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TRANSMISSÃO SINÁPTICA Todas as nossas sensações, sentimentos, pensamentos, respostas motoras e emocionais, a aprendizagem e a memória, a ação das drogas psico-ativas, as causas das doenças mentais, e qualquer outra função ou disfunção do cérebro humano não poderiam ser compreendidas sem o conhecimento do fascinante processo de comunicação entre as células nervosas (neurônios). Os neurônios precisam continuamente coletar informações sobre o estado interno do organismo e de seu ambiente externo, avaliar essas informações e coordenar atividades apropriadas à situação e às necessidades atuais da pessoa. Sinapse Como os neurônios processam essas informações? Isso ocorre essencialmente graças aos impulsos nervosos. Um impulso nervoso é a transmissão de um sinal codificado de um estímulo dado ao longo da membrana do neurônio, a partir de seu ponto de aplicação. Os impulsos nervosos podem passar de uma célula a outra, criando assim uma cadeia de informação dentro de uma rede de neurônios. Dois tipos de fenômenos estão envolvidos no processamento do impulso nervoso: os elétricos e os químicos. Os eventos elétricos propagam o sinal dentro de um neurônio, e os eventos químicos transmitem o sinal de neurônio a outro ou para uma célula muscular. O processo químico de interação entre os neurônios e Arranjos sinápticos no SNC: A.uma sinapse axo-dendrítica. B.uma sinapse axo-somática. C.uma sinapse axo-axônica. entre os neurônios e células efetoras acontecem na terminação do neurônio, em uma estrutura chamada sinapse. Aproximando-se do dendrito de outra célula (mas sem continuidade material entre ambas as células), o axônio libera substâncias químicas chamadas neurotransmissores, que ligam-se aos receptores químicos do neurônio seguinte e promove mudanças excitatórias ou inibitórias em sua membrana. Portanto, os neurotransmissores possibilitam que os impulsos nervosos de uma célula influenciem os impulsos nervosos de outro, permitindo assim que as células do cérebro "conversem entre si". O corpo humano desenvolveu um grande número desses mensageiros químicos para facilitar a comunicação interna e a transmissão de sinais dentro do cérebro. Quando tudo funciona adequadamente, as comunicações internas acontecem sem que sequer tomemos consciência delas. Uma compreensão da transmissão sináptica é a chave para a o entendimento das operações básicas do sistema nervoso a nível celular. O sistema nervoso controla e coordena as funções corporais e permite que o corpo responda, e aja sobre o meio ambiente. A transmissão sináptica é o processo chave na ação interativa do sistema nervoso Sinapse: O ponto de encontro entre neurônios Dado que os neurônios formam uma rede de atividades elétricas, eles de algum modo têm que estar interconectados. Quando um sinal nervoso, ou impulso, alcança o fim de seu axônio, ele viajou como um potencial de ação ou pulso de eletricidade. Entretanto, não há continuidade celular entre um neurônio e o seguinte; existe um espaço chamado sinapse. As membranas das células emissoras e receptoras estão separadas entre si pelo espaço sináptico, preenchido por um fluido. O sinal não pode ultrapassar eletricamente esse espaço. Assim, substâncias químicas especiais, chamadas neurotransmissores, desempenham esse papel. Elas são liberadas pela membrana emissora pré-sináptica e se difundem através do espaço para os receptores da membrana do neurônio receptor pós-sináptico. A ligação dos neurotransmissores para esses receptores tem como efeito permitir que íons (partículas carregadas) fluam para dentro e para fora da célula receptora. A direção normal do fluxo de informação é do axônio terminal para o neurônio alvo, assim o axônio terminal é chamado de pré-sináptico (conduz a informação para a sinapse) e o neurônio alvo é chamado de pós-sináptico (conduz a informação a partir da sinapse). Tipos de sinapses A sinapse típica, e a mais frequente, é aquela na qual o axônio de um neurônio se conecta ao segundo neurônio através do estabelecimento de contatos normalmente de um de seus dendritos ou com o corpo celular. Existem duas maneiras pelas quais isso pode acontecer: as sinapses elétricas e as sinapses químicas. A)Sinapse elétrica As sinapses elétricas, mais simples e evolutivamente antigas, permitem a transferência direta da corrente iônica de uma célula para outra. A transmissão nas sinapses elétricas é muito rápida; assim, um potencial de ação no neurônio pré-sináptico, pode produzir quase que instantaneamente um potencial de ação no neurônio pós-sináptico. Ocorrem em sítios especializados denominados junções gap ou junções comunicantes. Nesses tipos de junções as membranas pré-sinápticas (do axônio - transmissoras do impulso nervoso) e pós-sinápticas (do dendrito ou corpo celular - receptoras do impulso nervoso) estão separadas por apenas 3 nm. Essa estreita fenda é ainda atravessada por proteínas especiais denominadas conexinas. Seis conexinas reunidas formam um canal denominado conexon, o qual permite que íons passem diretamente do citoplasma de uma célula para o de outra. A maioria das junções gap permite que a corrente iônica passe adequadamente em ambos os sentidos, sendo desta forma, bidirecionais. Não ocorre retardo sináptico, pois o fluxo iônico é direto entre as células. A probabilidade do canal abrir depende das concentrações de Ca2+, H+ e resposta à despolarização. Fluxo bidirecional Sinapses elétricas no sistema nervoso central de mamíferos são encontradas principalmente em locais especiais onde funções normais exigem que a atividade dos neurônios vizinhos seja altamente sincronizada. Embora as junções sejam relativamente raras entre os neurônios de mamíferos adultos, eles são muito comuns em uma grande variedade de células não neurais, inclusive as células do músculo liso cardíaco, músculo liso do trato gastrintestinal, hepatócitos, células epiteliais, algumas células glandulares, glia, etc. Em invertebrados, as sinapses elétricas são comumente encontradas em circuitos neuronais que medeiam respostas de fuga. Em mamíferos adultos, esses tipos de sinapses são raras, ocorrendo frequentemente entre neurônios nos estágios iniciais da embriogênese. B)Sinapse química Para ocorrer comunicação entre os neurônios, existe a área de sinapse. Pode-se formar sinapse no soma, axônio ou botão terminal. Via de regra, a transmissão sináptica no sistema nervoso humano maduro é química. As membranas pré e pós-sinápticas são separadas por uma fenda com largura de 20 a 50 nm – a fenda sináptica. A passagem do impulso nervoso nessa região é feita, então, por substâncias químicas: os neuro-hormônios, também chamados mediadores químicos ou neurotransmissores, liberados na fenda sináptica. O terminal axonal típico contém dúzias de pequenas vesículas membranosas esféricas que armazenam neurotransmissores – as vesículas sinápticas. A membrana dendrítica relacionada com as sinapses (pós-sináptica) apresenta moléculas de proteínas especializadas na detecção dos neurotransmissores na fenda sináptica – os receptores. Por isso, a transmissão do impulso nervoso ocorre sempre do axônio de um neurônio para o dendrito ou corpo celular do neurônio seguinte. Podemos dizer então que nas sinapses químicas, a informação que viaja na forma de impulsos elétricos ao longo de um axônio é convertida, no terminal axonal, em um sinal químico que atravessa a fenda sináptica. Na membrana pós-sináptica, este sinal químico é convertido novamente em sinal elétrico. O potencial pós-sináptico que ocorre na célula pós-sináptica após a liberação do neurotransmissor apresenta as seguintes características: São pequenos – sua amplitude está relacionada à intensidade do estímulo; Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico São localizados – decaem com a distância Podem ser hiperpolarizantes (quando levam ao aumento de carga negativa dentro da célula) ou despolarizantes (quando aumentam a cargapositiva dentro da célula); Importantes para detecção (potenciais receptores – sentidos especiais). Comparando a sinapse elétrica com a sinapse química podemos observar as seguintes diferenças: SINAPSE ELÉTRICA SINAPSE QUÍMICA União da membrana pré-sináptica e pós-sináptica Membranas pré e pós-sinápticas separadas pela fenda sináptica Ausência de fenda sináptica Presença de fenda sináptica de 200-400Å Membranas ligadas por conexons Membranas separadas Bidirecional Unidirecional Sem retardo sináptico Retardo sináptico de 0.4 – 0.8 milisegundos (MSEG) Condução rápida Condução lenta Sistema nervoso embrionário Representa a minoria no SNC e periférico de vertebrados Quase a totalidade das sinapses centrais e periféricas Sofre pouca modulação Apresentam alto grau de modulação Como o citoplasma dos axônios, inclusive do terminal axonal, não possui ribossomos, necessários à síntese de proteínas, as proteínas axonais são sintetizadas no soma (corpo celular), empacotadas em vesículas membranosas e transportadas até o axônio pela ação de uma proteína chamada cinesina, a qual se desloca sobre os microtúbulos, com gasto de ATP. Esse transporte ao longo do axônio é denominado transporte axoplasmático e, como a cinesina só desloca material do soma para o terminal, todo movimento de material neste sentido é chamado de transporte anterógrado. Além do transporte anterógrado, há um mecanismo para o deslocamento de material no axônio no sentido oposto, indo do terminal para o soma. Acredita-se que este processo envia sinais para o soma sobre as mudanças nas necessidades metabólicas do terminal axonal. O movimento neste sentido é chamado transporte retrógrado. As sinapses químicas também ocorrem nas junções entre as terminações dos axônios e os músculos; essas junções são chamadas placas motoras ou junções neuro-musculares. Neurotransmissores A maioria dos neurotransmissores situa-se em três categorias: aminoácidos, aminas e peptídeos. Os neurotransmissores aminoácidos e aminas são pequenas moléculas orgânicas com pelo menos um átomo de nitrogênio, armazenadas e liberadas em vesículas sinápticas. Sua síntese ocorre no terminal axonal a partir de precursores metabólicos ali presentes. As enzimas envolvidas na síntese de tais neurotransmissores são produzidas no soma (corpo celular do neurônio) e transportadas até o terminal axonal e, neste local, rapidamente dirigem a síntese desses mediadores químicos. Uma vez sintetizados, os neurotransmissores aminoácidos e aminas são levados para as vesículas sinápticas que liberam seus conteúdos por exocitose. Nesse processo, a membrana da vesícula funde-se com a membrana pré-sináptica, permitindo que os conteúdos sejam liberados. A membrana vesicular é posteriormente recuperada por endocitose e a vesícula reciclada é recarregada com neurotransmissores. Os neurotransmissores peptídeos constituem-se de grandes moléculas armazenadas e liberadas em grânulos secretores. A síntese dos neurotransmissores peptídicos ocorre no retículo endoplasmático rugoso do soma. Após serem sintetizados, são clivados no complexo de golgi, transformando-se em neurotransmissores ativos, que são secretados em grânulos secretores e transportados ao terminal axonal (transporte anterógrado) para serem liberados na fenda sináptica. Diferentes neurônios no SNC liberam também diferentes neurotransmissores. A transmissão sináptica rápida na maioria das sinapses do SNC é mediada pelos neurotransmissores aminoácidos glutamato (GLU), gama-aminobutírico (GABA) e glicina (GLI). A amina acetilcolina medeia a transmissão sináptica rápida em todas as junções neuromusculares. As formas mais lentas de transmissão sináptica no SNC e na periferia são mediadas por neurotransmissores das três categorias. O glutamato e a glicina estão entre os 20 aminoácidos que constituem os blocos construtores das proteínas. Consequentemente, são abundantes em todas as células do corpo. Em contraste, o GABA e as aminas são produzidos apenas pelos neurônios que os liberam. O mediador químico adrenalina, além de servir como neurotransmissor no encéfalo, também é liberado pela glândula suprarrenal para a circulação sanguínea. Podemos ainda classificar os neurotransmissores quanto à sua ação rápida ou lenta. Os neurotransmissores de ação rápida (moléculas pequenas) podem ser classificados em 4 classes: Classe 1 – Acetilcolina (Ach) que faz parte da família das colinas. Está envolvida na atenção, memória, sono REM, aprendizado, controle do movimento, dentre outras funções. Classe 2 – Aminas biogênicas Noradrenalina (NOR ou NA) – alerta, controle do humor Adrenalina (ADR) Dopamina (DA) – neurotransmissor inibitório derivado da tirosina. Produz sensações de satisfação e prazer. Os neurônios dopaminérgicos podem ser divididos em três subgrupos com diferentes funções. O primeiro grupo regula os movimentos: uma deficiência de dopamina neste sistema provoca a doença de Parkinson, caracterizada por tremuras, inflexibilidade, e outras desordens motoras, e em fases avançadas pode verificar-se demência. O segundo grupo, o mesolímbico, funciona na regulação do comportamento emocional. O terceiro grupo, o mesocortical, projeta-se apenas para o córtex pré- frontal. Esta área do córtex está envolvida em várias funções cognitivas, memória, planejamento de comportamento e pensamento abstrato, assim como em aspectos emocionais, especialmente relacionados com o stress. Distúrbios nos dois últimos sistemas estão associados com a esquizofrenia. Podemos então dizer que esse neurotransmissor participa do sistema de recompensa, controle motor, comportamento afetivo, controle da secreção de prolactina,... Serotonina (5HT) – relacionada à ansiedade, depressão, analgesia, humor, apetite, alerta Histamina – reduz sono e apetite, relacionada à indução do vômito. Classe 3 – aminoácidos GABA (ácido gama amino butírico) – principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central (SNC); Glicina – neurotransmissor inibitório – inibição do motoneurônio anterior da medula – influenciado pela toxina tetânica e pela estricnina; Glutamato – excitação sináptica – principal neurotransmissor excitatório - envolvido na aprendizagem e memória a longo prazo, sensibilidade,... Aspartato Classe 4 – gases Óxido nítrico (NO) – nervos pélvicos atua promovendo a ereção; Monóxido de carbono (CO) Obs.: os gases não são armazenados por serem lipossolúveis; quando o ocorre o estímulo eles são sintetizados e liberados. Neurotransmissores de ação lenta – neuropeptídios (moléculas grandes) Fatores de liberação hipotalâmicos Encefalinas bloqueiam a dor, agindo naturalmente no corpo como analgésicos. Endorfinas Substância P Neuropeptídeo Y Neuropeptídeo intestinal vasoativo (VIP) Além dos neurotransmissores, são liberados co-transmissores que potencializam o efeito do neurotransmissor. Nas sinapses axoaxônicas podemos ter também os neuromoduladores, que atuam modulando a função do neurotransmissor. Mecanismo de liberação do neurotransmissor O elemento comum na sinapse química é o botão terminal, elemento pré-sináptico. Este forma sinapse com elementos pós-sinápticos (que podem ser o soma, dendrito ou axônio de outro neurônio). Dentro do botão terminal estão localizados os neurotransmissores armazenados dentro de vesículas (com exceção dos gases). Temos também uma grande quantidade de mitocôndrias nos botões terminais além de podermos observar as vesículas contendo os neurotransmissores sendo presas aos microtúbulos e dessa forma para que possa ocorrer a exocitose, há necessidade da liberação das vesículas pelos microtúbulos. Parte-se do princípio da chegada de um potencial de ação no botão terminal. Abrem-se canais PDC de Na+ levando à despolarização do botão terminal. Quando a membrana do botão terminal é despolarizada ocorre então a abertura dos canais PDC de Ca2+ com entrada desse íon. O cálcioentão se liga às moléculas de calmodulina (cada molécula de calmodulina tem 4 sítios de ligação para o cálcio) formando o complexo calmodulina-cálcio que então ativa a tubulino-quinase, quebrando as ligações dos microtúbulos. As proteínas da família das esteninas (presentes na membrana da vesícula onde estão os neurotransmissores) são atraídas pelas neurinas que estão presentes na membrana do neurônio (membrana pré-sináptica). Em seguida ocorre ativação da ATPase e da fosfolipase havendo então a liberação do neurotransmissor. Estenina: RAB-3, sinaptobrevina, sinaptotagamina Neurina: sintaxina, neurexina Etapas na liberação do neurotransmissor: 1-despolarização do botão terminal 2-influxo (entrada) de cálcio 3-ligação do cálcio à calmodulina 4-ativação da tubulino-quinase fosforilação dos microtúbulos 5-movimento das vesículas em direção à membrana pré-sináptica 6-ligação neurina-estenina 7-ativação da ATPase 8-ativação da fosfolipase 9-liberação do neurotransmissor na fenda sináptica (exocitose) Sinapse química excitatória “PÓS” – ocorre no soma do neurônio Quando o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica ele poderá se ligar ao receptor pós-sináptico ocasionando um dos eventos a seguir: Influxo de Na+; Influxo de Ca2+; Fechamento dos canais de K+. Todos os eventos descritos causam despolarização local da membrana gerando um PPSE ou PEPS (potencial pós-sináptico excitatório). Caso o receptor ao qual o neurotransmissor se ligou seja ionotrópico (mesma estrutura é receptor e canal iônico) o PPSE acaba mais rápido, porém se o receptor for metabotrópico (receptor é estrutura diferente do canal que será modulado – envolve formação de segundo mensageiro) o PPSE é mais prolongado. Na + Ca ++ Calmodulina Microtúbulos Esteninas Neurina Botão terminal Sinapse química excitatória “PRÉ” – ocorre no botão terminal Quando o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica ele poderá se ligar ao receptor pré-sináptico ocasionando um dos eventos a seguir: Influxo de Na+; Influxo de Ca2+; Neurotransmissores Todos os eventos descritos acima causam despolarização do botão pré-sináptico aumentando a entrada de cálcio e a exocitose do neurotransmissor. Sinapse química inibitória “PÓS” – ocorre no soma do neurônio Quando o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica ele poderá se ligar ao receptor pós-sináptico ocasionando um dos eventos a seguir: Influxo de Cl-; Abertura dos canais de K+ com saída de K+. Os eventos descritos causam hiperpolarização local da membrana gerando um PPSI ou PIPS (potencial pós-sináptico inibitório) afastando a membrana do limiar de excitabilidade dificultando a geração de um potencial de ação (PA). Podemos citar como exemplo dessa sinapse os efeitos da liberação do neurotransmissor GABA atuando em receptores ionotrópicos GABA A permitindo o influxo de Cl-. \ \ PPSE + + + \ \ + + + ↑[Ca 2+ ] Sinapse química inibitória “PRÉ” – ocorre no botão terminal Quando o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica ele poderá se ligar ao receptor pré-sináptico ocasionando um dos eventos a seguir: Influxo de Cl-; Abertura dos canais de K+ com saída de K+. Todos os eventos descritos causam hiperpolarização do botão pré-sináptico diminuindo a entrada de cálcio e impedindo a exocitose do neurotransmissor. O equilíbrio do SNC depende do equilíbrio entre SQI e SQE. Controlando a inibição temos o GABA e a excitação, tem-se o glutamato. Numa área de sinapse não tem LE, pois podemos dizer que praticamente não temos canais do tipo PDC, sendo dessa forma, impossível gerar potenciais de ação. O potencial que geramos na sinapse pode ser excitatório (PPSE) ou inibitório (PPSI) Excitação e inibição sináptica A figura a seguir mostra um neurônio em repouso com um terminal pré-sináptico não excitado fazendo sinapse sobre sua superfície celular (A). Nesse exemplo o potencial de repouso da membrana, em qualquer ponto do corpo celular é de -65milivolts (mv). Em B temos um terminal pré-sináptico que secretou um neurotransmissor excitatório na fenda sináptica, entre o terminal e a membrana do corpo celular do neurônio. Este neurotransmissor agem em receptores de membrana, aumentando a permeabilidade da membrana ao Na+. Devido ao grande gradiente de concentração e à acentuada negatividade elétrica dentro do neurônio (-65mv), os íons sódio se difundem rapidamente para dentro da célula. \ \ PPSI - - - \ \ - - - ↓[Ca 2+ ] O rápido influxo (entrada) dos íons Na+ carregados positivamente para o interior da célula neutraliza parte da negatividade do potencial de repouso da membrana. Desta forma, na figura B, o potencial de repouso da membrana aumentou em direção a um valor mais positivo, de -65 para – 45 milivolts. Este aumento positivo na voltagem a partir do potencial normal da membrana em repouso- ou seja, para um valor menos negativo – é chamado de potencial excitatório pós-sináptico (ou PEPS ou PPSE), porque, se este potencial aumentar até o limiar na direção positiva, irá provocar um potencial de ação no neurônio pós- sináptico, desta forma excitando-o. (Neste caso, o PEPS é de +20 milivolts – isto é, 20 milivolts mais positivo do que o valor de repouso). Entretanto, é necessário fazer uma advertência neste ponto. A descarga de um único terminal pré- sináptico jamais induzirá um aumento do potencial neuronal de -65 milivolts diretamente para -45 milivolts. Normalmente o valor do PEPS é da faixa de 0,5 a 1 milivolts em vez do potencial de 10 a 20 milivolts geralmente necessário para atingir o limiar de excitação. Um aumento desta magnitude requer uma descarga simultânea de vários terminais – de 40 a 80 para o neurônio motor comum – ao mesmo tempo ou em rápida sucessão. Isto ocorre através de um processo chamado de somação. A somação dos potenciais pós-sinápticos simultâneos pela ativação de múltiplos terminais em áreas amplamente espaçadas na membrana neuronal é chamado de somação espacial. Todas as vezes que um terminal pré-sináptico dispara, a substância transmissora liberada promove a abertura dos canais de membrana por milissegundo ou pouco mais. Porém, o potencial pós-sináptico modificado pode durar 15 milissegundos depois de os canais de membrana já terem se fechado. Portanto, uma segunda abertura dos mesmos canais pode aumentar o potencial pós-sináptico para um nível ainda maior. Além disso, quanto mais rápida a velocidade de estimulação, maior se torna o potencial pós-sináptico. Assim, descargas sucessivas de um único terminal pré-sináptico, se ocorrerem rápido o suficiente, podem ser adicionadas umas às outras; ou seja, podem se “somar”. A este tipo de somação chama-se somação temporal. DESTINOS DO NEUROTRANSMISSOR Os destinos descritos a seguir, obedecendo ao esquema anterior representam o que pode acontecer aos neurotransmissores quando são liberados na fenda sináptica: a)NT + Receptor pós-sináptico Efeito Excitatório PPSE Potencial de ação no axônio Inibitório PPSI Não gera PA b)NT + Receptor pré-sináptico modulação aumenta a liberação do neurotransmissor diminui a liberação do neurotransmissor c)NT + Enzima metabolização d)NT sangue e)NT + TM (transportador de membrana) captação neuronal f)NT + TV (transportador vesicular) captação vesicular g)NT + célula da glia metabolização (ocorre com o glutamato no SNC) Tipos de receptores A.Ionotrópicos a mesma estruturatem função receptora e canal iônico *Sinapse química excitatória – canais não-seletivos de Na+ e K+ Despolarização - PPSE *Sinapse química inibitória – canais de Cl- / canais de K+ Hiperpolarização - PPSI Célula da glia Receptor pré- sináptico Receptor pós-sináptico TV TM Enzima Enzima NT NT Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico a b g c d e NT Metabólitos c f sangue B.Metabotrópicos associados à proteína G *PGs – ativa adenilato ciclase aumenta AMPc abertura dos canais de Ca2+ *PGi – inibe a adenilato ciclase diminui AMPc aumenta a condutância ao K+ hiperpolarização *PGq – ativa fosfolipase C fosfatidilinositol IP3 DAG Aumenta Ca2+ interno Fenômenos elétricos nas membranas CARACTERÍSTICAS POTENCIAL DE AÇÃO POTENCIAL RECEPTOR E/OU POTENCIAL SINÁPTICO Localização Axônio e células musculares Terminações sensoriais e sinapses Tipo de estímulo que provoca Elétrico Físico ou químico Natureza do fenômeno Tudo ou nada Graduado Amplitude Grande Pequena Propagação Sim Não Condução Sem decremento Com decremento Limiar Sim Não Somação Não Sim Período refratário Sim Não Direção da variação de potencial Despolarizante Despolarizante ou hiperpolarizante Tipo de membrana Eletricamente excitável Não responde ao estímulo elétrico Tipos de canais PDC ROC, SOC Transmissão do sinal Longas distâncias Curtas distâncias Características especiais da transmissão sináptica *Fadiga – ocorre com a repetição de estímulo numa velocidade alta numa sinapse excitatória. O número de descargas do neurônio pós-sináptico é inicialmente muito alto, mas a taxa de disparo começa a diminuir progressivamente nos próximos milissegundos ou segundos; isto consiste principalmente na exaustão total ou parcial dos estoques de substância neurotransmissora nos terminais pré-sinápticos. Além da exaustão dos neurotransmissores também pode ser causa da fadiga a inativação progressiva de muitos dos receptores de membrana pós-sinápticos. A fadiga é uma fenômeno extremamente importante da função sináptica, porque quando certas áreas do sistema nervoso se tornam superexcitadas, a fadiga faz com que estas percam tal excesso de excitabilidade após algum tempo. Por exemplo, a fadiga é provavelmente o meio mais importante pelo qual o excesso de excitabilidade do cérebro durante uma convulsão epiléptica é finalmente superado e então o ataque cessa. Assim, o desenvolvimento da fadiga é um mecanismo protetor contra a atividade neuronal excessiva. Efeitos da acidose e da alcalose na transmissão sináptica – a acidose deprime a atividade neuronal de maneira drástica enquanto a alcalose aumenta acentuadamente a excitabilidade neuronal. Por exemplo, um aumento no pH do sangue arterial de uma faixa de 7,4 para 7,8 a 8,0 geralmente provoca convulsões epilépticas, devido ao aumento da excitabilidade de alguns ou de todos os neurônios cerebrais. Este fato pode ser demonstrado muito bem ao solicitar-se a um indivíduo predisposto a convulsões epilépticas que faça uma hiperventilação. A hiperventilação provoca a queda dos níveis de dióxido de carbono, e portanto, eleva o pH do sangue momentaneamente, porém mesmo a elevação do pH por este tempo curto pode muitas vezes precipitar uma crise epiléptica. Por outro lado uma queda no pH de 7,4 para níveis inferiores a 7,0 normalmente provoca um estado comatose. Por exemplo, nos casos de diabetes muito grave ou acidose urêmica, o estado de coma quase sempre se desenvolve. *Efeito da hipóxia na transmissão sináptica – a cessação na disponibilidade de oxigênio por apenas alguns segundos pode provocar uma completa ausência de excitabilidade de alguns neurônios. Este fenômeno pode ser observado quando o fluxo sanguíneo cerebral é temporariamente interrompido, porque, em questão de segundos (de 3 a 7), o indivíduo já entra no estado de inconsciência. *Efeitos das drogas sobre a transmissão sináptica – a cafeína, teofilina e teobromina, que são encontradas no café, chá e cacau, respectivamente, todas aumentam a excitabilidade neuronal, provavelmente por reduzirem o limiar de excitação dos neurônios. A estricnina também aumenta a excitabilidade dos neurônios, por inibir a ação de algumas substâncias transmissoras inibitórias, principalmente o efeito inibitório da glicina na medula espinhal. Assim, os efeitos dos neurotransmissores excitatórios tornam-se preponderantes e os neurônios tornam-se tão excitados que produzem rápidas descargas repetitivas, resultando em espasmos musculares tônicos graves. A maioria dos anestésicos aumenta o limiar para excitação da membrana neuronal, e, assim, reduz a transmissão sináptica em muitos pontos do sistema nervoso.
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