Antidiabéticos - Farmacologia Clínica

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Farmacologia Clínica - ANTIDIABÉTICOS Rafaela Pelloi  
Fisiologia pancreática 
● O ​pâncreas​ é uma ​glândula​ que se localiza na 
cavidade retroperitoneal, está posterior ao 
estômago e estritamente relacionado ao duodeno. 
É dividido funcionalmente por ​pâncreas exócrino 
e pâncreas endócrino. 
● O ​pâncreas endócrino​ é composto por 
aglomerações de células chamadas ​Ilhotas de 
Langerhans ​compostas pelos seguintes tipos 
celulares: 
 
CÉLULA  PRODUTO  FUNÇÃO 
Alfa Glucagon Hiperglicemiante - aumenta taxa de açúcar no sangue 
Beta Insulina Hipoglicemiante - diminui taxa de açúcar no sangue 
Gama Somatostatina Inibe pâncreas endócrino 
Células F (PP) Polipeptídeo pancreático Inibe pâncreas exócrino 
 
Insulina 
● A​ pró-insulina​ é produzida no ​retículo endoplasmático rugoso​ das células beta do 
pâncreas e são liberadas em vesículas. 
● O ​complexo de Golgi ​cliva a pró-insulina em ​insulina e peptídeo C​ através das enzimas 
proteolíticas (PC1 e PC2) 
● A insulina e o peptídeo C são armazenadas em vesículas na ​mesma quantidade​. 
➢ Uma das formas de dosar a quantidade de insulina no sangue de um paciente, é dosando o 
peptídeo C, considerando que são produzidos na mesma proporção. 
➢ A função do peptídeo C não é conhecida ainda. 
 
Mecanismo de ação 
● A insulina aumenta a ​transcrição de 
transportadores de glicose​ → ​captação 
tecidual​ e diminui a taxa de glicose no sangue → 
É considerado um​ hormônio anabólico​ pois 
tende a estocar a glicose nos tecidos. 
● Os ​receptores ​estão espalhados por todo o 
corpo, com ​quantidades maiores no fígado, 
músculos e tecido adiposo​. São 
heterodímeros e anfifílicos​, pois atravessam a 
membrana e possuem um componente extra membrana. 
 
 
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Liberação da insulina 
● Liberação em baixa taxa basal ​→ controla as pequenas variações de glicose no sangue. 
Possui a ​fase rápida​, que é a liberação da insulina já produzida e armazenada, e a ​fase 
lenta​, que é quando ocorre a liberação enquanto a insulina está sendo produzida. 
● Pico de liberação após estímulos específicos​ → Há alguns estímulos que provocam a 
liberação de maior quantidade de insulina durante o dia. ​O principal estímulo é a glicose​. 
Após refeições ricas em carboidratos, a glicose entra na célula beta pancreática através do 
receptor GLUT 2 e estimula a liberação de insulina. ​Outros estímulos: ​sistema nervoso 
simpático, hormônio CCK, sulfoniluréias, aminoácidos, ácidos graxos, entre outros. 
 
Ações da insulina 
1. Armazenamento de glicose 
● Glicogênese ​(formação do glicogênio) 
● Captação de glicose ​(principalmente a nível de fígado, músculo e tecido adiposo) 
2. Armazenamento de gordura 
● Glicogênese 
● Inibição da gliconeogênese (​processo que precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são 
convertidos em glicose​) → aumentando a quantidade de ácidos graxos e aminoácidos livres, 
● Captação da glicose → ​transformando glicose em glicerol, que quando se junta ao ácido graxo, 
forma a molécula de​ triglicerídeo. 
3. Crescimento celular: 
● Aumento da síntese proteica nos músculos 
● 4. Anabolismo 
 
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus (DM) 
 
 Diabetes Mellitus​ ​tipo 1  Diabetes Mellitus​ ​tipo 2 
Defeito ou 
deficiência 
As ​células Beta são destruídas​ por 
processos​ autoimunes​ (iniciados por 
vírus ou outras toxinas), eliminando a 
produção de insulina. 
Incapacidade​ das células de produzir 
quantidades apropriadas de insulina; 
resistência à insulina;​ outros defeitos. ​Influenciado 
por fatores genéticos, idade, obesidade e resistência 
periférica à insulina, em vez de processos autoimunes. 
Idade Atinge mais comumente ​crianças, 
adolescentes ou adultos jovens 
Frequentemente​ acima dos 35 anos 
 
Prevalência 5 a 10%​ dos diabéticos 
diagnosticados 
90 a 95%​ dos diabéticos 
diagnosticados 
Tratamento Necessitam de ​insulina exógena. Redução da massa corpórea, exercícios 
físicos e modificação da dieta, mas a maioria dos 
pacientes precisa de ​hipoglicemiantes orais. 
Resistencia a insulina → ​https://www.youtube.com/watch?v=-8nBratrWlE 
https://www.youtube.com/watch?v=-8nBratrWlE
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Complicações da DM 
● Nos pacientes com DM, principalmente do tipo 1, pode ocorrer a ​cetoacidose diabética 
que é uma manifestação aguda. 
➢ Para evitar que as células parem de funcionar, o organismo passa a usar os estoques de 
gordura para gerar energia. Só que nesse processo em que o corpo usa a gordura como 
energia, formam-se as cetonas. 
➢ As cetonas são substâncias ácidas que vão desequilibrar o Ph do sangue, ou seja, vão 
causar um desequilíbrio na composição sanguínea, que se não for tratado pode levar até ao 
coma e à morte. 
● Em relação a complicações crônicas, anos de hiperglicemia descompensada causam várias 
complicações vasculares primárias ​que comprometem pequenos e/ou grandes vasos. 
● A doença microvascular é subjacente às 3 manifestações mais comuns e devastadoras do 
diabetes melito: 
➢ Retinopatia 
➢ Nefropatia 
➢ Neuropatia 
● A doença microvascular também pode ​alterar a cicatrização da pele​; assim, mesmo 
pequenas rupturas na integridade da pele podem evoluir para úlceras profundas e se 
infectar facilmente, sobretudo nos membros inferiores. 
 
 
 
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Insulinoterapia 
Tipos de insulina 
 
1. Ação rápida (curta duração) 
● Possuem uma ​rápida absorção​, pois já são 
administradas como ​monômeros. 
● Utilizadas para controle de picos 
glicêmicos pós-prandial. 
● Início: 5 a 15 minutos. Pico: 30 min a 1h30. 
Duração: 2 a 5h. 
● Exemplos: ​Lispro, aspart e glulisina. 
 
2. Ação curta (início rápido) 
● Precisa ser ​diluída​ para facilitar a difusão, 
pois tende a se agregar. 
● Fazer ​30 min antes das refeições​, há ​risco de hipoglicemia​ caso a refeição não seja 
feita. 
● Início: 30 a 45 min. Pico: 1h30 a 4 horas. Duração: 5 a 8 horas. 
● Exemplo: ​Insulina Regular. 
 
3. Ação intermediária 
● Controle da taxa basal de insulina​, controla as​ pequenas variações glicêmicas​ que 
ocorrem durante o dia. 
● Em geral é ​associada a insulinas de ação rápida. 
● Em média, uso de 2 a 4x/dia. Início: 1 a 2 horas. Pico: 6 a 8 horas. Duração: 4 a 12 horas. 
● Exemplo: ​insulina NPH. 
 
4. Ação longa (início lento) 
● Glargina:​ ​Não mistura ​com outras insulinas, pois possui ​formulação ácida​. Início: 1 a 
1h30. ​Não tem pico de ação​. Duração 11 a 24 horas. Em geral, uso de 1x/dia. 
● Detemir: ​Menor risco de hipoglicemia​. Em geral, uso de 2x ao dia. Início: 2 a 5 horas. 
Pico: 5 a 12 horas. Duração 18 a 24 horas. ​Mais usada que a glargina. 
 
 
 
 
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Uso clínico  
● Via de administração:​ Via parenteral - injetável 
subcutâneo. Injetor tipo caneta. 
● Com frequência, combina-se uma preparação de​ ação 
intermediária​ (p. ex., a insulina isófana) ​ou um análogo 
de ação prolongada​ (p. ex., a insulina glargina) com uma 
insulina solúvel​ ​ou um análogo de curta duração ​(p. ex., a insulina lispro), administrada 
antes das refeições. 
● Durante a​ gravidez​, pode ser usada insulina exógenapara o ​diabetes gestacional não 
controlado apenas com a dieta. 
● Tratamento de emergência da ​hipercalemia​: a ​insulina​ é administrada juntamente com a 
glicose​ com a finalidade de ​reduzir o K+ extracelular​ através de redistribuição para o 
interior das células. 
● Além dos fármacos orais, pode ser utilizada a ​exenatida​ no diabetes tipo 2, com a 
finalidade de melhorar o controle da glicemia e estimular a perda ponderal. 
 
Hipoglicemiantes orais 
1. Biguanidas 
● As biguanidas são​ sensibilizadores à insulina​. Considerada um hiperglicemiante. ​Além do 
tratamento do DM2, a metformina é eficaz no tratamento da síndrome do ovário policístico. 
● Via de administração: ​Oral 
● Meia vida: 3h​ e não metabolizada no fígado. 
● Medicamentos mais importante:​ ​Metformina ​- ​Reduz até 20% da glicemia 
 
Mecanismo de ação 
● Inibe a gliconeogênese hepática​ ​(formação de glicose) 
● Melhora a sensibilidade a insulina​ → vai fazer com que 
os tecidos captem mais glicose quando estimulados pela 
insulina. 
● A metformina também ​retarda a absorção intestinal de 
açúcar​ e melhora a sua captação e uso periférico. 
 
Efeitos adversos 
● A metformina, ao mesmo tempo em que ​previne a 
hiperglicemia​, ​não causa hipoglicemia​, e os ​efeitos 
indesejáveis ​mais comuns incluem: distúrbios gastrointestinais relacionados com a dose (p. 
ex., anorexia, diarreia, náuseas). 
● A metformina ​não deve ser administrada de rotina​ a pacientes portadores de ​doença 
renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou choque​. 
➢ Tais pacientes estão mais predispostos ao desenvolvimento de acidose lática, pois 
apresentam redução na taxa de eliminação do fármaco ou menor oxigenação tecidual. 
 
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2. Sulfonilureias 
● São ​secretagogos ​(liberação de insulina das células do pâncreas). As sulfoniluréias 
estimulam a liberação de insulina das células beta do pâncreas​, aumentando, assim, a 
insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. 
● Medicamentos mais importantes: ​glibenclamida, 
glipizida e glimepirida 
● Meia vida curta, mas efeito prolongado 
 
Mecanismo de ação 
● Em nível molecular, as sulfoniluréias atuam ao​ inibir o 
canal de K+/ATP​ da célula beta na ​subunidade SUR1 
(A subunidade SUR recebeu essa designação por ser o 
“Receptor de SUlfoniluréias”).​ A inibição do canal de 
K+/ATP pelas sulfoniluréias leva a ​despolarização da 
membrana, influxo de Ca2+, fusão das vesículas que contêm insulina​ com a membrana 
plasmática e ​secreção de insulina​. 
 
Efeitos adversos 
● Causam hipoglicemia 
● Ganho de peso ​(“contraindicado” para pacientes obesos) → estimulam o apetite e 
frequentemente levam a um aumento ponderal. 
● Contra-indicação:​ DM tipo 1, Gravidez ,Lactação. Cautela na insuficiência hepática ou 
renal (hipoglicemia). 
 
 
Glinidas  
● São outra classe de ​secretagogos​ (liberação de insulina das 
células do pâncreas), semelhante às Sulfonilureias. 
● Faz controle da glicemia pós-prandial. 
● Medicamentos mais importantes: ​repaglinida e a nateglinida 
 
3. Tiazolidinedionas (Glitazonas) 
● São ​sensibilizadores periféricos de insulina 
● Medicamentos mais importante: ​rosiglitazona* e a pioglitazona 
● Rosiglitazona não é mais usada e comercializada no Brasil, estudos relacionam ela com 
surgimento e agravamento de doenças cardiovasculares. 
 
Mecanismo de ação 
● Aumentam a captação pelo músculo 
● Aumentam a expressão de receptores periféricos 
● Também atuam na inibição da gliconeogênese nos hepatócitos. 
 
 
 
 
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Excreção 
● Os metabólitos da ​rosiglitazona​ são excretados primariamente ​na urina​. Não é necessário 
ajuste de dosagem na insuficiência renal. A maior parte da ​pioglitazona ​e dos seus 
metabólitos é excretada na​ bile e eliminada com as fezes. 
 
Efeitos adversos  
● Toxicidade hepática, edema periférico, ganho de peso, desconforto abdominal 
● Contra-indicações: ​Gravidez, lactação, doença hepática, insuficiência cardíaca. 
 
4. Inibidores da Alfa-glicosidase  
● São ​inibidores da absorção de glicose​ → Inibidores 
da α-glicosidase 
● Medicamentos mais importante: ​Acarbose 
● Não é muito usado, seu uso é raro por conta dos efeitos 
adversos intestinais. 
 
Mecanismo de ação 
● Localizadas no bordo em escova intestinal,as ​enzimas 
α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose​ e 
outros açúcares simples que podem ser absorvidos. 
Acarbose ​inibe reversivelmente a α-glucosidase​. 
Ingeridos no início da refeição, esses fármacos 
retardam a digestão de carboidratos​, resultando em 
níveis mais baixos de glicose ​pós-prandial. 
 
Excreção 
● Acarbose é ​pouco absorvida​. Ela é biotransformada primariamente pelas bactérias 
intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na​ urina. 
 
Efeitos adversos 
● Flatulência, diarreia e cólicas intestinais​ - diminuem com o tempo 
● Contra-indicação: ​Pacientes com doença inflamatória intestinal, ulcerações colônicas ou 
obstrução intestinal 
 
5. Inibidores da SGLT-2 
● São ​inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT-2) 
● Medicamentos mais importante: ​Canagliflozina, 
dapagliflozina, Empagliflozina 
 
Mecanismo de ação 
● O ​cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2)​ é 
responsável por​ reabsorver a glicose ​filtrada no lúmen 
tubular dos​ rins.​ Ao inibir o SGLT2, estes fármacos 
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diminuem a reabsorção de glicose​, aumentam a sua ​excreção urinária e diminuem a 
glicemia. 
● A inibição do SGLT2 também diminui a r​eabsorção do sódio e causa diurese osmótica. 
Por isso, os inibidores do SGLT2 podem ​reduzir a pressão arterial​. Contudo, não são 
indicados no tratamento da hipertensão. 
 
Excreção 
● Renal e hepática. ​Estes fármacos devem ser evitados em pacientes com disfunção renal 
(TGF*). 
 
Efeitos adversos 
● Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores o SGLT2 são​ infecções genitais de 
mulheres por fungos ​(ex., candidíase vulvovaginal)​, infecções do trato urinário e 
frequência urinária.​ Também ocorreu ​hipotensão​, particularmente em pacientes idosos ou 
sob tratamento com diuréticos. Fasciíte necrosante (FN) ou Gangrena de Fournier (raro). 
● Contra-indicação​: Pacientes com disfunção renal moderada a grave (TGF) 
 
Efeito incretina 
● O ​efeito incretina​ ocorre porque o 
intestino libera ​hormônios 
incretina​, notavelmente o peptídeo 
tipo​ glucagon-1 (GLP-1) e o 
polipeptídeo insulinotrópico 
glicose-dependente​ em resposta 
à refeição​. Os hormônios incretina 
são responsáveis por ​60 a 70% da 
secreção pós-prandial de 
insulina. 
● Portanto, glicose administrada por 
via oral resulta em maior secreção 
de insulina do que quando uma 
mesma quantidade é dada por via IV. ​Esse efeito é referido como “efeito incretina” e 
está fortemente reduzido no DM2. 
 
 
6. Inibidores da DPP-4 (gliptinas) 
● São ​inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) 
● Medicamentos mais importante: ​vildagliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina 
 
Mecanismo de ação 
● Estes fármacos i​nibem a enzima DPP-4​, que é ​responsável pela inativação dos 
hormônios incretina, como o GLP-1​. O prolongamento da atividade dos hormônios 
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incretina aumenta a liberação de insulinaem resposta às refeições e a redução na secreção 
imprópria de glucagon. 
● Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos ​não causam saciedade ou 
plenitude e são neutros em relação à massa corporal. 
 
Excreção 
● A​ linagliptina é enteroepática​, demais drogas a excreção é predominantemente 
renal.​Todos os inibidores da DPP-4, com exceção da linagliptina, exigem ajuste da 
dosagem na disfunção renal. 
 
Efeitos adversos 
● Nasofaringite e cefaleia. Pancreatite (raro). 
● Contra-indicação:​ pacientes com insuficiência renal (para os com excreção 
predominantemente renal) 
 
7. Análogos de GLP-1 
● São​ incretinomiméticos​ → peptídeos ​análogos a GLP-1 ​(DPP-4 resistentes). 
● Via de administração: ​Injetável (via SC) 
● Medicamentos mais importante: ​Exenatida, Liraglutida 
● Lembrar: ​Anticorpos anti-liraglutide ocorre em 8,6% dos pacientes, contra os 40% da 
Exenatida. Produção de anticorpos ocorre porque essa classe de medicamentos são 
peptídeos. Esses anticorpos geralmente não afetam a segurança do medicamento, causando 
no máximo reações nos locais de injeção. Mas diminuem a eficiência terapêutica. 
 
Mecanismo de ação 
● Os incretinomiméticos são​ análogos do GLP-1​ e 
exercem sua atividade atuando como ​agonistas 
de receptores de GLP-1.​ Esses fármacos 
melhoram a ​secreção de insulina dependente 
de glicose,​ ​retardam o esvaziamento gástrico, 
diminuem a ingestão de alimento aumentando 
a saciedade​ (sensação de plenitude), ​diminuem 
a secreção pós-prandial de glucagon 
(diminuição da glicemia em jejum) e promovem a 
proliferação de células β​. Consequentemente, 
diminuem o ganho de massa corporal, a 
hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C. 
 
Efeitos adversos 
● São ​náuseas, êmese, diarreia e constipação​.​ Exenatida e liraglutida​ foram associadas 
com ​pancreatite​. Os pacientes devem ser orientados a suspender o uso e contatar seus 
médicos imediatamente se sentirem dor abdominal intensa. 
● Contra-indicação​: A exenatida deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal 
grave. 
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RESUMÃO DOS HIPOGLICEMIANTES  
 
Subclasse/ 
fármaco 
Mecanismo de 
ação 
Efeito Farmacocinética, 
toxicidades, 
interações 
Representant
es 
Risco de 
hipoglicemia 
SULFONILUREIAS  Secretagogos da insulina → fecham 
os canais de K+ 
nas células beta → 
aumentam a 
liberação de 
insulina 
 
Reduzem a glicose 
circulante em 
pacientes com 
células beta 
funcionais 
 
Duração de 10-24h 
Toxicidade: 
hipoglicemia,ganho de 
peso 
 
● Glipizida 
● Glibenclamid
a 
● Glimepirida 
● Tolazamida 
(menos 
usadas - 
mais 
antigas) 
SIM 
GLINIDAS  Secretagogos semelhantes às 
sulfonilureias 
Estimulam 
secreção de 
insulina 
Início de ação muito 
rápido: duração de 
5-8h 
Toxicidade: 
hipoglicemia 
 
● Nateglinida 
● Repaglinida 
SIM 
BIGUANIDAS 
 
 
Ativa a AMP 
cinase​ → reduz a 
gliconeogênese 
hepática e renal 
 
Diminui a glicose 
circulante 
Concentração 
plasmática máxima 
em 2 a 3h 
Toxicidade: sintomas 
gastrintestinais, 
acidose láctica 
(raramente) 
● Metmorfina NÃO 
TIAZOLIDINEDIONAS 
(GLITAZONAS) 
Ligam-se ao 
receptor gama 
ativado por 
proliferador 
peroxissoma no 
músculo, gordura e 
fígado, 
diminuindo a 
resistência à 
insulina 
 
Reduz a resistência 
à insulina 
Ação longa (>24 h) 
Toxicidade: edema, 
anemia, ganho de 
peso, edema macular, 
fraturas 
ósseas em mulheres 
(não pode ser usada 
na presença de ICC) 
● Pioglitazona 
● Rosiglitazon
a 
NÃO 
INIBIDORES DE 
ALFA-GLICOSIDASE 
Inibição das 
a-glicosidases 
intestinais 
 
Diminui absorção 
de glicose → 
glicemia 
pós-prandial 
Raramente usados 
Início rápido 
Toxicidade: sintomas 
gastrintestinais (não 
podem ser usados se 
houver problemas 
renal/hepático e 
distúrbios intestinais 
● Acarbose 
● Miglitol 
 
NÃO 
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INIBIDORES DA 
DPP-4 
Inibe DPP-4 ​→ 
Bloqueiam a 
degradação 
do GLP-1, eleva os 
níveis 
circulantes de 
GLP-1 
Aumentam a 
liberação de 
insulina mediada 
pela glicose, 
reduzem os níveis 
de glucagon, 
retardam o 
esvaziamento 
gástrico, diminuem 
o apetite 
Meia-vida de cerca de 
12h: duração de ação 
de 24h Toxicidade: 
pancreatite, raramente 
reações alérgicas. 
● Sitagliptina 
● Saxagliptina 
● Linagliptina 
● Alogliptina 
● Vildagliptina 
NÃO 
ANÁLOGOS A GLP-1  Análogo do GLP-1: ligam-se 
aos receptores de 
GLP-1 
 
 
Reduz as 
excursões 
pós-prandiais 
de glicose: 
aumenta 
a liberação de 
insulina mediada 
pela glicose, reduz 
os níveis de 
glucagon, retarda 
o esvaziamento 
gástrico, diminui o 
apetite 
Parenteral (SC) 
Toxicidade:náuseas, 
cefaleia, vômitos, 
anorexia, perda 
discreta de peso, 
pancreatite, tumores 
de células C em 
roedores. 
 
● Exenatida 
Liraglutida 
NÃO 
INIBIDORES DE 
SGLT-2 
Bloqueiam a 
reabsorção renal 
de glicose 
 
Aumentam a 
glicosúria, 
reduzem os níveis 
plasmáticos de 
glicose 
 
Meia-vida de cerca de 
10 a 14h 
Toxicidade: infecções 
genitais e do trato 
urinário. 
 
●Canaglifozina 
●Dapaglifozina 
NÃO