Farmacologia Clínica Cardiológica I

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Gustavo Moreno T19
Aula 11: Farmacologia Clínica Cardiológica I:
Introdução:
Anti-hipertensivos:
	Fármacos de origem cardíaca:
-Fármacos utilizados na hipertensão arterial.
-Fármacos empregados na angina e arritmias.
-Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários.
-Fármacos utilizados em ICC.
-Fármacos utilizados nas dislipidemias.
Anti-Hipertensivos:
-Entender a relação entre a pressão, fluxo e a resistência periférica – hemodinâmicos;
-PAM = DC x RVP
	-PAM = Pressão arterial média (pressão de perfusão).
-DC = Débito cardíaco(produto da frequência cardíaca x volume
sistólico).
-RVP = resistência vascular periférica (força que regula a perfusão).
-Nos estados hipertensivos estabelecidos, encontramos, aumento da RVP, aumento do PAM com diminuição do DC.
-A RVP é inversamente proporcional à quarta potência do raio dos vasos
-HAS bastante dependente do raio (dilatação), das artérias de pequeno calibre
-Contudo, os mecanismo intrínsecos exatos que iniciam e mantém a hipertensão não são conhecidos (multifatoriais).
-Quase na totalidade dos estados hipertensivos ocorre o aumento da RVP ao fluxo cardíaco.
-No passado, com pouco agentes anti-hipertensivos disponíveis, e com hipertensão em estágios avançados e sem conhecimento científico farmacológico, altas doses de medicações eram a tônica.
-Por conta disso, o conceito recente de tratamento da hipertensão baseia-se no escalonamento → baixas doses das drogas usadas em combinações racionais para se alcançar o controle pressórico com efeito anti-hipertensivo aditivo.
-Essa prática, tem mostrado diminuição das reações adversas às drogas com relativa facilidade do controle pressórico.
-Associação de fármacos em dose baixa é melhor do que a dose máxima de um único fármaco
Classificação:
São muitas drogas anti-hipertensivas de uso habitual, e elas podem ser classificadas de várias maneiras, embora consideremos a seguinte classificação a mais simples:
1. Diuréticos (tiazídicos, alça e poupadores de potássio)
2. Inibidores do sistema nervoso simpático:
–Drogas de ação central (ação de efeito antagônico da NA)
–Drogas de ação intermediária (bloqueadores ganglionares / bloqueadores pós-ganglionares - poucos utilizados)
–Drogas de ação periférica (antagonista dos adrenorreceptores beta ou betabloqueadores / antagonista dos adrenorreceptores alfa ou alfabloqueadores).
3. Vasodilatadores diretos
4. Antagonistas dos canais de cálcio
5. Inibidores de enzimas conversor (IECA)
6. Antagonistas do receptor da angiotensina (BRA)
Obs: Evitar IECA e BRA juntos / são de primeira escolha
Diuréticos:
-Muitos estudos clínicos larga escala
-Redução das complicações cardiovasculares decorrentes da hipertensão
-Nos últimos anos, o uso dos diuréticos tem sido reduzido nos EUA, devido aos seus efeitos metabólicos adversos potenciais.
-Efeito reduzido em início de tto, pois faz bastante efeito colateral.
Mecanismo de ação: 
-No néfron (unidade morfofuncional do rim)
-O mecanismo exato pelo qual os diuréticos baixam a pressão sanguínea não é totalmente compreendido
-Inicialmente, eles produzem uma leve depleção de sódio, levando a diminuição do fluido extracelular e do DC
-Com a continuação da terapia, ocorrem diminuição da resistência vascular periférica e restauração do débito cardíaco.
-Sua atuação longo prazo consiste na depleção de sódio
-Sódio contribua para a resistência periférica, aumentando a rigidez vascular e a atividade neural, possivelmente em decorrência do cálcio intracelular.
-Essas drogas depletam o sódio através da inibição do transporte de eletrólitos nos túbulos renais.
Diuréticos Benzo tiazídicos:
-Agentes de primeira linha
-Inclui os hidroclorotiazida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida
*Clortalidona – mais potente, com maior efeito colateral
*Hidroclorotiazida (25-50mg)
*Indapamida (25-50mg), mais fraco
-Bloqueiam a reabsorção de sódio no túbulo contornado distal do rim, inibindo o co-transportador de cloreto de sódio.
-Aumento da excreção de sódio causa excreção secundária de água uma vez que esta segue o sódio.
*Depois que para de urinar muito que começa o efeito anti-hipertensivo (vasodilatador).
-Causam a excreção de cloreto, potássio, magnésio e prótons (H+).
-Aumento os níveis de ácido úrico
-Efeito vasodilatador secundário e tardio***
-Entre os diuréticos usados para o tratamento HAS benzotiazidas são os mais extensamente estudados
-Eles permitem uma ação anti-hipertensiva lenta, com reações compensatórias reflexas menos intensas
-São especialmente indicados em pacientes com renina baixa, negros e idosos
-Efeitos colaterais: hipocalemia, hiponatremia, hiperuricemia, alcalose metabólica, hiperglicemia, dislipidemia, hipovolemia
-Contra indicações: gestação, gota, insuficiência renal (IR)
Obs - Normalmente usa-se Hidroclorotiazida 25mg/1 cp
Diurético de Alça:
-Alça ascendente de henle e no túbulo contorcido distal diminuindo e reabsorção de Na pela inibição de um co-transportador de Na/Cl na membrana luminal dos túbulos
-A grande potência e o início rápido dos diuréticos de alça não proporcionam vantagem adicional diário da hipertensão crônica
→HAS com insuficiência renal ou cardíaca ou edema refratário
→Sd. congestiva (cirrose com ascite, ICC, anasarca, insuficiência renal)
-Furosemida 40 mg e ampola de 20 mg EV.
-Efeito colateral: anos à audição, aumento de ácido úrico, perda de potássio, desidratação, diminuição dos níveis de magnésio, altos níveis de cálcio no sangue, reações alérgicas, aumento dos níveis de creatinina.
Diuréticos poupadores potássio:
-Os diuréticos poupadores de potássio são fármacos que atuam nas células principais dos ductos coletores para induzir a diurese, evitando a excreção de potássio
-Antagonista da aldosterona → espironolactona (para estados de hipocalemia / hiperaldosteronismo)
-Droga de escolha para hipertensão refratária (normalmente  4º fármaco associado).
-Contra-indicação do IRC (Creatinina >1,5) ou hipercalemia (potássio > 6).
-Os diuréticos poupadores de potássio devem ser dados a pacientes muito vulneráveis a hipocalemia
-Hiperaldosteronismo primário
-Efeito adversos → ginecomastia**, baixa potência sexual, agranulocitose, úlcera péptica, gastrite, injúria hepática.
-Efeito antiandrogênico
-Usado para o tratamento de SOP, sem influência na PA, porque não tem disfunção no eixo renina-angiotensina.
Inibidores do sistema simpático central:
-Drogas de ação central*
-O cérebro exerce o controle maior sobre a circulação
-O bulbo e o hipotálamo parecem ser os locais responsáveis pela atividade do coração e dos vasos
-Parece lógico atuar farmacologicamente nessa área para a diminuição da pressão arterial dos hipertensos
-Clonidina e metildopa são drogas desse tipo
-Não são drogas de primeira linha, pois causam muitos efeitos colaterais por agirem no sistema simpático central, podendo ativar o sistema parassimpático.
-Droga de escolha para gestantes hipertensas ⇒ Metildopa, Nifedipino (2º escolha)
-Centrais:
–Centro vasomotor ⇒ metildopa, clonidina, moxonidina, rilmenidina
–Intermediárias ⇒ Gânglios simpáticos (trimetafan)
–Periférica ⇒ receptor simpático (betabloqueadores, alfabloqueadores, guanetidina, reserpina)
Alfa agonista de ação central:
Mecanismo de ação:
-Essas 2 substâncias (clonidina e alfametildopa) deprimem o tônus simpático por ação agonista nos receptores pré-sinápticos alfa-2-adrenérgicos e imidazólicos do sistema nervoso central (SNC).
-Essa estimulação diminuiria a eficácia da liberação de noradrenalina nos nervos terminais em resposta à despolarização.
-A única diferença entre a clonidina e a alfametildopa é que a primeira age diretamente nos receptores alfa-2-adrenérgicos e imidazólicos, enquanto a segunda tem que ser convertida em alfametilnoradrenalina para atuar (prodroga).
-Reduzem o nível de renina plasmática por mecanismos ainda não esclarecidos. 
-Não alteram o fluxo sanguíneo renal ou a taxa de filtração glomerular, porém reduzem a resistência vascular renal.
-Hipertensão moderada a severa e resistentes
-Normalmente quinto ou sexto fármaco no esquema HAS
-Podem causar bradicardiacomo resultado da redução da atividade simpática e ativação dos centros vagais
-Alfametildopa é a droga preferível para a hipertensão específica da gestação, por reduzir a morbimortalidade materna e fetal em estudos epidemiológicos em grande número de gestantes
-Em pacientes com insuficiência renal crônica, essas drogas também são indicadas.
-Clonidina 0,15 – 0,6 e metildopa 500mg 6/6h (dose máxima).
Reação adversa:
-Boca seca, tonturas, sonolência, cefaleia
-Cuidados devem ser tomados com a interrupção súbita da droga → efeito rebote, com crise hipertensiva grave em alguns casos (fazer desmame da droga!!)
-Menos comuns: diarréia, alteração do sono, congestão nasal, depressão e impotência sexual, anemia hemolítica, hepatopatia tardia.
-Uso temporário.
Drogas de ação intermediária:
-Drogas de ação intermediária
-Essas drogas atuam na porção intermediária da via simpática entre o SNC e os nervos periféricos
-São drogas menos usadas hoje em dia devido aos seus efeitos colaterais
-Bloqueadores ganglionares agem na sinapse ganglionar. 
-O representante da classe é o trimetafan***
-Bloqueadores pós ganglionares neurais (Guanetidina e Reserpina)
-Não tem no brasil
Drogas de ação periféricas → Betabloqueadores:
Betabloqueadores:
-São drogas que antagonizam competitivamente as respostas a catecolaminas, mediadas pelos receptores beta.
-Os betabloqueadores adrenérgicos com relação aos efeitos no sistema cardiovascular inibem as respostas cronológicas  inotrópicas e vasoconstritoras à ação das catecolaminas epinefrina e norepinefrina nos receptores beta-adrenérgicos.
-Embora existam perfis farmacológicos diferentes entre elas, esse bloqueio é responsável pela sua capacidade de baixar a pressão arterial.
-São drogas muito populares, bem toleradas, e com efeitos adversos sérios raramente observados.
-Pioram um pouco do perfil glicêmico e lipídico, por isso não utiliza de rotina como primeira opção.
-Utilizado como primeira opção se tiver hipertensão + alguma outra comorbidade que o betabloqueador deve ser utilizado (arritmias, insuficiência cardíaca, doença coronariana, hipertireoidismo, cefaleia/ enxaqueca).
-Diminuem tanto da frequência quanto o DC
-Anti-hipertensivo de moderada potência.
-Em um primeiro momento a resistência vascular periférica é elevada por via reflexa como resultado da diminuição do débito.
-Contudo, com o tratamento crônico, a diminuição da pressão arterial se correlaciona melhor com alterações na resistência vascular periférica do que com variações na frequência ou no débito cardíaco induzidas por essas drogas.
-O retorno venoso, o volume a atividade de renina plasmática são também diminuídos com essas drogas.
-Pioram o perfil lipídico, só usamos como 1ª droga se tiver hipertensão + ou doenças associadas (HAS + arritmias / ICC / doenças coronarianas, hipertireoidismo)
-No caso de pacientes metabólicos sem doenças associadas usamos drogas neutras (que não mexem no perfil lipídico nem o glicêmico) que são IECA, BRA e bloqueadores de canal de cálcio.
Betabloqueadores:
A. Não seletivos:
-Bloqueiam tantos os receptores adrenérgicos B1, encontrados principalmente no miocárdio quanto so B2
-B2 são encontrados nos músculos lido, pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos
-Em consequência, apresentam efeitos periféricos mais acentuados como aumento da resistência arterial periférica e broncoconstrição.
-Ex. propranolol, nadolol e timolol
-Cuidar com pacientes asmáticos, com DPOC
B. Cardiosseletivos:
-Bloqueiam apenas os receptores B1 adrenérgicos, presente em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins
-Portanto, sem os efeitos de bloqueio periférico indesejáveis. No entanto, em doses muito altas podem também ter ação nos receptores beta-2.
C. Ação vasodilatadores:
-Manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 periférico, como o carvedilol (beta-bloqueador anti- hipertensivo mais potente, fazendo mais vasodilatação, é um moderado a forte, único que é alfa-1 adrenérgico também) e o labetalol, e por produção de óxido nítrico, como o nebivolol.
-Os betabloqueadores influenciam na ereção masculina negativamente, exceto o nebivolol.
-Quando libera NO faz arteriodilatação
*Nebivolol ⇒ único que não atrapalha na ereção masculina
*Carvedilol ⇒  faz bloqueio do alfa e + vasodilatação (+ forte)
Betabloqueadores:
Indicação: 
-Indicação formal para seu uso em pacientes hipertensos com cardiopatas → DAC, Taquiarritmias, ICC
-Indicações compulsórias dos betabloqueadores como terapia anti-hipertensiva inicial:
*Angina, infarto,infarto do miocárdio prévio, insuficiência cardíaca diastólica e sistólica, enxaqueca, estado hiperadrenérgico (atividade simpática aumentada), aneurisma de aorta sob tratamento clínico conservador, arritmias supraventriculares.
*Gestante usa BB em últimos casos, não atravessa muito a barreira placentária o metoprolol.
Efeitos colaterais:
-Fadiga, letargia e frieza de extremidades são as queixas mais comuns
-Lipossolúveis podem ocorrer insônia e pesadelos. 
-Podem provocar broncoconstrição e não devem ser usados em pessoas com passado de asma, mesmo os beta-I-seletivos.
-Os betabloqueadores induzem alterações no perfil lipídico através do aumento nos triglicerídeos.
-Não seletivos podem gerar hiperglicemia e sensibilidade à insulina.
Cuidar: asmáticos sibilantes!!!**
Obs:
*IECA, BRA e bloqueadores de canal de cálcio são utilizados como drogas neutras (não influenciam no perfil lipídico e glicêmico) e não influenciam na potência sexual.
*Nitroprussiato: emergência hipertensiva / insuficiência cardíaca aguda descompensada.
*ICC sistólica (fração de ejeção menor que 50%): carvedilol (SUS), metoprolol (SUS) (não atravessa a barreira placentária), nebivolol e bisoprolol
Alfabloqueadores:
-São drogas que bloqueiam os receptores alfa simpáticos pós sinápticos das arteríolas pré capilares – vasos de resistência – da circulação periférica
-Leva potente vasodilatação arterial com queda na RVP
-Contudo, o bloqueio não seletivo de receptores alfa1 e alfa2 produz taquicardia reflexa, retenção de sódio e água, o que tem limitado seu uso crônico na HAS
-Usado na HPB
-Os alfa1-seletivos, cujo representante é a prazosina, têm sido aplicados com algum sucesso no tratamento da HAS.
Efeito colateral:
-São proporcionais à potência alfa bloqueadora
-Hipotensão, tonturas, cefaléia, congestão da mucosa nasal e dificuldade de ejaculação.
-São proporcionais à potência alfabloqueadora
Vasodilatadores:
Vasodilatadores diretos:
-Efeito relaxador direto no músculo liso sem intermediação de receptores específicos
-Vasodilatação da arteríola pré capilar → queda na RVP
-Aumento reflexo na atividade simpática → aumento do DC e via sistema renina-angiotensina, levar a retenção de fluido
-Drogas: hidralazina e minoxidil
-Indicação: hipertensão pulmonar
-Efeito colateral simpático
-6 / 7º hipertensivo
Hidralazina:
-Hipertensão grave da toxemia gravídica, por via parenteral
Insuficiência renal crônica
-Gestação
-A PAD é geralmente reduzida em uma extensão maior do que a PAS
-Atualmente essa droga é pouco usada por via oral devido aos frequentes efeitos adversos.
-Tratamento crônico da hipertensão arterial durante a gravidez.
-Emergências hipertensivas na gravidez.
-Efeitos colaterais: cefaleia, náuseas, hipotensão postural e taquicardia + frequentes
	Gestantes:
Metildopa → nifedipino → hidralazina (EV)
Minoxidil:
-É um vasodilatador oralmente eficaz
-Abertura dos canais de potássio nas membranas das células do músculo liso
-Como a hidralazina, ele dilata as arteríolas, mas não as veias
-É indicado em esquemas triplos em que haja insuficiência renal e hipertensão arterial grave.
-Pode ser usado na hipertensão pulmonar.
Bloqueador de canais de cálcio: ****
-HAS crônica o aumento da RVP depende do fluxo de cálcio aumentado 
-Os antagonistas dos canais de cálcio (ACC) diminuem as concentrações de cálcio livre intracelular principalmente através desse influxo transmembrana via canais L, levando a uma potente vasodilatação.
-Maior efeito vasodilatador em idosos.
-Fármacos de primeira linha notratamento de HAS
–Não dihidropiridínicos:
*Obs: Atuam no Ca+ no nível do miocárdio
*Verapamil e diltiazem
*Tem afinidade maior pelo miocárdio, incluindo o tecido de condução
*É um depressor do miocárdio → inotrópico e cronotrópico negativo
*Antiarrítmicos ***
*Efeito anti-hipertensivo discreto a moderado (faz diminuição da vasodilatação)
*Efeito adverso: obstipação, descompensação da insuficiência.
*Contra indicação: insuficiência cardíaca sistólica.
–Dihidropiridínicos:
*Forte potência e baixo efeito colateral.
*Bloqueador de cálcio → Verapamil
Verapamil 80 mg a cada 8 horas ou a cada 12 horas
*Diltiazem
60 mg a cada 8 horas
*São utilizados como antiarrítmicos.
Inibidores da enzima conversora – IECA:
-Esses compostos inibem a formação de angiotensina II, bloqueando esse sistema
-Tem perfis metabólicos e hemodinâmicos favoráveis e podem ser usados a vigência de outras doenças associadas.
-Drogas de primeira linha tratamento de HAS.
-Inibem a angiotensina II
Sistema renina angiotensina-aldosterona (SRAA)
	-A cadeia enzimática que culmina com a formação de AII começa com a secreção de renina pelos rins.
-Renina transforma o angiotensinogênio (produzido pelo fígado que é encontrado no plasma) em AI.
-A enzima conversora de angiotensina transforma a AI em AII.
-Essa conversão ocorre durante a passagem da circulação nos pulmões
.
-A AII aumenta a PA por diferentes mecanismos:
1-Ação vasoconstritora direta.
2-Interação com o sistema simpático por vários mecanismos e locais.
3-Exacerbação da resposta ao estímulo alfa-adrenérgico.
4-Estímulo à produção de aldosterona, levando à retenção de sódio e água.
5-Crescimento das células musculares lisas devido à hipertrofia vascular.
Mecanismo de ação:
-Diminuem AII é o mecanismo principal → efeito anti-hipertensivo
-O fato de o sistema simpático não se tornar ativado durante o bloqueio da síntese de AII certamente representa uma grande vantagem para a ação dessas drogas
-Ao contrário, tem-se observado leve estímulo parassimpático.
Uso geral:
-Droga de primeira linha de tratamento hipertensão
-Raça negra hipertensa menor resposta ao IECA
-Jovens, melhor resposta idosos
-Efeitos benéficos sobre doença arterial coronária (DAC) e ICC.
-Reduzem a microalbuminúria em hipertensos com ou sem doença parenquimatosa renal.
-Excelente efeito para pacientes diabéticos.
	*IECA OU BRA para diabético hipertenso à diminui a microalbuminúria (P)
Contra-indicações: 
-Uso dos IECA é contra indicado em Grávidas (má formação fetal), IRC classe IV  (creatinina > 2,5), anúria, hipercalemia importante (K>6,0) e na persistência canal arterial
-Gestantes → contra indicação absoluta (teratogênico)
-SUS: Enalapril (10 mg a cada 12 horas – dose máxima é de 20 mg a cada 12 horas)
-SUS: Captopril (25 - 50 mg a cada 8 horas dose máxima – meia vida de 6 a 8 horas)
Efeitos adversos:
-Hipotensão, hipercalemia e piora da função renal
-Tosse seca é um efeito adverso clássico (10-20% dos pacientes – na prática 30%)
Obs: irritação alérgica (nível pulmonar) → tosse seca → troca pelo BRA (losartana)
-Explicação é potencialização ou liberação de bradicinina.
-Reações urticariformes / angioedema
Enalapril: A cada 12 horas (2x), Captopril a cada 8 horas (3x)
Antagonistas do receptor da angiotensina II – BRA:
-Antagonistas do receptor da angiotensina II
-Locais de receptores para AII são encontrados em vários órgãos que estão envolvidos com a homeostase da circulação
-(Córtex adrenal, vasos sanguíneos, rins e terminações nervosas noradrenérgicas)
-A ligação da AII a seus receptores nesses tecidos modula os eventos como:
*Formação e secreção de aldosterona
*Vasoconstrição
*Reabsorção renal de sódio e água
*Liberação de NA
BRA:
-O bloqueio dos receptores AT1 bloqueia a estimulação do sistema nervoso simpático periférico e central, liberação de catecolaminas da adrenal, secreção de aldosterona e crescimento celular.
-Antagoniza as respostas endógenas da AII.
-Vasodilatação, excreção de sódio e diminuição da atividade
noradrenérgica.
-Diferentemente dos IECA, essa droga não interfere nos sistemas
da bradicinina e das prostaglandinas.
-“TANA” à meia-vida de 24h.
Indicações:
-Drogas de primeira linha de tratamento HAS
-Efeitos semelhantes aos IECA
-Reduzem microalbuminúria – DM
-Nefroproteção efeitos antitérmicos como na hipertrofia ventricular e vascular
-Doença coronariana e insuficiência cardíaca
-Não mostraram alterações desfavoráveis no lipídios e glicose – assim como o IEVA
-Diminuem ácido úrico → pacientes com gota
Contra indicação:
-Gestantes parece produzir más formações fetais.
-Insuficiência hepática (ajustar dose)
-Metabolização e excreção são preferencialmente hepáticas.
*Cuidar com creatinina > 2,5 e potássio > 6.
Obs:  BRA-Losartana (SUS ½ vida de 18 horas / particular ½ vida de 24 horas)
Efeito adverso:
-Reação subjetiva semelhante aos IECAS
-Não ocasiona tosse
HAS refratária:
-Casos de HAS resistente / refratária está indicada a associação de espironolactona
-Alfa-agonista central (clonidina) ou BB podem ser quinto fármaco, ficando o uso de vasodilatadores diretos reservado para casos especiais