma 
infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células 
teciduais, que é uma resposta crítica para a resposta inflamatória 
aguda. 
 Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e 
células dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células 
endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. 
 A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células 
de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma 
quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma 
que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação 
endócrina). 
 Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são 
funcionalmente únicas. Uma citocina pode estimular a produção de 
outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou 
induzem novas reações. 
 As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja 
induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo 
respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. 
 O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta 
inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos 
infecciosos. 
 O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β 
intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. 
 O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros 
tipos celulares. 
 Existem dois receptores distintos de receptor de TNF chamados 
de tipo I (TNF-RI) e tipo II (TNF-RII). 
 Proteínas chamadas de fatores associados ao receptor de TNF 
(TRAFs). 
 A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada pelos PAMPs e 
DAMPs. 
 TLRs (Receptores do tipo Toll), NLRs (Receptores do tipo NOD) e 
RLRs (Receptores do tipo RIG) podem induzir a expressão do gene 
do TNF (Fator de Necrose Tumoral), em parte pela ativação do 
fator de transcrição NF-κB. Muitos produtos microbianos 
diferentes podem, dessa maneira, induzir a produção de TNF. 
 Grandes quantidades desta citocina podem ser produzidas durante 
as infecções com bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, que 
expressam os ligantes de TLR, LPS (lipopolissacarídeo) e ácido 
lipoteitoico, respectivamente, e podem liberar essas moléculas a 
partir de suas paredes celulares. 
 O choque séptico, uma condição com risco de vida causada quando 
bactérias entram na corrente sanguínea, é mediado em grande 
parte pelo TNF. 
 A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta 
inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. 
 A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os 
fagócitos monoculares ativados. 
 Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos 
tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, 
células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. 
 Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, que têm 
menos de 30%de homologia, mas se ligam aos mesmos receptores 
celulares e desempenham as mesmas atividades biológicas. A 
principal forma biologicamente ativa e secretada é a IL-1β. 
 A produção da IL-1 normalmente necessita de dois sinais distintos, 
um que ativa uma nova transcrição gênica e produção de um 
precursor polipeptídico de 33 kD, o pró- IL-1β, e um segundo que 
ativa o inflamassoma para clivar proteoliticamente o precursor 
para gerar a proteína matura de 17 kD da IL-1β. 
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 Algumas bactérias patogênicas induzem o processamento mediado 
pelo inflamassoma de IL-1β e IL-18 nos macrófagos e a morte 
celular dependente de caspase ou caspase-11 (piroptose), 
discutidos anteriormente. O TNF também pode estimular os 
fagócitos e outros tipos celulares a produzir IL-1. Isso é um 
exemplo da cascata de citocinas que têm atividades biológicas 
similares. 
 A IL-1 medeia seus efeitos biológicos através de um receptor de 
membrana chamado de receptor de membrana da IL-1, que é 
expresso em muitos tipos celulares, incluindo células endoteliais, 
células epiteliais e leucócitos. Esse receptor é uma proteína integral 
de membrana que contém um domínio de ligação Ig extracelular e 
um domínio de sinalização do receptor Toll/IL-1 (TIR) na região 
citoplasmática, que descrevemos anteriormente em referência aos 
TLRs. 
 Os eventos de sinalização que ocorrem quando a IL-1 se liga ao 
receptor de tipo I da IL-1 são similares àqueles disparados pelos 
TLRs e resultam na ativação dos fatores de transcrição NF-κB e 
AP1. O tipo II do receptor de IL-1 parece ser incapaz de ativar 
cascatas de sinalização. 
 A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias 
agudas que têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a 
síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no 
fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e 
promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. 
 A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células 
endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta 
aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. 
 Em adição ao TNR, IL-1 e IL-6, células dendríticas e macrófagos 
ativados por PAMPs e DAMPs produzem outras citocinas que 
desempenham papel importante nas respostas imunes inatas. 
 Interleucina – 12: a IL-12 secretada pelas células dendríticas e 
macrófagos, que estimula a produção de INF-γ pelas células NK e 
células T, aumenta a citotoxicidade mediada pela célula NK e CTL e 
promove a diferenciação das células TH1. As principais fontes de 
IL-12 são células dendríticas e macrófagos ativados. Durante as 
reações imunes inatas aos microrganismos, a IL-12 é produzida em 
resposta ao TLR e outros receptores de reconhecimento de 
padrão induzidos por muitos estímulos microbianos, incluindo LPS 
bacteriano ou ácido lipoteitoico e infecções virais. O IFN-γ 
produzido pelas células NK ou células T também estimula a 
produção de IL-12, contribuindopar a uma alça de 
retroalimentação positiva. Estudos com camundongos knockout 
para genes e o fenótipo raro de pacientes com mutações no 
receptor de IL-12 dão suporte à conclusão de que a IL12 é 
importante para a produção de IFN-γ pelas células NK e células T e 
para a resistência do hospedeiro a bactérias intracelulares e 
alguns vírus. 
 Interleucina – 18: a IL-18 aumenta as funções das células NK, 
similar à IL-12. Relembre que a produção da IL-18, assim como a da 
IL-1, é dependente do inflamassoma. Também como a IL-1, a IL-18 
se liga a um receptor que sinaliza através de um domínio TIR. 
 Interleucina – 15: a IL-15 desempenha importantes funções de 
estimulação do crescimento e sobrevivência para ambas as células 
NK e células T. Uma característica interessante da IL-15 é que ela 
pode ser expressa na superfície celular ligada à cadeia α do seu 
receptor e nesta forma pode ser apresentada e estimula as 
células vizinhas que expressam um receptor composto de outras 
duas cadeias (β e γ). A IL15 apresentada desta maneira pelas 
células dendríticas às células NK nos linfonodos ativa vias de 
sinalização que promovem a produção de IFN-γ pela célula NK. A IL-
15 também serve como fator de sobrevivência para as células NK 
e células T CD8 + de memória. 
 O recrutamento de grande número de neutrófilos, seguido pelos 
monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como 
parte da resposta inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. 
 As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos 
locais de infecção ou lesão tecidual, têm múltiplos efeitos nas 
células endoteliais vasculares, leucócitos e medula óssea, que juntos 
aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as 
infecções e reparar os tecidos. 
 Ambos TNF e IL-1 induzem células endoteliais venulares pós-
capilares a expressar E-selectina e aumentar sua expressão de 
ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos leucócitos. 
 TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, 
tais como CXCL1 e CCL2, que se ligam aos receptores nos 
neutrófilos e monócitos, respectivamente, aumentam a afinidade 
das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o 
movimento direcional dos leucócitos. 
 O resultado da expressão aumentada de selectina, integrina e 
quimiocina é maior adesão do neutrófilo e monócito às células 
endoteliais e transmigração através da parede do vaso. 
 O acúmulo de leucócitos nos tecidos forma um infiltrado 
inflamatório. As ações do TNF no endotélio e nos leucócitos são 
críticas para as respostas inflamatórias locais aos microrganismos. 
 TNF, IL-1 e IL-6 produzidos nos locais inflamatórios podem entrar 
no sangue e ser distribuídos para medula óssea, onde aumentam a 
produção de neutrófilos a partir dos progenitores da medula 
óssea, normalmente agindo em conjunto com fatores 
estimuladores de colônia. Dessa maneira, essas citocinas aumentam 
o suprimento de células que podem ser recrutadas para os locais 
de infecção. 
 Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de 
infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo 
de fagocitose, destruindo-os. 
 A fagocitose é um processo ativo, dependente de energia de 
englobamento de grandes partículas pelas vesículas. As vesículas 
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fagocíticas se fundem com lisossomas, onde as partículas ingeridas 
são destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que 
poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto 
da célula. 
 Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem 
especificamente microrganismos, e a ligação dos microrganismos a 
esses receptores é o primeiro passo na fagocitose. 
 Os receptores de reconhecimento de padrão podem contribuir 
para a fagocitose somente de organismos que expressam padrões 
moleculares particulares, tais como manose para o receptor de 
manose. 
 A fagocitose dependente de anticorpo ilustra a ligação entre as 
imunidades inata e adaptativa – anticorpos são o produto do 
sistema imune adaptativo (linfócitos B) que ativa as células 
efetoras do sistema imune inato (fagócitos) a realizarem suas 
funções protetoras. 
 Uma vez que o microrganismo ou uma partícula se liga aos 
receptores no fagócito, a membrana plasmática na região dos 
receptores começa a se redistribuir e estender uma projeção em 
forma de copo em torno dos microrganismos. Quando a porção 
saliente da membrana se estende além do diâmetro da partícula, o 
topo do copo se fecha acima e aperta o interior para formar uma 
vesícula intracelular. 
 Esta vesícula, chamada de fagossoma, contém a proteína estranha 
ingerida, e ela se quebra longe da membrana plasmática. Os 
receptores da superfície celular também disparam sinais 
ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. 
 Os microrganismos fagocitados são destruídos; neutrófilos e 
macrófagos ativados matam os microrganismos fagocitados pela 
ação de moléculas microbicidas nos fagolisossomas. Ao mesmo 
tempo, peptídios são gerados pelas proteínas microbianas e 
apresentados aos linfócitos T para iniciar as respostas imunes 
adaptativas . 
 Sinais de vários receptores de reconhecimento de padrão, 
receptores de opsoninas e receptores para citocinas atuam 
cooperativamente para ativar os fagócitos para matar 
microrganismos ingeridos. 
 A fusão dos vacúolos fagocíticos (fagossomas) com os lisossomas 
resulta na formação dos fagolissossomas, onde a maioria dos 
mecanismos microbicidas está concentrada. Três classes de 
moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as mais 
importantes: 
 Espécies reativas de oxigênio: Macrófagos e 
neutrófilos ativados convertem oxigênio molecular em 
espécies reativas de oxigênio (ROS), que são agentes 
oxidantes altamente reativos e que destroem 
microrganismos (e outras células). O sistema gerador 
de radical livre primário é o sistema da fagócito oxidase. 
A fagócito oxidase é uma enzima e ela é ativada por 
muitos estímulos, incluindo IFN-γ e sinais dos TLRs. A 
função desta enzima é a redução do oxigênio molecular 
em ROS (Espécies reativas de oxigênio). O processo 
pelo qual ROS são produzidas é chamado de explosão 
respiratória porque ela ocorre durante o consumo de 
oxigênio (respiração celular). Embora a geração de ROS 
tóxicas seja comumente observada como a principal 
função da fagócito oxidase, outra função da enzima é a 
produção de condições dentro dos vacúolos fagocíticos 
que são necessárias para a atividade das enzimas 
proteolíticas. Uma doença chamada de doença 
granulomatosa crônica é causada pela deficiência 
herdada de um dos componentes da fagócito oxidase; 
essa deficiência compromete a capacidade dos 
neutrófilos em matar certas espécies de bactérias 
Gram-positivas. 
 Óxido nítrico: Em adição às ROS, os macrófagos 
produzem espécies reativas de nitrogênio, 
principalmente o óxido nítrico (NO), pela ação de uma 
enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS). A 
iNOS é uma enzima citosólica que está ausente em 
macrófagos em repouso, mas pode ser induzida em 
resposta a produtos microbianos que ativam os TLRs, 
especialmente em combinação com IFN-γ. Dentro dos 
fagolissossomas, o óxido nítrico pode se combinar com 
peróxido de hidrogênio ou superóxido, gerados pela 
fagócito oxidase, para produzir radicais peroxinitrito 
altamente reativos que matam os microrganismos. 
 Enzimas proteolíticas: Neutrófilos e macrófagos 
ativados produzem várias enzimas proteolíticas nos 
fagolissossomas que atuam para destruir os 
microrganismos. Uma das importantes enzimas nos 
neutrófilos é a elastase, uma serinoprotease de amplo 
espectro conhecida por ser necessária para a morte 
de muitos tipos de bactérias. Outra importante enzima 
é a catepsina G. Estudos com camundongos knockout 
confirmaram a necessidade essencial destas enzimas 
para a mortedas bactérias pelos fagócitos. 
 Neutrófilos também matam microrganismos pela extrusão de seus 
DNA e conteúdos granulares, o que forma redes extracelulares 
nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e mortos. 
 Os conteúdos liberados, que são chamados de rede extracelular de 
neutrófilo (NETs), são compostos de fitas de DNA e histonas nas 
quais são ligadas altas concentrações de conteúdo granular 
antimicrobiano, incluindo lisozima, elastase e defensinas. As NETs 
são formadas quando os neutrófilos estão ligados à matriz tecidual 
pela integrina Mac-1 e eles são ativados pelos produtos 
microbianos. A extrusão do conteúdo nuclear durante a formação 
da NET leva à morte do neutrófilo. 
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 Em adição à morte dos microrganismos fagocitados, os 
macrófagos atendem a muitas outras funções na defesa contra 
infecções. Várias destas funções são mediadas pelas citocinas que 
os macrófagos produzem. 
 Alguns macrófagos ativados também produzem fatores de 
crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam 
no remodelamento dos tecidos após infecções e lesão. 
 Os macrófagos podem ser ativados de diferentes maneiras, que 
favorecem as funções microbicidas e pró-inflamatórias, ou em 
contrapartida, funções reparadoras e anti-inflamatórias. 
 TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à 
infecção ou dano tecidual têm efeitos sistêmicos que contribuem 
para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das 
manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória. 
 TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na 
temperatura corporal (febre). Essas citocinas são chamadas de 
pirogênios. 
 TNF e IL-1 induzem febre pelo aumento na síntese de 
prostaglandinas nas células hipotalâmicas. Os inibidores da síntese 
de prostaglandinas, como a aspirina, reduzem a febre pelo bloqueio 
da ação dessas citocinas. 
 O papel da febre na defesa do hospedeiro não é bem 
compreendido, mas pode estar relacionado com funções 
metabólicas aumentadas das células imunes, funções metabólicas 
prejudicadas dos microrganismos e alterações no comportamento 
do hospedeiro febril que reduzem o risco de piora das infecções e 
lesão. 
 IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase 
aguda, incluindo CRP (Proteína C-Reativa), SAP e fibrinogênio, que 
são secretados no sangue. Níveis elevados dos reagentes de fase 
aguda são comumente usados clinicamente como sinais de infecção 
ou outros processos inflamatórios. 
 Nas infecções graves, o TNF (Fator de Necrose Tumoral) pode ser 
produzido em grandes quantidades e causar anormalidades 
sistêmicas clínicas e patológicas. Se o estímulo para a produção de 
citocina é suficientemente forte, a quantidade de TNF pode ser 
tão grande que ele entra na corrente sanguínea e age em locais 
distantes. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: 
 O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do 
músculo liso vascular, resultando em uma marcada 
redução na pressão sanguínea, ou choque. 
 O TNF causa trombose intravascular, principalmente 
como resultado do prejuízo das propriedades 
anticoagulantes normais do endotélio. As alterações 
endoteliais são exacerbadas pela ativação dos 
neutrófilos, levando a tamponamento vascular por 
essas células. A habilidade desta citocina em causar 
necrose de tumores, que é a base do seu nome, é 
principalmente resultado da trombose dos vasos 
sanguíneos tumorais. 
 A produção prolongada de TNF causa fadiga das células 
musculares e adiposas, o que se chama de caquexia. 
 Uma complicação da sepse bacteriana grave é uma síndrome 
denominada choque séptico, que pode ser causada pelo LPS 
liberado de bactérias Gram-negativas ou pelo ácido lipoteitoico 
liberado de bactérias Gram-positivas. O choque séptico é 
caracterizado por colapso vascular, coagulação intravascular 
disseminada e distúrbios metabólicos. Esta síndrome se deve à 
sinalização do TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoteitoico, levando à 
produção de TNF e outras citocinas, incluindo IL- 12, IFN-γ e IL-1. 
 Uma síndrome similar ao choque séptico pode ocorrer como uma 
complicação de distúrbios não infecciosos, tais como queimaduras 
graves, traumas, pancreatite e outras condições sérias. Elas têm 
sido chamadas de síndrome da resposta inflamatória sistêmica 
(SIRS). 
 A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os 
mecanismos efetores que os fagócitos utilizam para matar os 
microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. 
As enzimas proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio 
produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de infecção 
podem danificar as células do hospedeiro e degradar a matriz 
extracelular se eles forem gerados em grandes quantidades, 
especialmente se os microrganismos resistirem à morte e 
continuarem a estimular as respostas imunes inatas.