Inflamação e Mediadores Bioquímicos da Inflamação

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Inflamação 
 
Visão Geral da Inflamação 
 
A inflamação é uma resposta dos tecidos 
vascularizados a infecções e tecidos lesados; é o 
recrutamento de células e moléculas de defesa da 
circulação sistêmica ao local lesionado a fim de 
eliminar os agentes agressores. A resposta 
inflamatória é um mecanismo fisiológico importante, 
pois sem ela, as infecções passariam despercebidas, 
feridas poderiam nunca cicatrizar e os tecidos 
permaneceriam com feridas permanentemente 
infectadas. Os mediadores de defesa incluem 
leucócitos fagócitos, anticorpos e proteínas do 
complemento; assim como os componentes da 
imunidade inata, que incluem: as células natural killer, 
células dendríticas, células epiteliais etc. 
Componentes da Resposta Inflamatória 
 
Os maiores participantes da reação inflamatória nos 
tecidos são os vasos sanguíneos e os leucócitos (ver 
imagem a lado). Os vasos sanguíneos dilatam-se e 
aumentam a permeabilidade o que possibilita toda a 
migração de leucócitos e proteínas do plasma para 
o tecido lesado. Uma vez ativados, os leucócitos 
adquirem a habilidade de ingerir e destruir os 
microrganismos e as células mortas, bem como 
corpos estranhos e outros materiais indesejados nos 
tecidos. 
 
Consequências nocivas da Inflamação 
 
As reações inflamatórias são, em geral, 
acompanhadas de lesão tecidual e seus sintomas 
associados, como dor e perda de função. Na maioria 
dos casos, os sintomas são resolvidos à medida que 
a inflamação vai se reduzindo, sobrando nenhum ou 
pouco dano. Contudo, existem inúmeras doenças 
onde a reação inflamatória é mal direcionada, ocorre 
contra substâncias ambientais “inofensivas” (alergias) 
ou ocorre de maneira descontrolada. Nesses casos, a 
reação, normalmente protetora, se torna a causa da 
doença, e o dano que produz é a característica 
dominante. As reações inflamatórias são a base de 
doenças crônicas comuns, como artrite reumatoide, 
aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como de 
reações de hipersensibilidade a picadas de insetos, 
fármacos e toxinas com risco de morte. 
De fato, a inflamação contribui para várias doenças 
“metabólicas” como diabetes tipo 2, Alzheimer e 
câncer. Sendo assim, um “assassino silencioso”. 
 
 
A reação inflamatória típica segue etapas sem 
sequência: 
• Os agentes agressores, que estão nos 
tecidos extracelulares, são reconhecidos 
pelas células e moléculas hospedeiras; 
• Os leucócitos e as proteínas do plasma 
são recrutados da circulação sistêmica 
para o local; 
• Os leucócitos e as proteínas são ativadas 
e trabalham juntos para destruir e 
eliminar o agente agressor; 
• A reação é controlada e concluída; 
• O tecido lesionado é reparado. 
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Inflamação Local e Sistêmica 
 
Embora reações locais possam ter manifestações 
sistêmicas (como a febre na faringite bacteriana ou 
viral), a reação inflamatória é confinada principalmente 
no local de infecção ou danos. Em raras exceções, 
como algumas infecções bacterianas disseminadas, a 
reação inflamatória é sistêmica e causa anormalidades 
patológicas disseminadas; dá-se o nome de sepse. 
 
Mediadores da Inflamação 
 
As reações teciduais e celulares são iniciadas por 
fatores solúveis produzidos por várias células ou 
derivados de proteínas plasmáticas e são gerados ou 
ativados em resposta ao dano. Esses mediadores 
iniciam e ampliam a resposta inflamatória, 
determinando seu padrão, severidade e 
manifestações clínicas e patológicas. 
 
Inflamação Aguda e Crônica 
 
Inflamação aguda é a rápida resposta inicial a 
infecções e dano tecidual. É rápida no início 
(normalmente, leva minutos) e de curta duração 
(poucas horas ou dias). As principais características 
são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas 
(edema) e a emigração de leucócitos, principalmente, 
neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). 
Quando/se a inflamação aguda atinge o objetivo, a 
reação é reduzida, porém se a resposta não for 
suficiente para eliminar o estímulo, pode progredir 
para uma inflamação crônica. 
A inflamação crônica é de longa duração e está 
associada a uma grande destruição tecidual, presença 
de linfócitos e macrófagos, angiogênese e deposição 
de tecido conjuntivo (cicatriz). 
A inflamação aguda é um dos tipos de reação de 
defesa conhecido como imunidade inata, enquanto a 
inflamação crônica é mais proeminente nas reações 
de imunidade adaptativa. 
Término da Inflamação e início do Reparo 
 
A inflamação termina quando o agente agressor é 
eliminado. Os mediadores são esgotados e os 
leucócitos têm vida curta nos tecidos, além disso, os 
mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem 
para evitar danos excessivos ao organismo. 
Após isso, os mecanismos de reparo tecidual são 
acionados. O reparo consiste em uma série de 
eventos que restauram o tecido danificado. O tecido 
lesado é substituído pela regeneração de células 
sobreviventes e o preenchimento de defeitos 
residuais por tecido conjuntivo (cicatrização). 
 
 
 
Causas da Inflamação 
 
As reações agudas podem ser desencadeadas por: 
• Infecções 
 
Bactérias, vírus, fungos, parasitas e toxinas 
microbianas estão entre as causas mais comuns e 
clinicamente importantes da inflamação. Esses 
diferentes tipos de patógenos causam desde leves 
respostas imunes a sepse e reações inflamatórias 
crônicas com extensas lesões. O resultado da 
resposta imune depende do tipo do patógeno e, até 
certo ponto, pelas características do hospedeiro. 
 
• Necrose tecidual 
 
Qualquer que seja o motivo, a morte celular gera 
inflamação; a causa pode incluir isquemia, trauma e 
lesões físicas e químicas. 
 
• Corpos estranhos 
 
Qualquer objeto físico pode deflagrar inflamação 
porque causam lesões teciduais traumáticas ou 
transportam microrganismos. Até mesmo 
substâncias endógenas podem ser nocivas se 
grandes quantidades forem depositadas nos tecidos; 
tais substâncias incluem cristais de urato, cristais de 
colesterol e lipídios. 
 
• Reações imunes 
 
São as chamadas reações de hipersensibilidade onde 
o sistema imune causa danos nos próprios tecidos do 
indivíduo. As respostas imunes lesivas são 
direcionadas a antígenos próprios, causando doenças 
autoimunes, ou são reações excessivas contra 
substâncias. Como os estímulos para a resposta 
inflamatória não podem ser eliminados, a reação 
pode ser persistente e dificultar a cura, sendo 
frequentemente associada a inflamação crônica, além 
de serem causas importantes de morbidade e 
mortalidade. 
A inflamação é induzida por citocinas produzidas por 
linfócitos T e outras células do sistema imune. 
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Reconhecimento de Agentes Agressores 
 
Reconhecer invasores é o primeiro passo em todas 
as reações inflamatórias. O reconhecimento evoluiu 
em resposta a presença, em organismos 
multicelulares, de microrganismos do ambiente. Esse 
mecanismo é possível graças a receptores e 
proteínas circulatórias capazes de reconhecer 
microrganismos e produtos de dano celular. 
 
• Receptores celulares para microrganismos 
 
As células expressam receptores para 
microrganismos extracelulares na membrana 
plasmática, nos endossomos para microrganismos 
ingeridos e no citosol para microrganismos 
intracelulares; sendo assim, a célula pode perceber a 
presença de invasores em qualquer compartimento 
celular. Os receptores são expressos em vários tipos 
celulares como células epiteliais, células dendríticas, 
macrófagos e outros leucócitos. O envolvimento 
desses receptores desencadeia a produção das 
moléculas envolvidas na inflamação, como citocinas e 
outros mediadores. 
 
• Sensores de dano celular 
 
Todas as células possuem receptores citosólicos para 
várias moléculas que são liberadas em decorrência 
de dano celular. Entre essas moléculas “ativadoras” 
encontram-se o ácido úrico, ATP e até o DNA 
liberado no citosol. Quando os receptores são 
acionados ativam um complexo citosólicos 
multiproteico chamado de inflamossomo, o qual induz 
a produção de interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta 
leucócitose, então, produz inflamação. 
 
• Outros receptores 
 
Muitos leucócitos expressam receptores para caudas 
Fc dos anticorpos e para as proteínas do 
complemento. Esses receptores reconhecem os 
microrganismos revestidos com anticorpos e 
complemento (opsonização) e promovem a ingestão 
e a destruição dos microrganismos, além de 
inflamação. 
 
• Proteínas circulatórias 
 
 
 
O sistema complemento reage contra os 
microrganismos e produz mediadores de inflamação. 
Uma proteína circulatória chamada lectina ligante de 
manose reconhece os açúcares dos microrganismos 
e, então, promove a respectiva ingestão e a ativação 
do sistema complemento. Outras proteínas 
chamadas colectinas também se ligam e combatem 
os microrganismos. 
 
Inflamação Aguda 
 
A inflamação aguda tem 3 componentes principais: 
 
1. Dilatação dos pequenos vasos levando ao 
aumento do fluxo sanguíneo; 
2. Aumento na permeabilidade da 
microvasculatura, que permite que as 
proteínas do plasma e os leucócitos saiam da 
circulação; 
3. Emigração de leucócitos da microcirculação, 
seu acúmulo do foco da lesão e sua ativação. 
 
Reações dos Vasos na Inflamação Aguda 
 
As reações vasculares consistem em alterações no 
fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos para 
maximizar o fluxo de proteínas e leucócitos do 
plasma para o local da infecção (exsudato). 
O exsudato é o fluído extravascular com alta 
concentração proteica e contém resíduos celulares, 
resultado de um processo inflamatório. Em contraste, 
o transudato é um fluído de baixo conteúdo proteico, 
com pouco ou nenhum material celular e baixa 
gravidade específica, resultado de um desequilíbrio 
osmótico ou hidrostático. O edema pode ser 
resultado de ambos; já o pus é um exsudato 
purulento, repleto de leucócitos, restos de células 
mortas e, em muitos casos, microrganismos. 
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Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular 
 
As mudanças no fluxo dos vasos se iniciam logo após 
a lesão e consistem em: 
• Inicialmente a vasodilatação nas arteríolas é 
induzida por vários mediadores, sobretudo a 
histamina, nos músculos lisos. Isso leva, então, 
a abertura de novos leitos capilares na área; 
aumentando o fluxo sanguíneo, que é a 
causa da vermelhidão (eritema) e do calor 
no local da inflamação; 
• Segue-se com aumento de permeabilidade 
da microvasculatura que permite a 
exsudação característica na inflamação; 
• A perda de fluido e o diâmetro aumentado 
dos vasos diminuem o fluxo sanguíneo, 
então, hemácias concentram-se nos 
pequenos vasos se movimentando 
lentamente (estase) o que aumenta a 
viscosidade do sangue; 
• À medida que o estase se desenvolve, os 
leucócitos sanguíneos, principalmente 
neutrófilos, acumulam-se ao longo do 
endotélio, aderem-se e migram pela parede 
vascular para dentro do tecido intersticial. 
 
Permeabilidade Vascular Aumentada 
 
O mecanismo mais comum que permite o 
extravasamento é a contração das células endoteliais 
resultando no aumento dos espaços interendoteliais. 
É resultado pela ação da histamina, bradicinina, 
leucotrienos e outros mediadores químicos. É 
chamada de resposta transitória imediata pois 
acontece rapidamente em resposta ao mediador e 
tem meia vida curta (15 a 30 minutos) na maioria dos 
casos. Em algumas formas de lesão o 
extravasamento pode ser lento e atrasado, 
começando depois de 2 a 12 horas e podendo 
estender-se por várias horas ou mesmo dias 
Outro mecanismo possível é o dano direto ao 
endotélio em lesões graves, como queimaduras ou é 
induzido por microrganismos e suas toxinas que têm 
como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que 
aderem ao endotélio também podem causar danos 
ao endotélio amplificando a reação. O 
extravasamento é mantido por várias horas ou dias 
até que os vasos sejam trombosados ou reparados. 
Esses mecanismos citados, provavelmente, atuam de 
forma conjunta, cada qual a seu modo e de 
diferentes modos, em episódios inflamatórios. 
 
 
Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos 
 
O sistema linfático e os linfonodos, normalmente, 
drenam o excesso de fluidos extravasculares. Na 
inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a 
drenar o fluido do edema. Para isso, há proliferação 
dos vasos linfáticos. 
Leucócitos, resíduos celulares e microrganismos 
podem alcançar a linfa e causar inflamação de suas 
estruturas; os vasos linfáticos na linfangite e os 
linfonodos de drenagem na linfadenite. Com 
frequência os linfonodos de drenagem estão 
aumentados por causa da hiperplasia dos folículos 
linfoides e do aumento no número de linfócitos e 
macrófagos. 
Essa constelação de alterações recebe o nome de 
linfadenite reativa ou inflamatória. 
 
Recrutamento de Leucócitos 
 
Os leucócitos realizam a função principal de livrar o 
organismo dos agentes agressores. Os mais 
importantes são os podem realizar fagocitose, em 
especial os neutrófilos e os macrófagos. Eles ingerem 
e destroem bactérias e outros microrganismos, além 
de tecido necrótico e substâncias estranhas. 
Também produzem fatores de crescimento que 
ajudam no reparo. O preço pago por todas essas 
potências na defesa é o dano que essas células 
podem produzir nos tecidos e prolongamento da 
inflamação. 
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Adesão do Leucócito ao Endotélio
 
No sangue que flui normalmente nas vênulas as hemácias ocupam a coluna axial central do vaso – estase –, 
deslocando os leucócitos para a parede do vaso. Quando no estase, condições hemodinâmicas mudam e mais 
leucócitos assumem posição periférica. Essa redistribuição recebe o nome de marginação. Com isso, os 
leucócitos aderem de forma transitória ao endotélio, separam-se e ligam-se novamente, rolando pela parede do 
vaso. Em algum momento, aderem firmemente às células endoteliais. 
A ligação é mediada por moléculas de adesão complementares nos dois tipos de células cuja expressão é 
aumentada pelas citocinas secretadas pelas células-sentinelas nos tecidos. 
As duas principais famílias de moléculas envolvidas na adesão e migração de leucócitos são as selectinas e as 
integrinas, e seus ligantes. 
As interações de rolamento iniciais são mediadas pela família de proteínas chamada selectinas. Existem 3 tipos: 
a L-selectina expressa nos leucócitos; a E- selectinas expressa no endotélio e a P-selectina expressa nas plaquetas 
e no endotélio. A expressão de selectinas e de seus ligantes é regulada pelas citocinas produzidas em resposta 
a infecção por macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais; essas citocinas incluem o fator de necrose 
tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas quimioatraentes). O TNF e a IL-1 atuam nas células 
endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de numerosas 
moléculas de adesão. Dentro de 1 a 2 horas essas células começam expressar E-selectina e os ligantes da E-
selectina. Outros mediadores, como histamina e trombina, estimulam a redistribuição de P-selectina dos estoques 
intracelulares nos grânulos (corpos de Weibel-Palade) para a superfície celular. Os leucócitos expressam a L-
selectina nas exterminadas de suas vilosidades e expressam ligantes para E- e P-selectinas, todos eles se ligando 
às moléculas complementares nas células endoteliais. As interações são de baixa afinidade e se desfazem com 
o fluxo sanguíneo; como resultado, os leucócitos se ligam, desligam e se ligam novamente, rolando no endotélio.
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Essas fracas interações do rolamento reduzem a 
velocidade dos leucócitos e dão a eles a possibilidade 
de se ligar firmemente as células endoteliais. Essa 
adesão forte é mediada pela família de proteínas 
chamada integrinas. O TNF e a IL-1 induzem a 
expressão de ligantes para integrinas no endotélio, 
principalmente a molécula de adesão de célula 
vascular-1 (VCAM-1, o ligante para integrina β1 VLA-4) 
e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante 
para as integrinas β2 LFA-1 e Mac-1). 
Normalmente os leucócitos expressam as integrinas 
em um estado de baixa afinidade. Asquimiocinas 
produzidas no local de infecção ligam-se aos 
proteoglicanos das células endoteliais e são exibidas 
em altas concentrações no polo apical das células. 
Essas quimiocinas ligam-se aos leucócitos rolantes e 
os ativam. Uma das consequências é a conversão das 
integrinas VLA-4 e LFA-1 para um estado de alta 
afinidade. A expressão dos ligantes de integrinas no 
endotélio e o aumento da afinidade das integrinas nos 
leucócitos resulta em uma forte ligação dos 
leucócitos no endotélio no local da inflamação. Os 
leucócitos param de rolar, seus citoesqueletos são 
reorganizados e se espalham pela superfície 
endotelial. 
 
 
Migração dos Leucócitos pelo endotélio 
 
A migração dos leucócitos é chamada de 
transmigração ou diapedese. Após fixarem-se ao 
endotélio, migram através dos espaços 
interendoteliais em direção ao gradiente de 
concentração química. Várias moléculas de adesão 
presentes nas junções intercelulares estão envolvidas 
na migração; incluindo a CD31 e a PECAM-1. Após 
atravessar o endotélio, penetram na membrana basal, 
provavelmente por secretarem colagenases, entram 
no tecido extravascular e migram em direção ao 
gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e por 
outros quimiatraentes no local da infecção. 
Quimiotaxia dos Leucócitos 
 
O processo de movimentação do leucócito recebe 
o nome de quimiotaxia, e segue um gradiente 
químico. Várias substâncias, endógenas ou exógenas, 
atuam como quimioatraentes. Os agentes exógenos 
mais comuns são os produtos bacterianos, incluindo 
peptídeos que possuem um aminoácido N-
formilmetionina e alguns lipídeos. Os agentes 
endógenos incluem vários mediadores químicos: 1) 
citocinas, particularmente aquelas da família de 
quimiocinas; 2) componentes do sistema 
complemento, particularmente o C5a e 3) 
metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4). 
Todos esses agentes ligam-se a receptores 
específicos ligados a proteínas G transmembrana-7 
na superfície dos leucócitos. 
Os sinais oriundos desses receptores resultam na 
ativação de mensageiros secundários que aumentam 
o cálcio citosólicos e ativam pequenas guanosinas 
trifosfatases da família Rac/Rho/cdc42, bem como 
várias cinases. 
Esses sinais induzem a polimerização de actina, 
resultando no aumento da quantidade de actina 
polimerizada nas bordas das células e na localização 
de filamentos de miosina na parte superior. 
O leucócito estende filopódios que puxam a parte 
de trás da célula na direção da extensão. O 
resultado é que os leucócitos migram seguindo os 
estímulos inflamatórios na direção dos 
quimioatraentes produzidos localmente. 
 
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A natureza do infiltrado de leucócitos varia com o 
tempo da resposta inflamatória e com o tipo de 
estímulo. Na maioria das inflamações, os neutrófilos 
predominam no infiltrado durante as primeiras 6 a 24 
horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 
48 horas. Há inúmeras razões para o domínio dos 
neutrófilos no início: eles são mais numerosos no 
sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas 
e podem ligar-se mais firmemente as moléculas de 
adesão que são rapidamente expressas nas células 
endoteliais, como P- e E-selectinas. Após entrarem 
nos tecidos, os neutrófilos têm meia-vida curta, 
entram em apoptose e desaparecem em 24 a 48 
horas. 
Os monócitos sobrevivem por mais tempo e têm a 
capacidade de se proliferarem no local, tornando-se 
a população dominante nas reações inflamatórias 
crônicas. No entanto eles são exceções a esse 
estereótipo de infiltração celular. 
Em certas infecções – por exemplo, aquelas 
produzidas por bactérias Pseudomonas –, o infiltrado 
celular é dominado por neutrófilos recrutados do 
sangue continuamente por vários dias; em infecções 
virais, os linfócitos podem ser as primeiras células a 
chegar; algumas reações de hipersensibilidade são 
dominadas por linfócitos ativos, macrófagos e células 
do plasma (refletindo a resposta inflamatória); nas 
reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo 
celular principal. 
 
 
 
A compreensão acerca do recrutamento e migração 
de leucócitos proporcionou muitos alvos terapêuticos 
em potencial para controlar a inflamação nociva. 
Uma vez que os leucócitos – especialmente, os 
neutrófilos e monócitos – tenham sido recrutados 
para o local da infecção ou morte celular, devem ser 
ativados para realizar suas funções. As respostas 
desses leucócitos consistem em (1) reconhecimento 
dos agentes agressores pelos TLRs e outros 
receptores, os quais geram sinais que (2) ativam os 
leucócitos para a fagocitose e destroem os agentes 
agressores. 
Fagocitose e Liberação do Agente Agressor 
 
A chamada ativação de leucócitos é o conjunto de 
repostas como reconhecimento dos microrganismos 
ou células mortas. A ativação resulta em vias de 
sinalização que aumentam o Ca2+ citosólicos e a 
ativação de enzimas como a proteína quinase C e a 
fosfolipase A2. As respostas funcionais mais 
importantes para a destruição de microrganismos e 
outros agentes lesivos é a fagocitose e a morte 
intracelular. 
 
 
 
Fagocitose 
 
envolve três etapas sequenciais: 1) reconhecimento e 
ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; 2) 
ingestão, com formação do vacúolo fagocítico; e 3) 
morte ou degradação do material ingerido. 
 
\ 
Receptores Fagocíticos 
 
O receptor de manose dos macrófagos é uma 
lectina que se liga aos resíduos terminais manose e 
fucose de glicoproteínas e glicolipídios – açúcares - 
que, tipicamente, são encontrados nas paredes 
celulares microbianas. Por esse motivo, esse receptor 
reconhece microrganismos, mas não as células do 
hospedeiro. 
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Os receptores depuradores foram originalmente 
definidos como moléculas que se ligam e medeiam a 
endocitose de partículas de lipoproteína de baixa 
densidade (LDL) oxidada ou acetilada que não podem 
mais interagir com o receptor convencional de LDL. 
Esses receptores dos macrófagos, ligam-se a uma 
variedade de microrganismos em adição às partículas 
de LDL modificadas. 
As integrinas, notadamente a Mac-1, também podem 
ligar-se a microrganismos para a fagocitose. 
A eficiência da fagocitose é muito maior quando os 
microrganismos são opsonizados por proteínas 
específicas (opsoninas) pois os fagócitos expressam 
receptores de alta afinidade. As principais são os 
anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do 
complemento e certas lectinas do plasma, sobretudo 
a lectina ligante de manose, todas reconhecidas por 
receptores específicos nos leucócitos. 
 
Englobamento 
 
Após a ligação da partícula aos receptores do 
fagócito, extensões citoplasmáticas (pseudópodes) 
fluem ao seu redor e a membrana plasmática se 
fecha formando uma vesícula (fagossomo) que 
engloba a partícula. 
Em seguida, o fagossomo se funde com o grânulo 
lisossômico, liberando seu conteúdo para dentro do 
fagolisossomo. Durante esse processo, o fagócito 
também pode liberar o conteúdo do granulo para 
dentro do espaço extracelular. 
O processo de fagocitose é complexo e envolve 
muitos sinais iniciados por receptores, que 
remodelam a membrana e alteram o citoesqueleto. 
A fagocitose depende da polimerização dos 
filamentos de actina, portanto, os vários sinais 
desencadeadores da fagocitose são os mesmos 
envolvidos na quimiotaxia. 
 
Destruição Intracelular de Microrganismos e 
Resíduos 
 
A morte e a degradação de microrganismos e 
resíduos de células mortas ocorre de maneira mais 
eficiente após a ativação dos fagócitos. A morte dos 
microrganismos é realizada por espécies reativas de 
oxigênio – ERO – e espécies reativas de nitrogênio, 
principalmente as derivadas do óxido nítrico (NO). 
Todos os mecanismos eliminadores são 
concentrados nos lisossomos. Dessa forma, as 
substâncias são separadas do citosol e do núcleo 
evitando consequentes danos celulares indesejados. 
Espécies Reativas de Oxigênio 
 
As EROs são produzidas pela rápida composição e 
ativação de uma enzima multicomponente a oxidase 
NADPH, que oxida a NADPH e, no processo, reduz o 
oxigênioa um ânion superóxido (O2-). 
A oxidase NADPH é uma enzima complexa, 
composta por cerca de 7 proteínas, armazenadas no 
citosol e na membrana plasmática até que os 
neutrófilos sejam ativados. Quando sob estímulos, os 
componentes deslocam-se até a membrana do 
fagossomo, juntam-se e formam o complexo 
funcional da enzima. Os EROs, então, são produzidos 
dentro do lisossomo e do fagolisossomo. 
O O2- é convertido em peróxido de hidrogênio 
(H2O2), predominantemente pela dismutação 
espontânea. Porém, o H2O2 não é capaz, por si só, 
de destruir eficientemente os microrganismos. 
Entretanto, os grânulos azurofílicos dos neutrófilos 
contém a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na 
presença de haletos como o Cl-, converte o H2O2 
em hipoclorito (OCl2-), que é um potente agente 
antimicrobiano que os destrói por halogenação ou 
por oxidação das proteínas e lipídios. 
O H2O2 também é convertido no radical hidroxila 
(OH-), um potente agente destrutivo. Os radicais livres 
derivados do oxigênio se ligam e modificam os 
lipídios, proteínas e ácidos nucléicos das células. 
Podem ser liberados dos leucócitos, no ambiente 
extracelular, após exposição a microrganismos, 
quimiocinas e complexos antígeno-anticorpo, ou após 
serem provocados. Essas EROs estão ligadas ao dano 
tecidual acompanhado de inflamação. 
Soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro 
possuem mecanismos antioxidantes que os 
protegem desses radicais potencialmente perigosos, 
como: 1) enzima superóxido dismutase, encontrada 
em vários tipos celulares; 2) a enzima catalase, que 
desintoxica o H2O2; 3) a glutationa peroxidase, 
potente desintoxicador de H2O2; 4) a proteína sérica 
contendo ceruloplasmina e; 5) a fração livre de ferro 
do soro, transferrina. A influência dos radicais livres 
derivados do oxigênio em qualquer reação 
inflamatória depende do balanço entre a produção e 
a inativação desses metabólitos por células e tecidos. 
 
 
 
 
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Óxido nítrico 
 
O NO é um gás solúvel e produzido pela ação da 
enzima óxido nítrico sintase (NOS) e participa da 
eliminação de microrganismos. 
Há três tipos diferentes de NOS: 1) o endotelial 
(eNOS), o neuronal (nNOS) e o induzível (iNOS). O 
eNOS e o nNOS são constitutivamente expressos 
em baixos níveis, e o NO que produzem funciona 
com o objetivo de manter o tônus muscular e 
participar como neurotransmissor, respectivamente. 
O iNOS, envolvido na destruição de microrganismos, 
é induzido quando macrófagos e neutrófilos são 
ativados pelas citocinas ou produtos microbianos. Nos 
macrófagos, o NO reage com o superóxido (O2-) 
para gerar o radical livre altamente reativo 
peroxinitrito (ONOO-). Esses radicais, assim como os 
ERO, atacam e danificam lipídios, proteínas e ácidos 
nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras. 
 
Enzimas e outras proteínas Lisossômicas 
 
Os neutrófilos e macrófagos contêm grânulos 
citoplasmáticos que contribuem para a eliminação de 
microrganismos. 
Os neutrófilos possuem dois tipos principais: 
1. Grânulos menores específicos (ou 
secundários): contêm lisozima, colagenase, 
gelatinase, lactoferrina, ativador de 
plasminogênio, histaminase e fosfatase 
alcalina. 
2. Grânulos azurófilos maiores (ou primários): 
contêm mieloperoxidase, fatores 
bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolases 
ácidas e uma variedade de proteases 
neutras (elastase, catepsina G, colagenases 
não específicas, proteinase 3). 
Ambos os tipos de grânulos podem fundir-se com 
os vacúolos fagocíticos ou o conteúdo pode ser 
liberado no espaço extracelular. 
Diferentes enzimas atuam de maneiras diversas: 
• As proteinases ácidas degradam bactérias e 
resíduos dentro dos fagolisossomos, onde 
são acidificadas por bombas de prótons 
acopladas. 
• As proteinases neutras são capazes de 
degradar vários componentes extracelulares 
como colágeno, membrana basal, fibrina, 
elastina e cartilagem, resultando na 
destruição tecidual que acompanha o 
processo inflamatório. Também podem clivar 
diretamente as proteínas do complemento 
C3 e C5, liberando anafilatoxinas e liberando 
um peptídeo tipo cinina a partir do 
cininogênio. 
• A elastase de neutrófilo degrada os fatores 
de virulência das bactérias, combatendo a 
infecção bacteriana. 
Os macrófagos também possuem hidrolases ácidas, 
colagenase, elastase, fosfolipase e ativador do 
plasminogênio. 
Por causa da ação destrutiva dessas enzimas 
lisossômicas, a infiltração de leucócitos inicial pode ser 
bastante destrutiva se não controlada e potencializar 
mais resposta inflamatória pela lesão dos tecidos. Esse 
controle é feito por várias antiproteases presentes 
no soro e nos fluidos teciduais. A principal delas é a 
α1-antitripsina, que é o principal inibidor da elastase do 
neutrófilo. A α2-acetilglicosamina é outra 
antiproteases encontrada no soro e em várias 
secreções. 
 
Armadilhas extracelulares de neutrófilos 
 
São redes fibrilares extracelulares que fornecem alta 
concentração de substâncias antimicrobianas em 
locais de infecção, evitando que os microrganismos 
se espalhem ao prendê-los nas fibrilas. No processo 
de formação das NETs, os núcleos dos neutrófilos 
desaparecem, levando a morte celular. São 
produzidas em resposta a patógenos infecciosos 
(principalmente bactérias e fungos) e mediadores 
inflamatórios (como, quimiocinas, citocinas, proteínas 
do complemente e EROs). A armadilha consiste em 
uma malha viscosa de cromatina nuclear que liga e 
concentra proteínas granulares como os peptídeos 
e as enzimas antimicrobianas. 
 
 
 
 
 
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Dano tecidual mediado por Leucócitos 
 
Os leucócitos são fonte importante de lesões as 
células e aos tecidos normais sob várias condições: 
• Como parte da reação de defesa normal 
quando tecidos adjacentes sofrem danos 
colaterais. Em algumas infecções de difícil 
erradicação, como a tuberculose, onde o 
processo inflamatório longo causa mais dano 
que o patógeno em si; 
• Quando a resposta inflamatória é 
erroneamente direcionada contra os tecidos 
do hospedeiro; 
• Quando o hospedeiro reage 
excessivamente contra substâncias do 
ambiente. 
Em todas as situações apresentadas, os mecanismos 
de dano são os mesmos envolvidos na defesa 
antimicrobiana, porque uma vez ativados, os 
leucócitos não distinguem entre agressor e 
hospedeiro. 
As substâncias microbicidas produzidas pelos 
leucócitos, ERO, NO e enzimas lisossômicas, são 
liberadas no espaço extracelular. Essas substâncias 
são capazes de lesar as células normais e o endotélio 
vascular, podendo amplificar os efeitos do agente 
lesivo inicial. 
Se não houver controle, o infiltrado leucocitário, por 
si só, se torna o agressor, sendo a lesão tecidual 
dependente de leucócitos a base de muitas doenças 
humanas agudas e crônicas. 
Se os fagócitos encontram algum material que não 
pode ser facilmente absorvido, acontece uma forte 
ativação e liberação de grande quantidade de 
enzimas lisossômicas no espaço extracelular. 
 
Outras respostas funcionais dos 
Leucócitos Ativados 
 
Além do citado anteriormente, os leucócitos ativados 
têm várias outras funções na defesa do hospedeiro. 
De forma importante, essas células, especialmente os 
macrófagos, produzem citocinas que podem ou 
amplificar ou limitar as reações inflamatórias, fatores 
de crescimento que estimulam a proliferação das 
células endoteliais e fibroblastos e a síntese de 
colágeno, além de enzimas que remodelam os 
tecidos conjuntivos. Devido a estas atividades os 
macrófagos são células críticas da inflamação crônica 
e do reparo tecidual, após a diminuição do processo 
inflamatório. 
Padrões Morfológicos da Inflamação aguda 
 
As caraterísticas morfológicas marcantes de todas as 
reações inflamatórias são a vasodilatação de 
pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de 
leucócitos e fluido extravascular. Contudo, outros 
padrões morfológicos são sobrepostos nessas 
características gerais, dependendo da severidade da 
reação, da sua causa específica, do tipo de tecido e 
do local envolvidos. 
 
InflamaçãoSerosa 
 
É marcada por exsudato com poucas células nos 
espaços criados pela lesão celular ou em cavidades 
corporais revestidas de peritônio, pleura e pericárdio. 
Tipicamente o fluído não infectado pelos organismos 
destrutivos, e não contém muitos leucócitos. 
Em cavidades corporais, o fluido pode ser derivado 
do plasma ou das secreções de células mesoteliais; o 
acúmulo de fluído nessas cavidades recebe o nome 
de efusão. 
 
 
 
Inflamação Fibrinosa 
 
Com o aumento na permeabilidade vascular, grandes 
moléculas, como o fibrinogênio, passam do vaso para 
o espaço extracelular e a fibrina é formada e 
depositada. 
O exsudato fibrinoso é formado quando ocorrem 
grandes extravasamentos ou na presença de um 
estímulo local pró-coagulante. 
O exsudato fibrinoso é característico de inflamação 
no revestimento das cavidades do corpo, como 
meninges, pericárdio e pleura. Os exsudatos 
fibrinosos podem ser removidos por macrófagos 
pela fibrinólise. 
Quando a fibrina não é removida, pode estimular a 
proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos, e, 
então, levar a cicatriz. 
 
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Inflamação purulenta -supurativa- Abscesso 
 
É caracterizada pela produção de pus, um exsudato 
constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de 
células necróticas e fluido de edema. A causa mais 
comum é a infecção por bactérias que causam a 
necrose por liquefação de tecidos, como os 
estafilococos; são chamados de bactérias piogênicas. 
Um exemplo comum é a apendicite aguda. 
Os abscessos são coleções localizadas de tecido 
inflamatório purulento, causados por supuração 
mantida em um tecido, um órgão ou um espaço 
confinado. São produzidos pela inoculação de 
bactérias piogênicas dentro de um tecido. 
 
Os abscessos têm uma região central repleta de 
leucócitos necróticos e células teciduais. Em geral, 
existe uma zona de neutrófilos preservados no 
entrono e, fora dessa região, pode haver dilatação 
vascular e proliferação parenquimatosa e 
fibroblástica, indicando inflamação e reparo. Com o 
tempo, o abscesso pode se tornar confinado em 
cápsula e ser substituído por tecido conjuntivo. 
 
Úlceras 
 
Uma úlcera é um defeito local ou escavação da 
superfície de um órgão ou tecido, que é produzida 
por perda de tecido necrótico inflamado. A úlcera do 
pode ocorrer quando a necrose do tecido e a 
inflamação resultante existe na superfície ou em suas 
proximidades. 
Durante a fase aguda, há intensa infiltração de 
leucócitos e dilatação vascular; com a cronicidade, as 
margens e as bases desenvolvem proliferação 
fibroblástica, cicatrização e acúmulo de linfócitos, 
macrófagos e plasmócitos. 
 
 
 
Resultado da Inflamação Aguda 
 
Embora muito fatores interfiram na evolução da 
resposta inflamatória, todas as reações inflamatórias 
agudas podem apresentar um destes três resultados: 
 
 
• Resolução completa: 
Em um cenário perfeito, com a neutralização e 
eliminação do estímulo agressor, o processo 
inflamatório terminaria com a restauração do local da 
inflamação ou normal. É o resultado normal quando 
a lesão é eliminada ou de curta duração, ou quando 
houve pouca destruição tecidual e as células 
parenquimatosas danificadas podem regenerar-se. 
Envolve a remoção dos resíduos celulares e 
microbianos pelos macrófagos e a reabsorção do 
edema pelos vasos linfáticos. 
 
• Cicatrização ou fibrose: 
Ocorre quando há extensa destruição tecidual, 
quando a inflamação envolve tecidos incapazes de se 
regenerar ou quando existe exsudação abundante 
de fibrina no tecido ou em cavidades serosas que 
não podem ser adequadamente limpas. Em todas 
essas situações o tecido conjuntivo cresce para 
dentro das áreas de dano ou exsudato, convertendo-
se em uma massa de tecido fibroso. 
 
• Inflamação Crônica 
A transição ocorre quando a resposta aguda não 
pode ser resolvida, por persistência do agente lesivo 
ou de alguma interferência no processo normal de 
reparo. 
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Inflamação Crônica 
 
É a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses), onde a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas 
de reparo coexistem em diferentes combinações. Ela sucede a inflamação aguda ou pode iniciar sorrateiramente, 
como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhum indício prévio de reação aguda. 
 
Causas da Inflamação Crônica 
 
As inflamações crônicas surgem nas seguintes 
situações: 
• Infecções persistentes 
São infecções por microrganismos difíceis de 
eliminar, como micobactérias e certos vírus, fungos 
e parasitas. Esses organismos, frequentemente, 
induzem uma reação imunológica chamada de 
hipersensibilidade tardia. Algumas vezes, a inflamação 
tem um padrão específico chamado de reação 
granulomatosa. Em outros casos, a inflamação aguda 
não resolvida pode progredir para uma inflamação 
crônica. 
 
• Doenças de hipersensibilidade 
Sob certas circunstâncias, as reações imunológicas 
se desenvolvem contra os tecidos do hospedeiro, nas 
doenças autoimunes. Nessas doenças, os 
autoantígenos direcionam a resposta inflamatória¸ de 
maneira autoperpetuante, as células e tecidos do 
corpo, resultando em dano tecidual crônico e 
inflamação. Em outros casos, a inflamação crônica é 
resultado de respostas imunológicas não reguladas 
contra microrganismos. As respostas imunológicas 
contra substâncias ambientais são a causa das 
doenças alérgicas, como a asma brônquica. Como as 
reações autoimunes e alérgicas serem deflagradas 
contra antígenos normalmente inofensivos, essas 
não atendem a propósitos úteis e somente causam 
doença. Essas doenças podem apresentar padrões 
morfológicos de inflamação aguda e crônica porque 
são caracterizadas por episódios repetidos de 
inflamação. A fibrose pode dominar os estágios 
tardios. 
 
• Exposição prolongada a agentes tóxicos – 
exógenos ou endógenos 
Um exemplo de agente exógeno é a partícula de 
sílica, material inanimado não degradável, que, quando 
inalada por grandes períodos, causa doença 
inflamatória pulmonar chamada de silicose. Outro 
exemplo é a arterosclerose, caracterizada por 
processo inflamatório crônico da parede arterial, 
induzida, pelo menos em parte, pelo acúmulo de 
colesterol endógeno e outros lipídios. 
 
• Outras formas 
Algumas formas de inflamação crônica podem ser 
importantes na patogênese de doenças que não são 
convencionalmente consideradas distúrbios 
inflamatórios. Isso inclui doenças neurodegenerativas 
como Alzheimer, a síndrome metabólica e o diabetes 
tipo 2, além de certas neoplasias em que as reações 
inflamatórias estimulam o desenvolvimento de 
tumores. 
 
Características Morfológicas 
 
Diferentemente da inflamação aguda, marcada por 
alterações vasculares, edema e infiltração 
predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica 
é caracterizada por: 
• Infiltração de células mononucleares, que 
incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos; 
• Destruição tecidual, induzida pelo agente 
agressor persistente ou pelas células 
inflamatórias; 
• Tentativa de reparo, pela substituição do 
tecido danificado por tecido conjuntivo, 
realizada pela proliferação de pequenos 
vasos e, em particular, pela fibrose. 
 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica 
 
Função dos Macrófagos 
 
São as células dominantes na maioria das reações 
inflamatórias crônicas e contribuem secretando 
citocinas e fatores de crescimento que agem em 
várias células, destruindo invasores estranhos e 
tecidos, bem como ativando outras células, em 
especial os linfócitos T. Os macrófagos são os 
fagócitos profissionais que filtram partículas, 
microrganismos e células senescentes. Eles também 
atuam como células efetoras que eliminam 
microrganismos nas respostas imunológicas e 
humorais celulares. Também desempenham muitos 
outros papeis na inflamação e no reparo. 
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Os macrófagos são células teciduais derivadas de 
células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, ou 
como de células progenitoras no saco vitelino 
embrionário e no fígado do feto durante o 
desenvolvimento inicial. 
As células circulantesdessa linhagem são os 
monócitos. Os macrófagos são normalmente 
espalhados pelos tecidos conjuntivos de maneira 
difusa. Além disso, são encontrados em locais 
específicos, em órgãos como o fígado, baça e 
linfonodos, sistema nervoso central e pulmões. 
Progenitores comprometidos na medula óssea dão 
origem aos monócitos, quem entram no sangue, 
migram para o interior de vários tecidos e se 
diferenciam em macrófagos. A meia-vida dos 
monócitos no sague é de cerca de 1 dia, já a dos 
macrófagos teciduais é de vários meses a anos. 
A maioria dos macrófagos residentes ocupam os 
tecidos e permanecem inativos por longos períodos, 
sendo repostos principalmente pela proliferação de 
celular residentes. 
Os monócitos começam a migrar para dentro dos 
tecidos extravasculares de forma rápida e, no 
intervalo de 48 horas, podem constituir o tipo celular 
predominante. O extravasamento dos monócitos é 
regido pelos menos fatores envolvidos na emigração 
dos neutrófilos. Existe duas vias principais de ativação 
dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa. 
Os estímulos que os ativam e as funções das células 
são bem diferentes. 
 
A ativação clássica pode ser induzida por produtos 
microbianos que se liga aos TLRs e outros sensores; 
pelos sinais derivados de células T, em especial a 
citocina IFN-𝛾 nas respostas imunológicas; ou por 
substâncias estranhas incluindo cristais e partículas. Os 
macrófagos classicamente ativados (M1) produzem 
NO e ERRO, além de suprarregular as enzimas 
lisossômicas, aumentando a capacidade de eliminar 
microrganismos e secretar citocinas que estimulam a 
inflamação. 
A ativação alternativa é induzida por outras citocinas 
além da IFN-𝛾, como a IL-4 e a IL-13, produzidas pelos 
linfócitos T e por outras células. Esses macrófagos 
não são ativamente microbicidas, e as citocinas 
podem inibir a via clássica; em vez disso, a principal 
função desses macrófagos (M2) é atuar no reparo 
tecidual. Secretam fatores de crescimento que 
promovem a angiogênese, ativam os fibroblastos e 
estimulam a síntese se colágeno. 
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Os produtos dos macrófagos eliminam agentes 
lesivos e iniciam o processo de reparo, porém, 
também são responsáveis por grande parte da lesão 
tecidual na inflamação crônica. Várias funções dos 
macrófagos são vitais para o desenvolvimento e a 
persistência da inflamação crônica e da lesão tecidual 
que a acompanha, que são: 
• Ingerem e eliminam os microrganismos e os 
tecidos mortos; 
• Iniciam o processo de reparo tecidual e 
estão envolvidos na formação de cicatrizes 
e fibrose; 
• Os macrófagos secretam mediadores da 
inflamação; dessa forma, são essenciais para 
a iniciação e a propagação das reações 
inflamatórias; 
• Apresentam antígenos para os linfócitos T e 
respondem a sinais das células T, 
configurando, assim, uma cadeia de 
retroalimentação que é essencial para a 
defesa contra muitos microrganismos. 
O grande arsenal de mediadores faz dos macrófagos 
poderosos aliados na defesa do corpo contra os 
invasores indesejados, contudo esse mesmo “poder” 
pode produzir destruição tecidual considerável 
quando são ativados excessivamente ou de maneira 
imprópria. É por conta das atividades desses 
macrófagos que a destruição tecidual é uma das 
características da inflamação crônica. 
Algumas vezes, se o irritante é eliminado, os 
macrófagos desaparecem; em outras, persistem 
como resultado do recrutamento contínuo a partir 
da circulação e da proliferação local no sítio da 
inflamação. 
 
Função dos linfócitos 
 
Microrganismos e outros antígenos do ambiente 
ativam os linfócitos T e B, o que amplifica e propaga 
a inflamação crônica. Embora a principal função 
desses linfócitos seja a de mediadores da imunidade 
adaptativa, que fornece defesa contra patógenos 
infecciosos, essas células estão frequentemente 
presentes na inflamação crônica. Quando ativadas, a 
inflamação tende a ser persistente e grave. Algumas 
reações inflamatórias crônicas mais intensas, como a 
granulomatosa, depende a atuação dessas células. Os 
linfócitos podem ser a população dominante na 
inflamação crônica vista em doenças autoimunes e 
outras doenças de hipersensibilidade. 
Os linfócitos T e B (efetor e memória) estimulados 
pelos antígenos usam várias moléculas de adesão e 
quimiocinas para migrar para os locais de inflamação. 
As citocinas dos macrófagos ativados, principalmente 
TNF e IL-1 e quimiocinas, promovem o recrutamento 
de leucócitos. 
Pela habilidade dos linfócitos T CD4+ de secretar 
citocinas promovem inflamação e influenciam a 
natureza da reação inflamatória. Essas células 
aumentam muito a reação inflamatória inicial. Existem 
3 subtipos de células T CD4+: 
1. Células TH1 que produzem citocina IFN-𝛾, 
que ativam macrófagos pela via clássica; 
2. Células TH2 que secretam IL-4, IL-5 e a IL-
13, que recrutam e ativam eosinófilos e são 
responsáveis pela via alternativa de ativação 
dos macrófagos; 
3. Células TH17 que secretam IL-17 e outras 
citocinas, que induzem a secreção de 
quimiocinas responsáveis pelo recrutamento 
de neutrófilos 
Células TH1 e TH17 são envolvidas na defesa contra 
vários tipos de bactérias e vírus, e doenças 
autoimunes. As células TH2 são importantes na 
defesa contra parasitas helmínticos e nas reações 
alérgicas. 
Os linfócitos e macrófagos interagem de forma 
bilateral; os macrófagos apresentam antígenos as 
células T, expressam moléculas de membrana 
(coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e 
outras) que estimulam respostas de células T; os 
linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas 
que recrutam e ativam macrófagos, promovendo 
mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. 
O resultado é um ciclo de reações celulares que 
abastecem e sustentam a inflamação crônica. 
 
Em algumas reações inflamatórias crônicas, nos 
linfócitos acumulados, as células apresentadoras de 
antígenos e os plasmócitos se agrupam para formar 
tecidos linfoides que lembram linfonodos (órgãos 
linfoides terciários). 
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Outras células na Inflamação Crônica 
 
Outros tipos celulares podem ser proeminentes 
dependendo de estímulos específicos na inflamação 
crônica: 
 
• Eosinófilos 
São abundantes nas reações imunológicas mediadas 
por IgE e em infecções parasitárias. São recrutados 
por moléculas de adesão, de modo similar àquele 
usado pelos neutrófilos, e por quimiocinas específicas 
(como a eotaxina) leucocitárias e célula epiteliais. Os 
eosinófilos contêm grânulos contendo a proteína 
básica principal, uma proteína altamente catiônica que 
é tóxica para parasitas, mas também causa lise das 
células epiteliais dos mamíferos. 
 
 
• Mastócitos 
São amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos 
e participam de ambas as reações inflamatórias. 
Apresentam em sua superfície um receptor que liga 
a porção Fc do anticorpo IgE. Nas reações de 
hipersensibilidade imediata, os anticorpos IgE ligados 
aos receptores Fc das células reconhecem 
especificamente o antígeno, desencadeando 
degranulação e a liberação de mediadores como 
histamina e prostaglandinas. Esse tipo de resposta 
ocorre nas reações alérgicas aos alimentos, veneno 
de insetos ou fármacos e podem ser catastróficas. 
Os mastócitos também estão presentes nas reações 
crônicas e, pelo fato de secretarem muitas citocinas, 
podem promover reações inflamatórias em 
diferentes situações. 
 
• Neutrófilos 
Embora sejam característicos da inflamação aguda, 
muitas formas de inflamações crônicas que duram 
por meses podem mostrar grandes números de 
neutrófilos, induzidos tanto por microrganismos 
persistentes quanto por mediadores produzidos por 
macrófagos e linfócitos T. 
Inflamação Granulomatosa 
 
A inflamação granulomatosa é uma forma de 
inflamação crônica caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, 
e, algumas vezes, associadas à necrose central. A 
formação de um granuloma é uma tentativa celular 
de conter um agressor muito difícil de eliminar. Nesta 
tentativa, comumenteexiste extensa ativação de 
linfócitos T que ativam macrófagos; eles, por sua vez, 
podem desenvolver um citoplasma abundante e 
começar a parecer células epiteliais – células 
epitelióides – e, também, podem fundir-se, formando 
células gigantes multinucleadas. 
Existem dois tipos de granulomas: 
 
• Granulomas de corpos estranhos 
São formados por corpos estranhos relativamente 
inertes, na ausência de respostas imunológicas 
mediadas por células T. Tipicamente, se formam em 
torno de materiais que são grandes o suficiente para 
não serem fagocitados por uma única célula (como 
talco, suturas e fibras) e que não estimulam nenhuma 
resposta inflamatória ou imunológica. As células 
epitelióides e as células gigantes são depositadas na 
superfície do corpo estranho. Usualmente, o material 
pode ser identificado no centro do granuloma. 
 
• Granulomas imunes 
São causados por agentes que induzam resposta 
imunológica mediada por células T. Em geral, esse 
tipo de resposta produz granulomas quando é difícil 
eliminar o agente iniciador, como microrganismos 
persistentes ou autoantígeno. Nessas respostas, os 
macrófagos ativam as células T para produzir 
citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, 
perpetuando a resposta, e a IFN-𝛾, que ativa os 
macrófagos. Ainda não se sabe quais citocinas 
ativadoras de macrófagos transformam as células em 
epitelióides e células multinucleadas gigantes. 
 
Os granulomas são encontrados em certas situações 
específicas; reconhecer o padrão granulomatoso é 
importante devido ao número limitado de condições 
que o causam. Além do já citado, os granulomas 
podem se desenvolver em algumas doenças 
inflamatórias imunomediadas, com destaque para a 
doença de Crohn e na sarcoidose. A tuberculose é 
o protótipo da doença granulomatosa causada pela 
infecção, e sempre deve ser excluída como a causa 
quando os granulomas são identificados; nessa 
doença o granuloma é conhecido como tubérculo. 
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Mesmo com padrões morfológicos permitindo o 
diagnóstico razoavelmente preciso por um 
patologista experiente, existem tantas apresentações 
atípicas que sempre é necessário identificar o agente 
etiológico específico por colorações especiais para 
microrganismos, por métodos de cultura, por 
técnicas moleculares e por sorologia. 
 
 
Efeitos Sistêmicos da Inflamação 
 
A inflamação mesmo quando localizada, é associada 
a reações sistêmicas induzidas por citocinas que, em 
conjunto, são chamadas de resposta de fase aguda. 
A resposta de fase aguda consiste em várias 
alterações clínicas e patológicas: 
 
• Febre 
Causada por pirógenos. (para mais detalhes ver resumo anterior sobre Febre) 
 
• Proteínas da fase aguda 
São proteínas do plasma, a maior parte sintetizada 
no fígado, que podem aumentar a concentração em 
centenas de vezes com parte da resposta a 
estímulos dos hepatócitos pelas citocinas IL-6 e IL-1 
ou TNF. Três das mais conhecidas são a proteína C-
reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína amiloide 
sérica A (SAA). 
Muitas dessas proteínas, como a CRP e a SAA, ligam-
se as paredes de células microbianas, podendo agir 
como opsoninas e fixar o complemento. Elas 
também podem se ligar a cromatina e ajuda na 
limpeza do núcleo da célula necrótica. 
Essas proteínas são benéficas durante a inflamação 
aguda, mas a produção prolongada nos estados de 
inflamação crônica causa amiloidose secundária. 
 
• Leucocitose 
É uma característica comum das reações 
inflamatórias. Normalmente a contagem de leucócitos 
sobe para 15.000 a 20.000 células/mL, mas pode 
chegar a níveis extraordinários de 40.000 a 100.000 
células/mL. A leucocitose inicialmente é causada pela 
liberação acelerada das células a partir dos estoques 
de reserva pós-mitótica da medula óssea e é 
associada ao aumento de neutrófilos inativos na 
corrente sanguínea. 
A infecção prolongada também induz a proliferação 
de precursores na medula óssea, causada pelo 
aumento da produção de fatores de estimulação 
colônica. Então, a produção de leucócitos é 
aumentada para compensar as perdas nas reações 
inflamatórias. 
A maioria das infecções por bactérias causa 
neutrofilia. As infecções virais causam linfocitose. Em 
alergias e infestações parasitárias pode haver 
eosinofilia. Certas infecções (febre tifoide e infecções 
causadas por alguns vírus, riquétsias e certos 
protozoários) são associadas a um número reduzido 
de leucócitos circulantes – leucopenia. 
 
• Outras manifestações 
Incluem: aumento da pulsação e da pressão 
sanguínea; diminuição do suor; calafrios e tremores; 
frio intenso; anorexia; sonolência e mal-estar. 
 
• Na sepse 
A grande quantidade de bactérias e seus produtos 
no sangue induzem a produção muitas citocinas, com 
destaque para TNF e IL-1. Esses altos níveis causam 
manifestações clínicas gerais, como a coagulação 
intravascular disseminada, o choque hipotensivo e as 
perturbações metabólicas, incluindo resistência à 
insulina e hiperglicemia. Essa tríade clínica é conhecida 
como choque séptico.
 
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Mediadores Bioquímicos da Inflamação 
 
Os mediadores da inflamação são as substâncias que 
iniciam e regulam as reações inflamatórias. Os mais 
importantes na inflamação aguda são as aminas 
vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandinas e 
leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) e 
os produtos da ativação do complemento. Esses 
mediadores induzem vários componentes da 
resposta inflamatória através de mecanismos 
distintos, e por isso inibir cada um deles tem vários 
benefícios terapêuticos. Todavia, há certa 
sobreposição nas ações dos mediadores. 
 
 
 
Os mediadores são secretados por células ativadas 
ou são produzidos através de proteínas plasmáticas. 
Os derivados de células, em geral, são concentrados 
em grânulos citoplasmáticos e podem ser 
rapidamente secretados por exocitose ou são 
sintetizados em resposta a um estímulo. As principais 
células produtoras, na inflamação aguda, são as 
sentinelas, que detectam invasores e dano tecidual – 
macrófagos, células dendríticas e mastócitos; porém, 
plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria 
dos epitélios também podem ser estimulados a 
produzir alguns mediadores. Já os mediadores 
derivados do plasma são produzidos principalmente 
no fígado e são presentes na circulação como 
precursores inativos que têm que ser ativados, em 
geral por uma série de clivagens proteolíticas. 
Os mediadores são produzidos somente em 
resposta a vários estímulos, como substâncias e 
produtos microbianos liberados a partir de células 
necróticas. Essa condição comum de os 
microrganismos e os tecidos mortos atuarem como 
estímulo inicial garante que a inflamação 
normalmente seja desencadeada apenas quando e 
onde for necessária. 
Os mediadores declinam rapidamente, são 
desativados por enzimas ou são, de forma alternativa, 
depurados ou inibidos. Há, então, um sistema de 
controle e balanço que regula as ações dos 
mediadores. 
Um mediador pode por estimular a liberação de 
outros mediadores que podem amplificar seus 
efeitos ou, em certos casos, neutralizar a ação inicial. 
 
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina 
 
Elas são armazenadas como moléculas pré-formas 
nas células, portanto, estão entre os primeiros 
mediadores a serem secretados. As células mais ricas 
de histamina são os mastócitos normalmente 
presentes no tecido conjuntivo juntos aos vasos 
sanguíneos. A histamina também é encontrada nos 
basófilos do sangue e nas plaquetas. 
É armazenada em grânulos nos mastócitos e liberada 
por desgranulação em resposta a vários estímulos, 
incluindo 1) lesão física, como trauma, frio e calor; 2) 
ligação de anticorpos aos mastócitos, a base das 
reações alérgicas; e 3) em resposta a produtos do 
complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e 
C5a). Os neuropeptídeos e as citocinas também 
podem deflagrar a liberação de histamina. 
A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta 
a permeabilidade das vênulas. É considerada o 
principal mediadorda fase transitória do aumento da 
permeabilidade vascular. Seus efeitos são mediados 
principalmente pela ligação a receptores chamados 
H1 nas células endoteliais microvasculares. As drogas 
usadas para tratar algumas reações alérgicas são 
antagonistas do receptor H1 que se ligam e bloqueiam 
o receptor. A histamina, também, provoca a 
contração de alguns músculos lisos. 
A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador 
vasoativo preformado presente nas plaquetas e em 
certas células neuroendócrinas. Também é um 
vasoconstritor, mas a importância dessa ação na 
inflamação não está definida. 
 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
 
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e 
leucotrienos, são produzidos a partir do ácido 
araquidônico (AA) presente nos fosfolipídios de 
membrana, estimulando as reações vasculares e 
celulares na inflamação aguda. 
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O AA é um ácido graxo poli-insaturado de 20 
carbonos que deriva de fontes da dieta ou da 
conversão a partir do ácido graxo essencial ácido 
linoleico. Ele não é livre nas células, sendo, 
geralmente, mantido esterificado nos fosfolipídios da 
membrana. 
Estímulos mecânico, químicos e físicos ou outros 
mediadores liberam o AA através da ação de 
fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A2. 
Os sinais que ativam essa enzima incluem o aumento 
do Ca2+ citoplasmático e ativação de várias cinases 
em resposta estímulos externos. 
Os mediadores derivados do AA – os eicosanoides 
– são sintetizados por duas classes principais de 
enzimas: a ciclo-oxigenases, que geram 
prostaglandinas; e lipo-oxigenases, que produzem 
leucotrienos e lipoxinas. Os eicosanoides se ligam a 
receptores acoplados à proteína G em muitos tipos 
celulares, podendo mediar praticamente cada etapa 
da inflamação. 
 
 
 
 
 
 
Prostaglandinas 
 
São produzidas por mastócitos, macrófagos, células 
endoteliais e muitos outros tipos celulares. São 
geradas pela ação de duas ciclo-oxigenases, COX-1 e 
COX-2. 
A COX-1 é produzida em resposta a estímulos anti-
inflamatórios, e é particularmente expressa na maioria 
dos tecidos, onde pode executar uma reação 
homeostática. Já a COX-2 é induzida pelos estímulos 
inflamatórios, gerando as prostaglandinas que são 
envolvidas nas reações inflamatórias, porém é baixa 
ou ausente na maioria dos tecidos. 
As prostaglandinas são divididas em séries baseadas 
nas características estruturais codificadas por uma 
letra e por um número subscrito que indica o 
número de duplas ligações no composto. As mais 
importantes na inflamação as PGE2, PGD2, PGF2, 
PGF2α, PGI2 (prostaciclinas) e TXA2 (tromboxano 
A2), cada uma derivada de uma enzima específica 
em um intermediário da via. 
Algumas dessas enzimas tem distribuição tecidual 
restrita. Por exemplo, as plaquetas contêm a enzima 
tromboxano sintase, e, em consequência, o TXA2 é 
o principal produto dessa célula. O TXA2, é um 
potente agente agregador plaquetário e 
vasoconstritor; é instável e rapidamente convertido 
em sua forma inativa, TxB2. 
O endotélio vascular possui 
prostaciclinas sintase, responsável pela 
formação da prostaciclinas (PGI2) e seu 
produto estável, PGF1a. A prostaciclinas 
é um vasodilatador e potente inibidor 
da agregação plaquetária, também 
potencializa o aumento da 
permeabilidade e os efeitos 
quimiotáticos de outros mediadores. 
A PGD2 é a principal prostaglandina 
produzida por mastócitos; em conjunto 
com a PGE2, causa vasodilatação e 
aumenta a permeabilidade das vênulas 
pós-capilares, potencializando a 
formação do edema. A PGF2a estimula 
a contração do músculo liso uterino e 
brônquico e de pequenas arteríolas, 
enquanto a PGD2 é quimiatraentes 
para neutrófilos. 
Além disso, as prostaglandinas estão 
envolvidas na patogênese da dor e da 
febre na inflamação. 
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Leucotrienos 
 
São produzidos por leucócitos e mastócitos através 
da enzima lipoxigenase, e são envolvidos nas reações 
vasculares e do músculo liso, além do recrutamento 
de leucócitos. 
Existem três tipos de lipoxigenase, sendo a 5-
lipoxigenase a predominante para neutrófilos. 
O LTB4 é um potente agente quimiotático e 
ativador de neutrófilos, causando agregação e 
adesão nas células do endotélio venular, além de 
gerar ERO e liberar enzimas lisossômicas. 
Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 causam 
vasoconstrição intensa, broncoespasmo (importante 
na asma) e aumento na permeabilidade das vênulas. 
Os leucotrienos são muito mais potentes que a 
histamina em aumentar a permeabilidade vascular e 
provocar broncoespasmo. 
 
Lipoxinas 
 
Também são geradas a partir do AA através das 
lipoxigenase, porém suprimem a inflamação ao 
inibir o recrutamento de leucócitos. 
Elas são infrequentes já que duas populações de 
células são importantes para a biossíntese desses 
mediadores. Os leucócitos, particularmente os 
neutrófilos, produzem intermediários na síntese da 
lipoxinas, e estes são convertidos em lipoxinas pelas 
plaquetas através da interação com os leucócitos. 
As lipoxinas inibem a quimiotaxia e a adesão dos 
neutrófilos ao endotélio. 
 
Citocinas e Quimiocinas 
 
Citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos 
celulares – pincipalmente os linfócitos, células 
dendríticas, macrófagos ativados, células endoteliais, 
epiteliais e do tecido conjuntivo – que medeiam e 
regulam as reações imunológicas inflamatórias. 
Fator de Necrose Tumoral e Interleucina -1 
 
São produzidas, principalmente, por macrófagos e 
células dendríticas ativadas; o TNF é também 
produzido por linfócitos T e mastócitos, e a IL-1 por 
algumas células epiteliais. 
A secreção de TNF e IL-1 pode ser estimulada por 
produtos microbianos, imunocomplexos, corpos 
estranhos, lesão física e por vários outros estímulos 
inflamatórios. A produção de TNF é induzida por 
sinais através dos TLRs e outros sensores 
microbianos, e a síntese de IL-1 é estimulada pelos 
mesmos sinais, porém a geração da forma 
biologicamente ativa depende do inflamossomo. 
A TNF e a IL-1 desempenham um papel crítico no 
recrutamento de leucócitos ao promover sua adesão 
ao endotélio e sua migração através dos vasos. 
Os papéis mais importantes dessas citocinas na 
inflamação aguda são: 
• Ativação endotelial 
Induzem a expressão das moléculas de adesão 
endotelial, na maior parte E- e P-selectinas e ligantes 
para integrinas de leucócitos; aumento na produção 
de vários mediadores, incluindo outras citocinas e 
quimiocinas, fatores de crescimento e eicosanoides; 
e aumento da atividade pró-coagulante do endotélio. 
 
• Ativação dos leucócitos e de outras células 
O TNF aumenta as respostas dos neutrófilos 
a outros estímulos e incita a atividade 
microbicida dos macrófagos, em parte ao 
induzir a produção de NO. 
A IL-1 ativa os fibroblastos para a produção de 
colágeno e estimula a proliferação de células 
sinoviais, além de outras células mesenquimais; 
também estimula as respostas TH17, o que, 
induz a inflamação aguda. 
 
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• Resposta sistêmica da fase aguda 
A IL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem 
respostas sistêmicas da fase aguda associadas com 
infecções ou lesões, incluindo a febre. Também 
atuam na sepse, resultante de infecção bacteriana 
disseminada. 
O TNF também regula o equilíbrio energético ao 
promover a mobilização de lipídios e proteínas, além 
de suprimir o apetite. A produção sustentada de TNF 
contribui para a caquexia (perda de peso e anorexia) 
que acompanha algumas infecções e doenças 
neoplásicas. 
 
quimiocinas 
 
São uma família de proteínas que agem 
primariamente como quimiatraentes para tipos 
específicos de leucócitos. Foram identificados cerca 
de 40 tipos de quimiocinas e 20 tipos de receptores 
diferentes. Elas são classificadas em quatro grupos 
principais, de acordo com o arranjo dos resíduos de 
cisteína nas proteínas: 
 
• Quimiocinas CXC 
Agem primariamente nos neutrófilos. A IL-8 é típica 
desse grupo. É secretada pelos macrófagos ativados, 
células endoteliais e outros tipos celulares. Além de 
causar ativação e quimiotaxiados neutrófilos, 
apresenta atividade limitada em monócitos e 
eosinófilos. Seus indutores mais importantes são os 
produtos microbianos, IL-1 e TNF. 
 
• Quimiocinas CC 
Incluem a proteína atraente de monócitos (MCP-1), a 
eotaxina, a proteína inflamatória de macrófagos-1α 
(MIP-1α) e a RANTES (célula T regulada e normal 
expressa e secretada), que geralmente atraem 
monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos, mas não 
são quimioatraentes poderosos para neutrófilos. A 
eotaxina recruta seletivamente os eosinófilos. 
 
• Quimiocinas C 
São relativamente específicas para 
linfócitos. 
 
• Quimiocinas CX3C 
O único membro conhecido é a fractalcina. 
Existe de duas formas: uma proteína 
ligada à superfície celular produzida em 
células endoteliais por citocinas 
inflamatórias que promovem forte adesão 
de monócitos e das células T; e uma 
forma solúvel derivada dessa por proteólise que é 
potente quimioatraentes para as mesmas células. 
As quimiocinas medeiam suas atividades pela ligação 
a receptores acoplados a proteína G sete-
transmembrana. Esses receptores usualmente 
apresentam uma sobreposição nas especificidades 
do ligante e, em geral, os leucócitos apresentam mais 
de um tipo de receptor. 
As quimiocinas podem ser expostas em altas 
concentrações ligadas aos proteoglicanos na 
superfície das células endoteliais e na matriz 
extracelular. Elas têm duas principais funções: 
 
• Na inflamação aguda 
Essas quimiocinas (inflamatórias) estimulam a ligação 
dos leucócitos ao endotélio e estimulam a migração 
dos leucócitos nos tecidos. 
 
• Manutenção da arquitetura dos tecidos 
São produzidas diretamente no tecido 
(homeostáticas). Elas organizam vários tipos celulares 
em diferentes regiões anatômicas dos tecidos, como 
os linfócitos T e B em áreas discretas do baço e 
linfonodos. 
 
Sistema Complemento 
 
O SC é uma coleção de proteínas solúveis e de 
receptores de membrana que funcionam 
principalmente na defesa do organismo contra 
microrganismos e nas reações inflamatórias 
patológicas. 
É composto mais de 20 proteínas, algumas das quais 
são numeradas de C1 a C9. Esse sistema funciona na 
imunidade inata e adaptativa. No processo de 
ativação, vários produtos de clivagem de proteínas 
do complemento são elaborados e provocam 
aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e 
opsonização. 
Resumo das atividades e funções do SC: 
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As proteínas do complemento estão presentes de 
forma inativa no plasma, e muitas delas são ativadas 
para se tornar enzimas proteolíticas que degradam 
outras proteínas do complemento, formando uma 
cascata enzimática capaz de uma grande 
amplificação. A etapa crítica é a proteólise do terceiro 
componente (mais abundante), C3. A clivagem do C3 
pode ocorrer de três maneiras: 
 
1. Via clássica: é desencadeada pela fixação do 
C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que se 
combinou com o antígeno; 
2. Via alternativa: pode ser desencadeada pelas 
moléculas da superfície de microrganismos, 
polissacarídeos complexos, veneno de cobra 
e outras substâncias, na ausência do 
anticorpo; 
3. Via da lectina: a lectina ligante à manose do 
plasma se liga aos carboidratos dos 
microrganismos, ativando diretamente o C1. 
 
Todas as três vias levam a formação da enzima C3 
convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos 
funcionalmente distintos: o C3a e o C3b. o C3a é 
liberado e o C3b torna-se covalentemente ligado à 
célula ou à molécula onde o complemento está 
sendo ativado. Em seguida, mais C3b se liga aos 
fragmentos prévios para gerar a C5 convertase, que 
quebra o C5 para liberar o C5a e deixar o C5b ligado 
à superfície celular. O C5b se liga aos últimos 
componentes (C6-C9), culminando na formação de 
um complexo de ataque a membrana (MAC, 
composto por múltiplas moléculas de C9). 
O SC tem três principais funções: 
 
1. Inflamação 
O C3a, C5a e, em menor grau, C4a estimulam a 
liberação de histamina dos mastócitos, aumentando 
assim a permeabilidade vascular e causam 
vasodilatação. O C5a também é um potente agente 
quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e 
basófilos. Além disso, o C5a ativa a via da lipoxigenase 
do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos. 
 
2. Opsonização e fagocitose 
O C3b e o produto de sua quebra iC3b (C3b 
inativado), quando fixados à parede celular bacteriana, 
promovem fagocitose pelos neutrófilos e 
macrófagos. 
 
3. Lise celular 
A deposição de MAC torna as células permeáveis a 
água e íons, resultando em lise. Esse papel é 
importante por eliminar microrganismos com 
paredes celulares finas. 
 
A ativação do SC é controlada rigidamente por 
proteínas associadas às células e proteínas 
regulatórias circulantes. Diferentes proteínas inibem a 
produção de fragmentos ativos do complemento ou 
removem os fragmentos que se depositam nas 
células. Esses reguladores são expressos em células 
normais do corpo e previnem que tecidos saudáveis 
sejam lesados pela ativação do SC. Essas proteínas 
podem ser sobrecarregadas se grande 
concentração de complemento seja depositado nas 
células, como em doenças autoimunes. Os papéis 
mais importantes dessas proteínas são: 
 
• Inibidor de C1 (C1 INH) 
Bloqueia a ativação do C1, a primeira proteína na via 
de complemento clássica. A deficiência herdada 
desse inibidor é a causa do angioedema hereditário. 
 
• Fator de aceleração de decaimento (DAF) e 
a CD59 
O DAF evita a formação de convertase C3 e o CD59 
inibe a formação de MAC. 
 
• Outras proteínas 
Outras proteínas regulatórias clivam 
proteoliticamente componentes ativos do 
complemento. 
 
O SC contribui para a doença de diferentes formas. 
A ativação do complemento por anticorpos ou 
complexos antígeno-anticorpo depositados nas 
células e tecidos do hospedeiro é um importante 
mecanismo de lesão. As deficiências nas proteínas do 
complemento deixam o organismo suscetível a 
infecções, e as deficiências das proteínas regulatórias 
causam uma gama de distúrbios resultantes da 
ativação excessiva do SC. 
 
Outros mediadores da Inflamação 
 
Fator de Ativação Plaquetária – PAF 
 
É um mediador derivado de fosfolipídios que pode 
ser elaborado por vários tipos celulares, incluindo as 
plaquetas, os basófilos, mastócitos, neutrófilos, 
macrófagos e as células endoteliais. 
Além da agregação plaquetária, o PAF causa 
vasoconstrição e broncoconstrição, e, em baixas 
concentrações, provoca vasodilatação e aumento de 
permeabilidade venular. 
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Produtos da Coagulação 
 
A coagulação e a inflamação são processos conectados, evidenciado pela descoberta de receptores ativados 
pela protease (PARs), os quais são ativados pela trombina e expressos nas plaquetas e leucócitos. No entanto, é 
provável que o papel da PARs seja ativar as plaquetas durante o processo de coagulação. 
É difícil dissociar coagulação de inflamação, já que praticamente todas as formas de lesão tecidual que levam a 
coagulação também produzem inflamação, além do fato da inflamação causar mudanças nas células endoteliais 
que aumentam a probabilidade de haver coagulação anormal. 
 
Cininas 
 
são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas pela ação de proteases denominadas calicreínas. 
A calicreína cliva o cininogênio para produzir bradicinina. A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa 
contração do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Esses feitos são 
similares aos da histamina. 
A ação da bradicinina é de curta duração, pois é rapidamente inativada pela enzima cininase. Ela é vista como 
um mediador em algumas formas de reação alérgica, como na anafilaxia. 
 
Neuropeptídeos 
 
São secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e participam na iniciação e na regulação de respostas 
inflamatórias. 
São produzidos no sistema nervoso central e periférico. As fibras contando a substância P são proeminentes 
nos pulmões e no trato gastrointestinal. A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de 
sinaisde dor, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção hormonal em células endócrinas e 
aumento na permeabilidade vascular. 
 
Hoje em dia sabe-se de inúmeros mediadores da inflamação, muitos deles com ações sobrepostas o que garante 
que a resposta protetora permaneça robusta, e que não seja facilmente subvertida. 
 
Referência Bibliográfica 
Robbins & Cotran. Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 9º Edição. Capítulo 3: Inflamação e Reparo.