Biossíntese de Colesterol e Lipoproteínas

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Biossíntese do ColesterolComponente das membranas celulares e precursor dos hormônios esteroides e dos ácidos biliares. 27C.
Processo
· Colesterol é construído com moléculas de acetil-CoA. Seus C vêm do acetato. É o esteroide dos animais.
· Processo ocorre em 4 estágios:
1) 3 unidades de acetato se condensam para formar um intermediário com 6 C = mevalonato;
2) conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativado; (alto consumo de ATP para formação dos isoprenos ativados);
3) polimerização de 6 isoprenos (5C) para formar a estrutura linear do esqualeno (30C);
4) ciclização do esqualeno, formando 4 anéis do núcleo esteróide e uma série de mudanças (oxidações, remoção ou migração de grupos acetila) levam ao produto final = colesterol (tem 27 carbonos);
· Processo extremamente complexo, que demanda muita energia do organismo.
1- Formação do mevalonato (6C) a partir do acetil-CoA (primeira reação exclusiva da síntese de colesterol)
· Duas moléculas de acetil-CoA se condensam e formam acetoacetil-CoA, este se une a outro acetil-CoA e forma o HMG-CoA;
· HMG-CoA redutase – enzima marcapasso (principal ponto de controle da síntese de colesterol);
· Se ela estiver inibida, a síntese de colesterol vai ser inibida;
· 1 mevalonato gasta 2 NADPH para ser formado a partir do HMG-CoA;
· Sinvastatina etc., são medicamentos que inibem diretamente a produção da enzima HMG-CoA.
2 – Conversão de mevalonato em unidades ativadas de isopreno (5C)
· São formados 2 isoprenos (para formar 1 isopreno são utilizados 3 ATPs);
· Cadeia carbonada (polar) = cauda.
3 – Formação do esqualeno (30C)
· São usados 6 mevalonatos e 6 isoprenos (usados 18 ATP e 13 NADPH);
· 1 isopreno usa 1 mevalonato.
4 – O fechamento do anel converte o esqualeno linear no núcleo esteroide condensado
O primeiro passo nesta sequência é catalisado por uma oxigenase de função mista (monooxigenase), para qual o cosubstrato é o NADPH. O produto é um epóxido, o qual no próximo passo é ciclizado no núcleo esteróide. O produto final destas reações é o colesterol, mas esteróides diferentes são produzidos em outros organismos.
· Colesterol: 1NADPH;
· Do epóxido até o colesterol são feitas, em média, 30 reações;
· 1 molécula de colesterol = 14 NADPH e 18 ATPs.
Destinos do colesterol é exportado do fígado na forma de ácidos biliares, colesterol biliar ou ésteres de colesterila. Em outros órgãos é convertido em hormônios esteroides ou no hormônio vitamina D. 
Regulação
· Passo limitante: HMG-CoA redutase;
· Inibição alostérica: derivados do colesterol e mevalonato;
· Regulada por hormônios: Glucagon: estimula a fosforilação (inativação) da enzima.
 Insulina: estimula a defosforilação (ativação) da enzima.
· Altas concentrações de colesterol intracelular:
– Diminuem a síntese de novas moléculas da enzima;
– Ativam a ACAT, aumentando a esterificação do colesterol para armazenamento;
– Provocam uma redução na produção do receptor de LDL, diminuindo a captação do colesterol a partir do sangue.
Derivados do Colesterol
Hormônios Esteróides
· Progesterona
- Secretada pelo corpo luteo
- Funções = mantém (com o estradiol) o endométrio uterino para implantação; fator diferenciação para glândulas mamárias.
· 17beta-estradiol
- Secretado pelo folículo ovariano e corpo lúteo
- Funções = fêmea: regula a secreção de gonadotrofina no ciclo ovariano; mantém (com progesterona) o endométrio uterino; diferenciação da glândula mamária. Macho: inibidor do feedback negativo da síntese de testosterona.
· Testosterona
- Secretada pelas células de Leydig dos testículos; glândula adrenal; ovário
- Funções = macho: após conversão em diidrotestosterona, produção das proteínas do 
esperma em células de Sertoli; características sexuais secundárias.
· Cortisol
- Secretado pelas células fasciculatas (principalmente em situações de estresse contínuo)
- Funções = adaptação ao estresse através de várias expressões fenotípicas celulares; elevação fraca do glicogênio do fígado; efeito letal em certas células T em altas doses; eleva a pressão sanguínea; captação do sódio no epitélio luminal.
· Aldosterona
- Secretada pelas células glomerulosas do córtex renal
- Funções = promove captação do íon sódio através da condutância do canal; ocorre em altos níveis durante estresse; aumenta a pressão sanguínea; volume do fluído aumentado.
· Sais biliares
- Cadeia lateral hidrofílica
- Importância: agem como detergentes na luz intestinal emulsificando as gorduras da dieta e tornando-as mais facilmente acessíveis à ação das lipases digestivas.
· Vitamina D ou Calciferol
· Lipossolúvel
· Não é encontrada pronta nos alimentos. A pré-vitamina D é convertida em vitamina D por ação da radiação solar - Importante tomar sol na infância
· Funções no organismo:
· Facilita a absorção de cálcio e fósforo no intestino - formação correta de ossos e dentes
· Avitaminose (carência)
· Raquitismo - ossos fracos e mal formados
· Principais fontes da pré-vitamina D:
· Óleo de fígado de bacalhau
· Fígado, leite
· Gema de ovo, cereais
· ALIMENTOS RICOS EM GORDURA
· Funções:
- Aumenta a absorção de cálcio e fósforo para a formação dos ossos e dentes
· Deficiência de vitamina D – Raquitismo (mal formação óssea)
Metabolismo de Lipoproteínas
Transporte de lipídeos
· Circulação – livres ligados à albumina ou constituindo lipoproteínas plasmáticas. São insolúveis.
· Lipídeos complexos – ésteres de colesterol, fosfolipídeos e triglicerídeos.
· Lipoproteínas: complexos de proteínas transportadoras apolipoproteínas.
- Núcleo central – lipídeos apolares (TG e EC);
- Monocamada superficial – lipídeos polares (FL e colesterol). 
Lipoproteínas
São agregados moleculares de proteínas transportadoras específicas chamadas de apolipoproteínas com combinações variadas de lipídeos. 
• Lipídeos principais: fosfolipídios, colesterol, ésteres do colesterol e triacilgliceróis.
· As apolipoproteínas (“apo” designa a proteína na sua forma livre de lipídios) combinam com os lipídios para formar várias classes de partículas compostas de lipoproteínas.
· São agregados esféricos com os lipídios hidrofóbicos no centro e as cadeias hidrofílicas dos aminoácidos das proteínas na superfície.
· Densidade:
– quilomícrons
– lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL)
– lipoproteínas de densidade intermediária (IDL)
– lipoproteínas de baixa densidade (LDL)
– lipoproteína (a) [Lp(a)]
– lipoproteína de alta densidade (HDL) - HDL2 e HDL3
· 
· Cada classe de lipoproteína tem uma função específica, determinada por seu lugar de síntese, composição lipídica e conteúdo de apolipoproteína.
· Pelo menos nove apolipoproteínas diferentes são encontradas entre as lipoproteínas do plasma humano; elas podem ser distinguidas por seu tamanho, suas reações com anticorpos específicos, e sua distribuição característica nas classes de lipoproteínas.
· Estas proteínas componentes agem como sinalizadoras tanto dirigindo as lipoproteínas para tecidos específicos como ativando enzimas que agem sobre elas.
· Quilomícrons vão fazer o transporte das gorduras da dieta para o resto do organismo
 
Quilomícrons
· São as maiores lipoproteínas e as menos densas, contendo uma alta proporção de triacilgliceróis. 
· São sintetizados no retículo endoplasmático liso das células epiteliais que recobrem a superfície interna do intestino delgado e movem-se através do sistema linfático, entrando na corrente sanguínea através da artéria subclávia. 
· Apolipoproteínas: – apoB-48 (única nesta classe de lipoproteínas), – apoE – apoC-II.
· A apoC-II ativa a lipase lipoproteica nos capilares dos tecidos adiposo, cardíaco, músculo esquelético e glândula mamária em lactação, permitindo a liberação de ácidos graxos livres para estes tecidos.
· Os quilomícrons transportam os ácidos graxos obtidos na dieta para os tecidos onde serão consumidos ou armazenados como combustíveis.
· Os remanescentes dos quilomícrons, privados da maior parte dos seus triacilgliceróis, mas ainda contendocolesterol, apoE e apoB-48, movem-se através da corrente sanguínea até o fígado, onde são captados e reciclados.
VLDL
· Quando a dieta contém mais ácidos graxos que a quantidade imediatamente necessária como combustível, estes são convertidos em triacilgliceróis no fígado e unidos com apolipoproteínas específicas para formar lipoproteínas de muito baixa densidade, as VLDL.
· Os carboidratos que chegam em excesso pela dieta também podem ser convertidos em triacilgliceróis no fígado e exportados como VLDL.
· Em adição aos triacilgliceróis, as VLDL contêm algum colesterol e ésteres do colesterol, bem como apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III e apoE.
· Estas lipoproteínas são transportadas do fígado para o tecido adiposo, onde a ativação da lipase lipoprotéica pela apoC-II provoca a liberação de ácidos graxos livres dos triacilgliceróis das VLDL.
· Os adipócitos captam esses ácidos graxos, ressintetizam os triacilgliceróis a partir deles e armazenam os produtos em gotículas lipídicas intracelulares.
LDL
· A perda dos triacilgliceróis converte as VLDL em lipoproteínas de densidade baixa, LDL.
· Muito ricas em colesterol e em ésteres do colesterol e contendo apoB-100 como sua principal apolipoproteína, as LDL transportam o colesterol para os tecidos periféricos (outros tecidos que não o fígado), e que possuem receptores de superfície específicos que reconhecem a apoB-100.
· Esses receptores intermediam a captação do colesterol e dos ésteres de colesterol.
· Quanto maior o número de receptores de LDL, maior será o número de captação de LDL pelas células e menor será a quantidade de LDL no sangue
HDL
· É sintetizado no fígado como partículas pequenas (HDL2) ricas em proteína e contendo relativamente pouco colesterol e ésteres de colesterol. 
· As HDL contêm apoC-I e apoC-II, entre outras apolipoproteínas, bem como a enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterol a partir da lecitina (fosfatidilcolina) e colesterol.
· Depois de liberada na corrente sanguínea, a HDL nascente (recém-sintetizada) coleta ésteres colesterol de outras lipoproteínas circulantes.
· Os quilomícrons e VLDL, depois da remoção de seus triacilgliceróis pela lipase lipoprotéica, são ricas em colesterol e fosfatidilcolina. 
· A LCAT existente na superfície de HDL nascente converte esta fosfatidilcolina e colesterol em ésteres do colesterol, os quais entram no interior da HDL nascente convertendo-a de um disco chato em uma esfera - uma HDL madura (HDL3). 
· Este colesterol rico de lipoproteínas volta agora ao fígado, onde o colesterol é descarregado. Parte deste colesterol é convertida em sais biliares.
Vias de transporte de lipídeos
· Via exógena – transporte de lipídeos da dieta, do intestino para o fígado.
· Via endógena – transporte das lipoproteínas sintetizadas nos hepatócitos, do fígado para os tecidos periféricos. 
Outros componentes da dieta
· Carboidratos – elevam triglicerídeos.
· Colesterol – elevam colesterol total e LDL. 
Dislipidemias
Classificação laboratorial 
• Hipercolesterolemia isolada 
• Hipertrigliceridemia isolada
• Hiperlipidemia mista 
• Diminuição isolada do HDL ou associada a aumento dos TG ou LDL
Etiologia
· Dislipidemias primárias – origem genética 
· Dislipidemias secundárias – causadas por outras doenças ou uso de medicamentos: 
– Hipotireoidismo
– Diabete melito
– Síndrome nefrótica
– IRC
– Obesidade
– Alcoolismo
– Icterícia obstrutiva
– Uso de altas doses de diuréticos
– Betabloqueadores
– Corticosteroides
– Anabolizantes
Sintomas
· Geralmente assintomática
· Presença de xantomas 
Complicações
· Ateroesclerose
· Predisposição aos seguintes eventos:
- AVC
- IAM
- Outros problemas cardíacos