ESTUDO SP 3 ENVELHECIMENTO ÓSSEO E MUSCULAR

Prévia do material em texto

· Termos desconhecidos:
- Osteoartrite: é a forma mais comum de artrite, caracterizada por degeneração das cartilagens acompanhada de alterações das estruturas ósseas vizinhas. As mais atingidas são as articulações das mãos, joelhos, coxofemurais (ligação da coxa com o quadril) a coluna.
- Anti-inflamatórios não esteroidais: Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. Os anti-inflamatórios não-esteroides atuam reduzindo a síntese de prostaglandinas pela inibição das enzimas ciclo-oxigenases (COX-1 e COX-2), diferindo na seleção de ação sobre estas. Exercem efeito analgésico, antitérmico e anti-inflamatório. Sua atividade analgésica é semelhante a do paracetamol, sendo este preferente, particularmente em idosos. São comumente utilizados para dor, mas devem ser reservados para osteoartrose grave, quando não for obtido alívio adequado com analgésicos não-opioides, e para doenças articulares inflamatórias, como artrite reumatoide, artrite juvenil, entre outras1. Importante ressaltar que agem como sintomáticos, não interferindo no decurso destas doenças.
· Questões de Aprendizagem:
1. Reconhecer o envelhecimento fisiológico do sistema muscular e osteoarticular e descrever as alterações fisiológicas da senescência do sistema muscular e osteoarticular;
Osso 
O tecido ósseo é um sistema orgânico em constante remodelação, fruto dos processos de formação (pelos osteoblastos) e reabsorção (pelos osteoclastos). Nas duas primeiras décadas de vida, predomina a formação e há um incremento progressivo da massa óssea; após a soldadura das epífises, persiste ainda um predomínio construtivo, se bem que em menor ritmo, e o ser humano alcança sua maior massa óssea na quarta década da vida: é o chamado “pico de massa óssea”. A partir daí, praticamente, estabiliza-se a taxa de formação, enquanto a de reabsorção aumenta. Por conseguinte, passa a ocorrer perda progressiva, absoluta, da massa óssea até então presente: é a “osteopenia fisiológica”. Muitos consideram que tal pico ocorre aproximadamente aos 25 anos, uma vez que daí até os 35 anos o incremento é muito pequeno. De toda forma, admite-se que 90% da massa óssea seja alcançada próximo aos 18 anos de idade. Embora muito saibamos sobre as BMU (unidades multicelulares ósseas) cada vez fica mais evidente que quaisquer considerações sobre o “osso” devam levar em conta o esqueleto apendicular e o esqueleto axial, o osso cortical e o osso trabecular (este último tem uma atividade metabólica cerca de 8 vezes maior que a do osso cortical), a “maturação” do esqueleto pela ação dos hormônios sexuais e o papel do estrógeno em ambos os sexos, dentre outras.
A atrofia óssea com o envelhecimento não se faz de modo homogêneo, pois, antes dos 50 anos, perde-se sobretudo osso trabecular (principalmente trabéculas de menor importância estrutural) e, após essa idade, osso cortical (também aqui lamelas de menor importância localizadas na superfície endosteal). A cada 7 a 10 anos “renovamos” todo nosso esqueleto. A perda de massa óssea por involução ocorre sobretudo na mulher pós-menopausada (a falta do freio estrogênico libera a voracidade dos osteoclastos) e no velho; trata-se de um fenômeno relacionado à idade que acomete ambos os sexos e tem como mecanismo predominante a menor formação óssea, em um contexto no qual sobressaem o paratormônio e a vitamina D. Os idosos são potencialmente vulneráveis a um balanço cálcico negativo e às osteopenia/osteoporose em decorrência da hipovitaminose D. Obtemos a vitamina D por meio de uma adequada alimentação e principalmente pela produção endógena da pele sob exposição solar. Dependendo do tempo de exposição solar e do grau de pigmentação da pele, mais de 80% dessa vitamina poderá ser sintetizada a partir do 7-desidrocolesterol da pele. Todavia, muitos fatores contribuem para não termos tal “rendimento” na velhice – dentre eles institucionalização, menor mobilidade, uso de vários agasalhos, menor exposição voluntária ao sol, maior tempo em interiores etc. Significativamente, acresça-se a isso o fato de a pele envelhecida, sob idêntica exposição solar, produzir menor quantidade de vitamina D do que a pele do adulto jovem (segundo Holick et al., [1989] indivíduos com 70 anos ou mais produzem apenas 25 a 30% da quantidade produzida pelos jovens). Sabe-se, ainda, que o envelhecimento traz consigo menor produção da 1α-hidroxilase renal, enzima responsável pela introdução da segunda hidroxila no 25(OH)D, originando o calcitriol, sua forma mais ativa (1,25 (OH)2D). Por conseguinte, os idosos, tendo uma reduzida produção endógena do calcitriol, passam a depender mais das fontes alimentares. Entretanto, o que se observa é que, anos de uma monotonia alimentar quase sempre parca no consumo de alimentos ricos em vitamina D – e que são poucos – acabam por estabelecer, com frequência, os déficits encontrados na velhice. Destaque-se ainda que há associação direta entre déficits dessa vitamina, condições de fraqueza muscular e depressão na velhice, além de se discutirem cada vez mais suas ações não relacionadas ao metabolismo osteomineral, uma vez que seus receptores estão presentes em várias células/tecidos de diferentes órgãos (fígado, estômago, intestino, rins, músculos, tireoide, alvéolos pulmonares, mamas e neurônios cerebrais, entre outros). Sabe-se hoje que níveis inadequados de vitamina D têm alta prevalência na velhice, mesmo em países tropicais, como o Brasil. Aspectos do metabolismo ósseo, diferenças quanto a raça, sexo etc.
Cartilagem articular
A cartilagem articular (CA), produto de secreção dos condrócitos, é formada por matriz de colágeno tipo II altamente hidratada, conjuntamente com agregados de proteoglicanos (macromoléculas organizadas em uma complexa estrutura aniônica que atua como uma verdadeira mola biológica). Os proteoglicanos têm rápido ritmo metabólico, ao contrário da quase fixidez do colágeno. O colágeno tipo II – há pelo menos 28 tipos de colágeno descritos – é a mais abundante proteína fibrilar presente na CA, perfazendo cerca de 85% do conteúdo de colágeno aí existente. Evidências mostram que a síntese e a degradação do colágeno tipo II associam-se com a matriz pericelular e mantêm-se em um estado de equilíbrio dinâmico ao longo dos anos, não apresentando as alterações moleculares comumente associadas à osteoartrite (Aurich et al., 2002).
A composição e a organização estrutural entre colágeno e proteoglicanos são os responsáveis pelas características de resistência, elasticidade e compressibilidade da CA, tecido extraordinário que amortece e dissipa forças recebidas, além de reduzir a fricção. O principal tipo de proteoglicano presente na CA é o agrecano, constituído por um núcleo proteico ao qual se aderem muitas cadeias de sulfato de condroitina, com predomínio daquelas 4 ou 6-sulfatadas. O envelhecimento cartilaginoso traz consigo menor poder de agregação dos proteoglicanos, aliado a menor resistência mecânica da cartilagem; o colágeno adquire menor hidratação, maior resistência à colagenase e maior afinidade pelo cálcio.
A modificação não enzimática de proteínas tissulares por açúcares redutores é uma característica marcante do envelhecimento. No envelhecimento cartilaginoso a rede colágena torna-se cada vez mais rígida, paralelamente ao fato de apresentar níveis elevados de pentosidina (um dos produtos de glicação avançada, do inglês AGES, advanced glycated end-product) que compreende um conjunto de moléculas heterogêneo de formação não enzimática que são capazes de modificar, irreversivelmente, propriedades químicas e funcionais de diversas estruturas biológicas (Barbosa et al., 2008). Tanto na cartilagem velha quanto naquela experimentalmente enriquecida com AGES, a taxa da síntese dos proteoglicanos foi inversamente proporcional ao grau de glicação (De Groot, 1999). Assim, o aumento idade-relacionadodos AGES explica, em parte, o declínio na capacidade de síntese cartilaginosa.
Os condrócitos sofrem a ação reguladora de mediadores pré-catabólicos (metaloproteases e citocinas que promovem a degradação cartilaginosa) e pró-anabólicos (fatores de crescimento que ativam mecanismos de regeneração). Os principais agentes da degradação cartilaginosa são as metaloproteases (MMP), enzimas zinco-dependentes distribuídas em 3 grupos: colagenases, gelatinases e estromelisinas; bloqueando suas ações temos os inibidores tissulares das MMP. Das citocinas, destaca-se a ação catabólica da interleucina-1 (a mais importante!), da interleucina-6 e do TNF-α (fator de necrose tumoral alfa). Dos fatores anabólicos, destacam-se as ações do IGF-1 (insulin-like growth factor-1) e do TGF-β (transforming growth factor-β) na formação de cartilagem articular e na síntese de proteoglicanos. Com o envelhecimento da CA reconhecem-se muitas alterações na estrutura do agrecano e dos agregados multimoleculares que ele forma com o hialuronato, fruto de processos anabólicos e catabólicos geridos por eventos celulares e extracelulares, em uma extensão que varia segundo o tipo, a articulação, o local e a profundidade considerada. Assim, a síntese e o turnover de agregados sofrem influência da idade e do local de origem (p. ex., ela não é a mesma na CA e no menisco do mesmo joelho) (Buckwalter et al., 2005).
A estabilidade da CA depende das atividades biossintéticas dos condrócitos que se contrapõem à degradação normal das macromoléculas da matriz. A estimulação mecânica de condrócitos articulares humanos in vitro aumenta a produção de agrecanos mRNA, enquanto diminui a de metaloproteinase-3 mRNA, em um processo que envolve integrinas, ativação de canais iônicos e interleucina-4. Essa resposta condroprotetora ao estímulo mecânico não ocorre em condrócitos provenientes de cartilagens osteoartríticas (Millward-Sadler et al., 2000). Embora estresses mecânicos e químicos possam ter efeitos desastrosos sobre a integridade estrutural da cartilagem, eles parecem ser determinantes apenas para alguns indivíduos, não explicando o declínio irreversível, idade-dependente, das respostas aos fatores de crescimento dos condrócitos e à síntese da matriz intersticial. Essas alterações, também observadas em cultura de células, refletem mais um processo intrínseco do envelhecimento do condrócito. Sabe-se que os condrócitos de idosos têm menor capacidade de proliferação e possibilidade reduzida de formar tecido novo. A hipótese de que o envelhecimento celular esteja regulado por um relógio biológico intrínseco associado às alterações nos telômeros motivou estudos semelhantes nos condrócitos (Martin e Buckwalter, 2001). Observou-se que, com o aumento da idade, ocorre um decréscimo tanto da atividade mitótica quanto do comprimento médio do telômero, ao lado de maior atividade da β-galactosidase (um marcador de senescência). Esses achados comprovam a ocorrência de senescência na capacidade replicativa dos condrócitos in vivo, o que explica, em parte, a associação entre idade e osteoartrite (OA). Envelhecimento e degeneração da CA na OA são processos distintos; todavia, há uma forte associação entre a idade e a incidência e prevalência da OA. Ao contrário da impressão inicial, a apoptose de condrócitos não é um fenômeno generalizado que ocorre com o envelhecimento da cartilagem humana (tampouco na osteoartrite) (Aigner, 2001).
A CA tem uma capacidade reparadora limitada, que mais ainda se estreita com o envelhecimento e/ou quando da eclosão de condições degenerativas. A função reparadora dos condrócitos diminui progressivamente com a idade, o que é demonstrado por uma síntese decrescente de agrecanos e por menor capacidade para a formação de agregados moleculares de grande tamanho; demonstrou-se também que estresses oxidativos contribuem para a senescência dos condrócitos (Carlo e Loeser, 2003) (fato que explica, também em parte, o maior risco de osteoartrite com a idade). Assim, é a idade do indivíduo a principal responsável pela composição da cartilagem. Compreende-se o porquê de serem as doenças articulares as mais frequentes na velhice. Estudos em cartilagem humana femoral mostram que alterações em sua composição química são mais pronunciadas do nascimento até os 20 anos de idade, período em que diminui o conteúdo dos dissacarídios 4-sulfatos. Com o progredir da idade, diminui a espessura da cartilagem e a composição predominante passa a ser de 6-sulfatos (Bayliss, 1999).
Com referência ao sexo, sabe-se que o volume da cartilagem dos joelhos é muito maior no homem do que na mulher, em uma diferença tão significativa que não se explica apenas pela diferença de tamanho do corpo e dos ossos envolvidos; com o envelhecimento ela se acentua mais ainda, sugerindo que isso decorra tanto do desenvolvimento da cartilagem quanto de sua perda na velhice (Ding et al., 2003).
Nos discos intervertebrais a degeneração aumenta com o envelhecimento, estando aumentados a fibronectina e seus fragmentos, substâncias que estimulam as células para a produção de metaloproteases e citocinas que inibem a síntese de matriz intercelular. A degeneração discal compreende rupturas estruturais grosseiras e alterações na composição da matriz; demonstrou-se que sobrecargas mecânicas moderadas e repetidas, sobretudo nos discos de indivíduos dos 50 aos 70 anos, podem ser a causa inicial do processo (Adams, 2000). Por outro lado, há cada vez mais evidências de que fatores genéticos desempenham importante papel na patogênese da degeneração discal na velhice. Assim, o genótipo COLIA1Sp1 (gene do colágeno tipo Iα1) constitui um fator de risco genético para a discopatia na velhice. Em seu polimorfismo, o COLIA1 associa-se à densidade óssea e às fraturas (Pluijm et al., 2004).
Os condrócitos articulares humanos secretam várias proteínas envolvidas na biogênese da cartilagem, dentre elas a YKL-40 (também conhecida como glicoproteína-39 da cartilagem humana, chitinase-3-like 1, chondrex, entre outros), que é a principal proteína secretada em cultura de condrócitos e sinoviócitos humanos. Seus níveis plasmáticos são semelhantes em ambos os sexos e estão altamente correlacionados com a idade; sabe-se não ter relação com o índice de massa corpórea, tampouco com a proteína C reativa sérica. Demonstrou-se estabilidade dos níveis plasmáticos da YKL-40 em indivíduos saudáveis durante 10 anos de acompanhamento. Têm-se estudado as alterações da YKL-40 em pacientes com diferentes tipos de câncer e em portadores de doenças não malignas que cursam com inflamação, remodelação tissual e fibrose. Atualmente pode-se dizer que a YKL-40 é uma das proteínas da fase aguda do soro, portanto, um biomarcador do processo inflamatório, sendo produzida localmente por neutrófilos e macrófagos. Por diferir da proteína C reativa (que é produzida por hepatócitos em resposta ao aumento da IL-6), acresce importantes informações sobre o processo inflamatório em curso (Schultz e Johansen, 2010). Evidências mostram que a determinação da YKL-40 possa ter abrangente utilidade clínica em variadas patologias (neoplasias malignas, doenças cardiovasculares, diabetes melito, doenças reumáticas, doenças inflamatórias intestinais, fibrose hepática, entre outras). Mais, um elevado nível plasmático de YKL-40 é um biomarcador independente de mortalidade em pacientes com diferentes patologias hospitalizados em situações de urgência (Mygind et al., 2013). Enfim, as funções biológicas da YKL-40 ainda precisam ser compreendidas, uma vez que desconhecemos os mecanismos e os estímulos que levam a maior expressão e síntese dessa proteína. De todo modo reconhece-se nela importante papel na remodelação/degradação da cartilagem.
Adicionalmente tem-se estudado a YKL-39, quitinase também abundantemente secretada por condrócitos in vivo e in vitro, que parece ser um marcador mais acurado da ativação dos condrócitos nos pacientes com osteoartrite inicial do que a YKL-40 (que se expressa em adultos normais, na osteoartrite, na artrite reumatoide e em muitasoutras doenças como já visto). Embora seja tentador considerar-se a YKL-39 como um marcador sobretudo da remodelação da matriz cartilaginosa, ressalta-se que as funções fisiológicas de ambas chitinases ainda são pouco compreendidas (Knorr et al., 2003).
Articulação diartrodial
Sede dos principais processos reumáticos na velhice, a articulação diartrodial caracteriza-se por apresentar membrana sinovial (um tecido conjuntivo vascular que reveste a superfície interna da cápsula articular e é responsável pela elaboração da sinóvia). A sinóvia (líquido sinovial) pode ser considerada um dialisado do plasma sanguíneo com a adição de um mucopolissacarídio ácido não sulfatado, o ácido hialurônico (que é seu principal constituinte). A sinóvia não apenas lubrifica a articulação como também desempenha importante papel na nutrição da cartilagem articular. Sabe-se que o ácido hialurônico intervém na regularização de várias atividades celulares (tem, p. ex., efeito estimulador sobre o metabolismo dos condrócitos). A membrana sinovial compreende 3 camadas, no sentido do lúmen articular para a cápsula fibrosa, que são: a íntima (zona avascular formada por uma camada superficial de células, com espessura normal de 1 a 3 células, chamadas de células limitantes), a subíntima (rica em células e vasos) e a subsinovial (que separa a subíntima do tecido fibroso capsular e é constituída por um tecido conjuntivo frouxo). Não há uma estrutura, tipo membrana basal, que separe a íntima das camadas subjacentes; também não há substância intercelular entre as células limitantes, de forma que a sinóvia circula livremente ente elas e as demais camadas. As células limitantes são de 2 tipos: as de tipo A (que se assemelham a macrófagos e têm funções fagocitárias); e as de tipo B (parecidas com fibroblastos e que exercem funções secretoras). Ao lado delas vê-se uma legião de células intermediárias (verdadeiras formas de transição entre os tipos A e B, que alguns denominam de células C).
Com referência à membrana sinovial, considerou-se que ela não se alteraria com a idade; demonstrou-se que, após os 20 anos de idade, há maior quantidade de estroma abaixo das células limitantes, o qual se apresenta mais espesso e denso. Pasquali-Ronchetti et al. (1992), em um adequado estudo morfológico (dos 15 aos 56 anos) da membrana sinovial de joelhos humanos normais à inspeção, evidenciaram um aumento do colágeno com o envelhecimento, e que células limitantes do tipo secretor, presentes em todas as idades, estão hipertrofiadas nos mais velhos e que as do tipo macrofágico aumentam com a idade; que nos mais velhos as vilosidades são mais numerosas, enquanto a rede vascular e a distribuição celular apresentam-se de modo menos regular; que ocorrem grandes áreas de superfície sinovial desprovidas de células, além de feixes de colágeno expostos na cavidade articular.
Com referência ao líquido sinovial, observou-se que as concentrações dos sulfatos de condroitina (C6S e C4S), do ácido hialurônico (AH) e da razão C6S:C4S variam com a idade. Os maiores valores são encontrados dos 20 aos 30 anos e decrescem progressivamente com o envelhecimento. Há também nítida diferença sexual, pois as mulheres apresentam concentração dos CS significativamente menor daquela constatada nos homens (já a alteração do AH não é significativa). A ampliação desses conhecimentos tem maior importância quando da interpretação das alterações associadas às patologias articulares, sobretudo a artrite reumatoide e a osteoartrite, pois, com base em tais informações, é possível distinguir os fenômenos patológicos dos eventos normais, relacionados idade e sexo.
Músculo esquelético
O músculo esquelético é a maior massa tecidual do corpo humano. Com o envelhecimento, há uma diminuição lenta e progressiva da massa muscular, sendo o tecido nobre paulatinamente substituído por colágeno e gordura: Ela diminui aproximadamente de 50% (dos 20 aos 90 anos) ou 40% (dos 30 aos 80a). Tal perda tem sido demonstrada:
■Pela excreção da creatinina urinária, que reflete o conteúdo de creatina nos músculos e a massa muscular total;
■Pela tomografia computadorizada, pela qual se observa que, após os 30 anos de idade, diminui a secção transversal dos músculos, há maior densidade muscular e maior conteúdo gorduroso intramuscular (alterações que são mais pronunciadas na mulher do que no homem)
■Histologicamente detecta-se uma atrofia muscular à custa de uma perda gradativa e seletiva das fibras esqueléticas (o número de fibras musculares no velho é aproximadamente 20% menor do que no adulto, sendo o declínio mais acentuado em fibras musculares do tipo II que, de uma média de 60% em adultos sedentários, vai para menos de 30% após os 80 anos).
Tal declínio está diretamente relacionado à diminuição da força muscular, acarretada pelo envelhecimento. Observou-se que a força de quadríceps aumenta progressivamente até os 30 anos, começa a declinar após os 50 anos e diminui acentuadamente após os 70 anos. Dados longitudinais indicam que a força muscular diminui ± 15% por década até a 6a ou a 7a década e aproximadamente 30% após esse período. Há relação inversa entre a força muscular e a velocidade de deambulação em ambos os sexos. Já a capacidade oxidativa do sistema musculoesquelético, pelo menos até a 7a década de vida, está preservada.
É a esse declínio muscular idade-relacionado que chamamos de sarcopenia, termo que denota o complexo processo do envelhecimento muscular associado a diminuições da massa, da força e da velocidade de contração muscular. A etiologia da sarcopenia é multifatorial, envolvendo alterações no metabolismo do músculo, alterações endócrinas e fatores nutricionais, mitocondriais e genéticos (Fulle et al., 2005). Recentemente demonstrou-se em camundongos que a sarcopenia está associada a mitocôndrias morfologicamente alteradas e disfuncionais decorrentes de uma reduzida mitofagia. Tais resultados, além de acrescentar subsídios à teoria mitocondrial-lisossomal do envelhecimento dos tecidos pós-mitóticos de longa vida, corroboram as duas principais estratégias não farmacológicas (restrição calórica e treinamento muscular, ambas condições que sabidamente melhoram a função mitocondrial) para minorar a sarcopenia (Leduc-Gaudet et al., 2015). O grau de sarcopenia não é o mesmo para diferentes músculos e varia amplamente entre os indivíduos. O mais significativo é saber que o declínio muscular idade-relacionado é mais evidente nos membros inferiores do que nos superiores, haja vista a importância daqueles para o equilíbrio, a ortostase e a marcha dos idosos. Estima-se que, após os 60 anos, a prevalência da sarcopenia seja da ordem de 30%, aumentando progressivamente com o envelhecimento. A partir dos 75 anos, o grau de sarcopenia é um dos indicadores da chance de sobrevivência do indivíduo.
O envelhecimento está associado a uma diminuição da altura, do peso e do índice de massa corpórea (IMC). Vários estudos têm demonstrado que o NADIR (IMC associado à menor mortalidade relativa) é maior no idoso do que no adulto. Na velhice, a massa muscular relaciona-se à força e esta, por sua vez, à capacidade funcional do indivíduo. A sarcopenia, desenvolvendo-se por décadas, progressivamente diminui a capacitação física, acabando por comprometer as atividades da vida diária e de relacionamento, por aumentar o risco de quedas, levando, por fim, a um estado de dependência cada vez mais grave.
A sarcopenia contribui para outras alterações idade-associadas como, por exemplo, menor densidade óssea, menor sensibilidade à insulina e menor capacidade aeróbica. Longevos e velhos fragilizados têm menor musculatura esquelética – fruto do desuso, de doenças, da subnutrição e dos efeitos acumulativos da idade. Daí a necessidade de se traçarem estratégias para a manutenção da massa muscular com o envelhecimento. Em indivíduos sedentários, a massa magra é a principal consumidora de energia e, portanto, sua diminuição pelo envelhecimento faz com que sejam menores as necessidades energéticas.
Assim, é fato que a força muscular,a área de secção transversal do músculo e a relação entre ambas diminuem com o envelhecimento (Jubrias et al., 1997); todavia, essas alterações quantitativas só explicam parcialmente a perda de força idaderelacionada, uma vez que se tem demonstrado que algumas alterações fenotípicas presentes no músculo senescente estão relacionadas com transcrição gênica alterada.
A musculatura esquelética do velho produz menos força e desenvolve suas funções mecânicas com mais “lentidão”, dado que a excitabilidade do músculo e da junção mioneural está diminuída; há contração duradoura, relaxamento lento e aumento da fatigabilidade. A diminuição da força muscular na cintura pélvica e nos extensores dos quadris resulta em maior dificuldade para a impulsão e o levantar-se; ao mesmo tempo, a diminuição da força da mão e do tríceps torna mais difícil o eventual uso de bengalas. Todavia, nem a reduzida demanda muscular, tampouco a perda de função associada, são situações inevitáveis do envelhecimento, uma vez que podem ser minimizadas e até revertidas com o condicionamento físico. Assim, exercícios mantidos durante a vida podem evitar em grande parte as deficiências musculares idade-relacionadas: exercícios aeróbicos melhoram a capacidade funcional e reduzem o risco de se desenvolver o diabetes tipo 2 na velhice; exercícios de resistência aumentam a massa muscular no idoso de ambos os sexos, minimizando, e mesmo revertendo, a síndrome de fragilidade física presente nos mais longevos.
Fechando o ciclo saúde-nutrição-atividade física, resta dizer que uma ingestão proteica diária inadequada resulta em maior perda de massa muscular.
Cada vez mais se reconhece a deterioração de funções mitocondriais (genéticas, bioquímicas e bioenergéticas) na gênese de alterações fenotípicas associadas ao envelhecimento normal (Cortopassi e Wong, 1999). Mutações deletérias no genoma mitocondrial acumulam-se exponencialmente com o envelhecimento de nervos e músculos, nos quais se detecta perda de fibras e atrofia; há aumento exponencial no número de fibras deficientes em citocromo-oxidase a partir da 4a década de vida. O estresse oxidativo, reduzindo a permeabilidade da membrana mitocondrial, tem sido responsabilizado pela liberação do citocromo C e pela iniciação da apoptose.
As mutações do DNA mitocondrial têm sido ligadas a transtornos como convulsões, acidente vascular encefálico, atrofia óptica, neuropatia, miopatia, cardiomiopatia, surdez neurossensorial e diabetes melito; também têm um papel importante no processo de envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, como as doenças de Parkinson e Alzheimer. Urge reconhecermos as síndromes clínicas sugestivas de disfunções mitocondriais.
A razão das fibras musculares dos tipos I e II altera-se com o envelhecimento; todavia, isso não se traduz em uma enfermidade muscular incapacitante. Por outro lado, a conhecida diminuição da resistência muscular com a idade, em situações estressantes (doença aguda, por exemplo), pode ser causa de rápido descondicionamento, o que vem a exigir maior atenção e uma intervenção mais pronta em idosos, sob o risco de maior imobilidade, menor estabilidade postural, quedas etc. No transcorrer da vida ocorrem alterações na cinemática e na cinética da marcha, mas é principalmente após os 70 anos que tais alterações passam a ter significado clínico. Há alterações posturais, como cifose, redução da lordose lombar e desenvolvimento de valgismo nos quadris, com alargamento da base de apoio. A marcha do idoso difere da do adulto entre outros fatores, pelo menor comprimento dos passos, pela menor extensão dos joelhos, por menor força na flexão plantar dos tornozelos e por menor velocidade dos passos. Em uma avaliação clínica – reconhecendo que o envelhecimento traz consigo um decréscimo na informação sensorial (propriocepção, visão etc.), um retardo nas respostas e outras limitações musculoesqueléticas (aqui discutidas) – podemos constatar que cerca da metade dos longevos (≥ 85 anos) relatam não ter dificuldade para a marcha; também é possível reconhecer em ± 20% deles o que poderíamos chamar de transtorno senil (idiopático) da marcha. Infelizmente muitos adultos e idosos aceitam os transtornos da marcha e a diminuição da mobilidade como mudanças “normais” do envelhecimento. Nesse contexto estamos muito mais no campo das patologias a serem identificadas e tratadas do que em uma zona de penumbra, como citamos.
Em idosos, o estudo da relação entre força e performance física não é linear; daí decorre, em indivíduos “fortes”, a não correlação entre força dos membros inferiores e velocidade da marcha, ao contrário dos “fracos”, nos quais é nítida tal associação. Assim, pequenas alterações na capacitação fisiológica podem ter efeitos marcantes no desempenho de indivíduos fragilizados (Buchner, 1996). Ressalte-se que a menor capacidade de trabalho muscular é um dos primeiros sinais da velhice, afetando em última instância a capacidade laboral, a atividade motora e a adaptabilidade ao ambiente; por outro lado, os exercícios, melhorando a função muscular, reduzem a frequência de quedas, contribuindo assim para a manutenção da independência e de melhor qualidade de vida para os idosos.
Atualmente aceitamos que o envelhecimento muscular resulta de alterações no equilíbrio entre o potencial miogênico e a atividade fibrótica, uma vez que o músculo senescente apresenta reduzida capacidade de reparo/regeneração, vindo a tornar-se progressivamente fibrótico. Entre as bases do fenômeno observa-se grande redução na expressão da sintase do óxido nítrico (Samengo et al., 2012) e sabe-se que, no músculo jovem, altos níveis de óxido nítrico aumentam o número das células satélites (= população específica de células estaminais presentes no músculo totalmente diferenciado) que inibem a extravasão de leucócitos para o músculo. Viu-se que a diminuição na produção do óxido nítrico durante o envelhecimento muscular possibilita um aumento dos macrófragos anti-inflamatórios M2a (são macrófagos ativados por citocinas para o fenótipo M2 e, em sequência, M2a), o que vem promover ainda mais a fibrose. Demonstrou-se que a mudança dos macrófagos musculares para o fenótipo M2a é fortemente influenciada pela idade das células hematopoéticas das quais provêm. Tudo indica que a fibrose no músculo senescente seja consequência de um estado de inflamação crônica de baixo grau e que células, de diferentes linhagens, possam interagir na regulação de tal fenômeno (Wang et al., 2015).
No estudo da fisiopatologia da sarcopenia Basu et al. (2002) mostraram que alterações na síntese de proteínas musculares contráteis explicam algumas características clínicas da sarcopenia, notadamente a perda de força e o fatigamento precoce. Já Yarasheski et al. (2002) demostraram que a expressão do fator de crescimento e de diferenciação miostatina – que suprime o crescimento muscular – correlaciona-se negativamente à massa corpórea magra, enquanto o envelhecimento está diretamente associado a maior expressão da miostatina. Em outras palavras, a miostatina sérica é um marcador biológico da sarcopenia.
Em sequência, Gannon et al. (2009) demonstraram que marcantes alterações idade-relacionadas ocorrem nas cadeias leves da miosina (MLC); identificaram, ainda, um extraordinário aumento da isoforma MLC2 do tipo lento, restrito às fibras musculares senescentes, além de confirmarem o processo de transformação de fibras rápidas para lentas durante o envelhecimento celular. Esses dados sugerem a isoforma MLC2 lenta como um possível marcador para o tipo de fibra muscular da sarcopenia.
Por fim, embora se reconheça que a sarcopenia não seja intrinsecamente irreversível com o envelhecimento, não tem sido possível demonstrar que os exercícios físicos per se possam preveni-la, sobretudo nos indivíduos com 70 anos ou mais. Por outro lado, há dados promissores sobre uma terapia gênica humana que evite seus efeitos (consegue-se assim um aumento da massa muscular sem exercícios!). Até que essas descobertas se concretizem, a intervenção sobre o estilode vida de nossos idosos representa a chave-mestra da atuação geriátrico-gerontológica.
Nervo
Com o envelhecimento diminui a velocidade de condução nervosa. Há um aumento do balanço postural, diminuição dos reflexos ortostáticos e aumento do tempo de reação. Há uma perda do olhar fixo para cima e ocasional prejuízo dos movimentos dos tornozelos e da sensibilidade vibratória dos pés. O centro de gravidade das pessoas idosas muda para trás do quadril. Aumenta o número de fibras nervosas periféricas que apresentam alterações morfológicas (degeneração axônica; desmielinização segmentar); já as alterações bioquímicas são menos pronunciadas. Característica importante é a preservação da capacidade de reparação de danos, independentemente da idade. Já a idade avançada está associada à disfunção dos nervos periféricos, o que vem comprometer a força distal e a sensação espacial, além de determinar ataxia e hipotrofia muscular; por conseguinte, essa disfunção associa-se com anormalidades da marcha, vindo a contribuir para o declínio funcional do indivíduo.
Biologia do envelhecimento articular | Considerações adicionais
O envelhecimento determina alterações nas estruturas articulares em um continuum temporal que contribui para uma frequência crescente de transtornos clínicos ligados à função e à mobilidade. A passagem de certo grau de “degeneração cartilaginosa” idade-dependente para o estado patológico de uma cartilagem com fibrilação (osteoartrite) recai na já conhecida “zona de penumbra”.
Dores e disfunções no sistema musculoesquelético constituem a mais frequente queixa na velhice e a segunda causa de incapacidade nesse grupo etário (a primeira são as doenças cardiovasculares). Tal informação é compreensível, já que muitas das doenças reumáticas têm maior incidência com o avançar da idade (como a osteoporose, a osteoartrite e a condrocalcinose articular difusa), ao lado de outras que são quase exclusivas dessa população (como a polimialgia reumática e a hiperostose esquelética difusa idiopática), e são, quase sempre, doenças crônicas não fatais com frequências acumulativas, umas predispondo a outras. Paralelamente, devemos reconhecer que muitos sintomas e sinais detectados no sistema locomotor e tidos, em um primeiro momento, como reumáticos são, na realidade, de outra natureza (correlacionados a hipotireoidismo, hiperparatireoidismo, mieloma múltiplo etc.).
A avaliação dos transtornos musculoesqueléticos na velhice é complexa, pois, com frequência, lidamos com um quadro monocórdio de dor muitas vezes de localização imprecisa e no qual não detectamos os demais sinais cardinais da inflamação (calor, rubor, tumefação e perda funcional). A propedêutica, cuja descrição escapa dessas considerações, deverá ser sempre minuciosa e nunca centrada, apenas, no atual histórico.
A frequência das dores nas articulações dos membros inferiores (p. ex., decorrentes da osteoartrite) somente é superada pelas da coluna vertebral (segmentos cervical e lombar), área em que os achados de alterações radiográficas degenerativas são quase universais. Complicando a objetividade da avaliação é clássica a frequente discordância entre a sintomatologia e as anormalidades radiográficas.
Além disso, os recursos da patologia clínica, importantes e esclarecedores em crianças e adultos, têm reduzido valor com o avançar da idade, uma vez que, na velhice, aumentam significativamente, entre outros, a positividade dos fatores reumatoides, os autoanticorpos de quaisquer naturezas, a velocidade de hemossedimentação e condições associadas que produzem hiperuricemias (como a hipertensão arterial, a insuficiência renal crônica e o uso de diuréticos). Dessa forma, parece-nos ser mais frequente um achado acidental do que um de significado diagnóstico. O achado de gamapatias monoclonais benignas exige cuidadoso acompanhamento. A sinovianálise e os estudos imuno-histoquímicos da membrana sinovial são procedimentos necessários para a compreensão dos processos artríticos, podendo vir a ser exames importantes tanto para a comprovação quanto para a exclusão de várias artropatias. Por vezes, utilizam-se sinovianálises de repetição para avaliação do tratamento; podem servir ainda para embasar prognósticos.
Em muitas doenças abordadas neste capítulo impõe-se estudo radiológico, e o geriatra deve familiarizar-se com as vias de exploração mais adequadas para a valorização de problemas específicos, evitando assim a repetição de exames mal-conduzidos. Por exemplo, devem-se solicitar raios X de ambos os joelhos, em ortostase e na posição anteroposterior, para avaliação inicial da gonartrose (com isso comparam-se os lados e avalia-se a espessura da cartilagem nos compartimentos medial e lateral da articulação femorotibial); as posições oblíquas no segmento cervical da coluna vertebral são solicitadas em casos de cervicobraquialgias (avaliam-se assim a presença, o grau e a localização de foramens de conjugação estreitados); a radiografia digital provou-se melhor para o estudo das mãos (são mais nítidas as alterações na estrutura óssea, a osteoporose regional, as erosões subcondrais) etc.
É comum identificarmos calcificações de partes moles intra-articulares em radiografias de joelhos de idosos, presentes sobretudo na fibrocartilagem meniscal e na matriz da cartilagem articular hialina. Podemos estar diante de calcificações idade-relacionadas e assintomáticas, de uma osteoartrite de grau moderado ou mesmo de uma artropatia microcristalina (“pseudogota”). Demonstrou-se que tais calcificações têm correlação positiva com o envelhecimento e com a gravidade da osteoartrite; daí surgiu um paradoxo: a osteoartrite conduz a uma calcificação patológica e a cartilagem calcificada leva ao agravamento da osteoartrite; o detalhamento desses estudos evidenciou que tais calcificações ocorrem antes das lesões cartilaginosas. Portanto tais calcificações decorrem primariamente do envelhecimento, podendo contribuir para a progressão de uma osteoartrite (Mitsuyama et al., 2007).
Outras técnicas de imagem de uso crescente no estudo dos distúrbios musculoesqueléticos são a tomografia computadorizada, a ressonância nuclear magnética (RM) e a ultrassonografia (US). Esta última, graças ao desenvolvimento de novos transdutores, softwares e à utilização do fenômeno Doppler, tem-se consolidado como importante recurso na investigação de processos inflamatórios, na avaliação de outras estruturas (cartilagem, superfície óssea), como guia para realização de infiltrações e biopsias, além de fornecer informações sobre a vascularização dos tecidos; em outras palavras integrando-se cada vez mais na prática clínica (Miguel et al., 2014). Trata-se de método não invasivo, portátil, que não utiliza radiações ionizantes e que faculta uma avaliação dinâmica das estruturas durante o movimento articular, aliada a um custo relativamente baixo (Azevedo et al., 2005). Em nossa opinião, o maior óbice para seu pleno emprego reside no fato de ser método examinador-dependente; isto satisfeito, há de se verificar a adequação do equipamento frente à avaliação proposta.
Por fim, eventuais exames histopatológicos devem levar em conta a atrofia muscular benigna (quando não por desuso) e a presença dos depósitos de amiloide, uma alteração “natural” nos mais longevos.
Moléstias reumáticas na velhice.
	Doenças ósseas
	Osteoporose
	
	Osteomalacia
	
	Doença de Paget (osteodistrofia deformante)
	Mesenquimopatias
	Doença reumatoide
	
	Lúpus eritematoso sistêmico
	
	Polimiosite e dermatomiosite
	
	Esclerose sistêmica progressiva
	
	Angiites necrosantes
	Polimialgia reumática e arterite cranial
	
	
	Outras
	Manifestações reumáticas associadas a neoplasias
	Manifestações reumáticas associadas a endocrinopatias
	Doenças articulares devido a microcristais
	Gota (ácido úrico)
	
	Condrocalcinose articular difusa (pirofosfato de cálcio)
	Doenças articulares degenerativas
	Reumatismos não articulares
	Outras doenças articulares
	Hiperostose esquelética difusa idiopática
	
	Ossificação ligamentar vertebral posteriorOsteonecroses primitivas
	
	Artropatias induzidas por fármacos
	
	Artrite séptica
2. Descrever o processo de mineralização óssea e os hormônios envolvidos;
2. Histogénese óssea
A formação, desenvolvimento e crescimento dos ossos são realizados através de dois mecanismos distintos: a ossificação intramembranosa e a ossificação endocondral. Estes dois processos de osteogénese diferem, essencialmente, pela ausência ou presença de uma fase cartilagínea, revestindo-se de grande importância. Com efeito, a sequência de eventos observada nos processos de osteogénese embrionária, é basicamente a mesma que vamos encontrar na consolidação de uma fratura, ou nos mecanismos de osteointegração de qualquer biomaterial.
Na ossificação intramembranosa, caraterística dos ossos que formam a maioria do esqueleto crânio-facial, as células mesenquimatosas indiferenciadas proliferam, agrupam-se e diferenciam-se, formando regiões condensadas de natureza conjuntiva, nas áreas de mesênquima, onde irão surgir os futuros ossos. Sob a influência de fatores intrínsecos (genéticos) e locais (epigenéticos), estas células começam a sintetizar uma matriz orgânica, bastante laxa, contendo numerosos vasos sanguíneos, sendo possível observar o aparecimento dos primeiros fibroblastos e células osteoprogenitoras. As células osteoprogenitoras diferenciam-se, rapidamente, em osteoblastos começando a formar espículas de matriz osteóide que depois se mineraliza. A confluência de vários destes centros de ossificação tem como resultado o desenvolvimento de uma estrutura entrelaçada de trabéculas ósseas, envolvidas por periósteo, que apresentam entre si amplas cavidades ocupadas por tecido conjuntivo laxo e tecido hematopoiético em desenvolvimento, originando um osso primário com caraterísticas de imaturidade. Com o aparecimento dos osteoclastos, o tecido ósseo imaturo é gradualmente reabsorvido e substituído por tecido ósseo maduro ou lamelar.
A ossificação endocondral é o principal mecanismo responsável pela formação e crescimento dos ossos longos das extremidades, bem como de vértebras e costelas. Nos locais onde serão formados os ossos, por ossificação endocondral, as células mesenquimatosas indiferenciadas iniciam um processo de proliferação, condensação e diferenciação em condroblastos que, sintetizando uma matriz cartilagínea e evoluindo para condrócitos, formam um modelo em cartilagem hialina com o aspecto do futuro osso.
O mecanismo de ossificação endocondral, propriamente dito, começa na superfície da região média do modelo cartilagíneo, quando as células mesenquimatosas, adjacentes ao pericôndrio da cartilagem, se diferenciam em osteoblastos, passando a sintetizar uma matriz orgânica que, posteriormente, se mineraliza.
Dado que a cartilagem é nutrida por difusão, a presença deste tecido mineralizado, localizado perifericamente, vai restringir a passagem de substâncias nutritivas para os condrócitos da região central da cartilagem. Como consequência deste fato e de fenómenos de morte celular programada (aptose), os condrócitos iniciam um processo de hipertrofia, síntese de colagénio X, calcificação da matriz e morte celular.
Posteriormente, os vasos sanguíneos do tecido que rodeia o modelo cartilagíneo, penetram na região interna e central da cartilagem, que se encontra num processo de calcificação e degenerescência celular. As cavidades deixadas pelos condrócitos, entre os septos de matriz de cartilagem calcificada são, então, invadidas por capilares e por células mesenquimatosas indiferenciadas, que se diferenciam em osteoblastos, dando início à síntese de matriz óssea sobre os septos de cartilagem calcificada. Este processo origina a formação de espículas ósseas constituídas por matriz óssea e por remanescências de matriz cartilagínea calcificada. Estas estruturas sofrem, depois, um processo de reabsorção e remodelação, dando lugar a trabéculas de tecido ósseo maduro ou lamelar. Deste modo, forma-se um tecido ósseo nos locais onde havia tecido cartilagíneo, sem que, todavia, ocorra a transformação da cartilagem em osso.
Seja qual for o processo de ossificação de base, o tecido ósseo inicialmente resultante é sempre de tipo primário ou imaturo, sendo trabecular pouco organizado e irregular, contrariamente ao que se verifica no tecido ósseo, normalmente observado no adulto, caraterizado por uma estrutura lamelar organizada.
A designação de tecido ósseo lamelar, pela qual é vulgarmente conhecido o tecido maduro, advém de ser constituído por camadas muito ordenadas com uma disposição paralela ou concêntrica. As fibras de colágno, extremamente organizadas, constituintes de cada camada, são paralelas entre si, mas estão dispostas segundo uma orientação diferente, formando muitas vezes um ângulo reto em relação às fibras das camadas adjacentes. Isto faz com que camadas contíguas possam parecer bastante distintas, designando-se por lamelas. Depois da fase de crescimento, os ossos de um indivíduo adulto, saudável, adquirem uma estrutura lamelar definitiva, que garante ao osso a resistência mecânica que o carateriza. No entanto, em situações que exijam uma rápida formação de osso novo, observa-se, novamente, o aparecimento de áreas de tecido imaturo, como acontece na reparação de uma fratura óssea ou na doença de Paget. Com efeito, nunca se verifica o aparecimento de tecido ósseo lamelar como matriz óssea inicial.
3. Organização do tecido ósseo
3.1. Tecido ósseo esponjoso e tecido ósseo cortical
O tecido ósseo lamelar ou maduro pode ser classificado como esponjoso ou trabecular e cortical ou compacto, com base na sua organização estrutural. A superfície de corte do tecido ósseo compacto aparece sólida e bastante homogénea, ao passo que a do tecido ósse esponjoso tem a aparência de uma esponja (Fig. 1). O tecido ósseo cortical e o tecido ósseo esponjoso possuem os mesmos elementos constitutivos quanto a células e matriz óssea tendo, no entanto, importantes diferenças estruturais e funcionais.
O tecido ósseo esponjoso (Fig. 2) é formado por delgadas trabéculas com 100 a 150 µm de espessura, constituídas por lamelas ósseas, na sua maioria paralelas entre si, delimitando amplas cavidades intercomunicantes ocupadas, no osso vivo, por medula óssea. As trabéculas estão organizadas sob a forma de uma rede tridimensional, seguindo sempre as linhas das forças mecânicas, disposição que confere ao osso esponjoso uma ótima resistência às cargas transmitidas pelas superfícies articulares.
Fig 1. O tecido ósseo cortical, com funções de suporte e proteção, está localizado externamente em relação ao tecido ósseo esponjoso, que constitui o eixo da função metabólica.
Fig. 2. Corte histológico de uma zona de tecido ósseo esponjoso onde podem observar-se trabéculas ósseas separadas por zonas de medula óssea.
O tecido ósseo compacto ou cortical constitui geralmente a imagem de marca deste tecido, sendo constituído por colunas cilíndricas com 150 a 300 µm de diâmetro, os osteónios ou sistemas de Havers, cujo eixo maior é paralelo ao do osso, representando, assim, as unidades estruturais elementares do osso compacto (Fig. 3).
Fig. 3. Esquema representativo da constituição histológica de uma zona de tecido ósseo compacto.
Cada osteónio é formado por cerca de 20 a 30 lamelas ósseas concêntricas (com cerca de 5 μm de espessura cada), dispostas à volta de um canal central, o canal de Havers, que é ocupado por elementos vasculo-nervosos (Fig. 4). Cada lamela óssea apresenta uma orientação aproximadamente perpendicular à lamela adjacente, de modo a conferir maior resistência à propagação de fissuras. Entre as lamelas de um osteónio encontram-se numerosas lacunas ósseas, os osteoplastos, dispostas também concentricamente em relação ao canal de Havers, ocupadas, num osso vivo, pelos osteócitos. As lamelas são radialmente atravessadas por canalículos ósseos contendo os prolongamentos citoplasmáticos dos osteócitos. Esta organização do tecido ósseo compacto em lamelas, representa um compromisso entre a solidez e a resistênciadeste tecido e a possibilidade das suas células se nutrirem e comunicarem de forma adequada, mesmo quando retidas no interior de uma matriz mineralizada. A periferia destes sistemas está frequentemente marcada por uma linha hipermineralizada, designada por linha cimentante. Esta zona define uma fronteira entre os diversos sistemas de Havers ou entre estes e os restos de antigos sistemas já parcialmente reabsorvidos.
Fig. 4. Corte histológico e esquema representativo de um tecido ósseo compacto (obtido por desgaste) pondo em evidência a organização de sistemas de Havers formados por lamelas ósseas concêntricas (2 e 3) em torno de um canal central (1). São também visíveis as lacunas dos osteócitos (4) e uma complexa rede de canalículos ósseos.
A atividade de remodelação óssea ocorre na superfície interna e central do osteónio.
Cerca de 80 a 90% do volume total do osso cortical está calcificado, enquanto que, o volume de osso trabecular calcificado é da ordem dos 15 a 25%. Assim, a relação entre a massa da matriz/unidade de volume é muito maior para o osso compacto, o que significa que este tipo de tecido tem uma maior densidade e uma menor porosidade. Como a resistência de um osso às forças de compressão é proporcional ao quadrado da sua densidade, o módulo de elasticidade e, consequentemente, a resistência mecânica do osso cortical pode atingir 10 vezes a do osso esponjoso.
52
Por outro lado, o osso esponjoso apresenta aproximadamente 20 vezes mais área de superfície por unidade de volume do que o osso cortical e, assim, as suas células podem ser mais fácil e diretamente influenciadas pelas células da medula óssea. Por este fato e considerando a sua organização, o tecido ósseo esponjoso apresenta uma maior capacidade metabólica e maior atividade de remodelação e, assim sendo, uma resposta mais rápida (para o bem e para o mal) aos estímulos mecânicos, químicos e hormonais.
Parece, pois, concluir-se, que as especificidades funcionais, atrás descritas, são consequência das diferentes caraterísticas estruturais entre estes dois tipos de tecido ósseo. Deste modo, pode afirmar-se que o tecido ósseo cortical desempenha fundamentalmente funções de suporte e proteção, estando localizado externamente em relação ao tecido ósseo trabecular, que constitui o eixo da função metabólica.
4. Elementos celulares do tecido ósseo
4.1. Células do tecido ósseo
O tecido ósseo é, sob um ponto de vista celular constituído, apenas, por duas linhas celulares. As populações de células assumem diversas formas e designações, com base na sua diferente morfologia, atividade e localização em relação à matriz calcificada. Estas células podem ser agrupadas em duas séries diferentes: células da linha osteoblástica, responsáveis pelo processo de formação da matriz óssea e células da linha osteoclástica, relacionadas com a sua reabsorção.
4.2. Células da linha osteoblástica
As células da linha osteoblástica têm origem nas células mesenquimatosas indiferenciadas e pluripotenciais, tendo sido tradicionalmente consideradas de localização preferencial no periósteo e no estroma da medula óssea.
Uma série complexa de etapas de proliferação e diferenciação, permite que as células mesenquimatosas pluripotenciais se transformem em osteoblastos maduros. São já conhecidos alguns dos genes e dos fatores de transcrição e regulação génica, responsáveis pela diferenciação de células mesenquimatosas pluripotenciais em células osteoprogenitoras e sua implicação na formação e desenvolvimento do tecido ósseo. Com efeito, foi já demonstrado que a diferenciação das células mesenquimatosas em células da linha osteoblástica é, invariavelmente, precedida pela ativação de vários genes. De entre eles encontra-se o gene Cbfa1 (core-bendigo factor family 1) que codifica um fator de transcrição responsável pela expressão de proteínas específicas da matriz óssea. Este gene é muitas vezes reconhecido como um “master gene” que assinala um ponto de viragem, teoricamente irreversível, determinando e comprometendo o destino destas células. O Cbfa1 é pois, até agora, o mais precoce e específico indicador dos processos de osteogénese.
Por outro lado, é também conhecido que entre os fatores de crescimento que influenciam o processo de diferenciação osteoblástica, quase todos eles exercem a sua atividade através da regulação deste gene confirmando, mais uma vez, o seu papel pivot. Neste âmbito, ocupam um lugar de destaque as proteínas morfogenéticas do osso vulgarmente designadas por BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) capazes de ativar toda a cascata de eventos que conduz à formação de matriz óssea. Estas proteínas constituem potentes indutores dos processos de osteogénese, através da estimulação de células mesenquimatosas em células osteoblástica, tendo por base a ativação do Cbfa1. Estes fatores têm vindo a ser aproveitados para promover a formação óssea, conferindo capacidades osteoindutivas a muitos materiais de substituição óssea.
Tem também sido sugerida a existência de uma célula osteocondroprogenitora que poderá seguir para osteoblasto ou para condroblasto, como resposta a pequenas variações das condições locais. De fato, as células mesenquimatosas indiferenciadas têm a capacidade de se diferenciarem numa grande variedade de tipos celulares, dependendo do seu habitat e dos fatores reguladores presentes no meio. Em relação a este último aspeto, está hoje perfeitamente demonstrado que em áreas ricamente vascularizadas, a diferenciação das células com potencial osteogénico vai, naturalmente, conduzir ao aparecimento de osteoblastos e de matriz óssea. Todavia, em regiões onde a rede capilar não esteja suficientemente desenvolvida (locais mecanicamente instáveis e menos vascularizados), existindo uma baixa tensão de oxigénio, as células osteoprogenitoras podem originar condroblastos ou mesmo fibroblastos, situação muitas vezes verificada nos processos pouco eficazes de reparação de fraturas.
As células da linha osteoblástica integram quatro subpopulações principais: os pré-osteoblastos, os osteoblastos maduros, as células de revestimento ósseo e os osteócitos, sendo todas elas consideradas como diferentes estádios funcionais da mesma célula.
As células mesenquimatosas pluripotenciais apresentam um alto índice mitótico mas uma baixa capacidade de expressão das proteínas, que caracterizam a matriz óssea. Os pré-osteoblastos são considerados ainda como células precursoras mas já comprometidas na linha osteoblástica, representando uma fase intermédia da sua diferenciação. Encontram-se geralmente perto das superfícies de formação óssea, e apresentam uma reduzida capacidade proliferativa. Mas, por outro lado, vão adquirindo progressivamente as caraterísticas que marcam um fenótipo osteoblástico.
4.2.1. Osteoblastos
Os osteoblastos (Fig. 5) tornam-se maduros quando atingem a superfície óssea e apresentam-se, então como células cúbicas, altamente polarizadas, dispostas em paliçada (frequentemente designadas por epitélio osteóide). Entre estas células formam-se junções comunicantes (gap junctions), que são fundamentais para a ligação e comunicação entre células adjacentes.
Os osteoblastos maduros são células sem capacidade de divisão mas metabolicamente muito ativas.
Dentre as proteínas sintetizadas pelos osteoblastos estão o colagénio tipo I e proteínas não colagénicas como a osteopontina, a osteocalcina e a sialoproteina óssea, entre outras. Estas proteínas não colagénicas têm uma importância fundamental no processo de mineralização, ou seja, na ligação do colagénio aos cristais minerais de hidroxiapatite. Ainda neste contexto, é necessário sublinhar o fato dos osteoblastos sintetizarem muitos e variados fatores de crescimento, que ficam incorporados na matriz óssea, desempenhando um papel determinante, tanto na formação de tecido ósseo como na diferenciação e na atividade dos osteoclastos.
Fig. 5. Osteoblastos (Ob) na periferia de uma trabécula óssea em formação. É visível, também, a presença de osteóide (Ot) e de matriz mineralizada.
Os osteoblastos são responsáveisnão só pela formação da matriz óssea, mas também pela sua mineralização. De fato, o tecido ósseo é constituído por uma fase mineral, formada essencialmente por cristais de fosfato de cálcio, sob a forma de hidroxiapatite, que assenta numa organizada matriz colagénica (fase orgânica). A combinação da fase mineral e da fase orgânica confere ao tecido ósseo propriedades biomecânicas únicas. As fibras de colagénio conferem uma certa elasticidade ao tecido ósseo, bem como algumas capacidades de resistência à propagação de fissuras. Os cristais de hidroxiapatite proporcionam uma elevada dureza e resistência à compressão.
Os osteoblastos apresentam numerosos prolongamentos citoplasmáticos, que se projetam para a matriz óssea e que se interdigitam e comunicam com os prolongamentos dos osteócitos. Este fato permite o estabelecimento de importantes relações entre os osteoblastos ativos na superfície óssea e os osteócitos que estão no seio da matriz calcificada.
Estas células funcionam, ainda, com recetpores e transmissores de sinais para a remodelação óssea. Com efeito, à exceção da calcitonina, quase todas os hormônios e muitos fatores de crescimento e citoquinas que controlam a reabsorção do tecido ósseo, têm receptores nos osteoblastos e não nos osteoclastos. Tudo indica, portanto, que são as células osteoblásticas e não os osteoclastos que desencadeiam o processo de reabsorção óssea, considerando que a maioria dos fatores osteotrópicos estimulam a formação e ativação osteoclástica, através das células osteoblásticas.
Terminado o período de secreção ativa, os osteoblastos achatam-se e transformam-se em células de revestimento ósseo ou em osteócitos, podendo desaparecer do local de formação óssea, provavelmente por apoptose.
As células de revestimento ósseo (linning cells) formam uma camada contínua de células achatadas (Fig. 6) que reveste a maior parte da matriz calcificada, situando-se ao longo das superfícies do endósteo. Estas células apresentam uma capacidade de síntese reduzida, sendo consideradas quiescente ou de repouso. Porém, podem reconverter-se em células osteoblásticas ativas se devidamente estimuladas, sendo-lhe atribuído um papel cada vez mais relevante nos processos de remodelação óssea.
O osteoblasto ao envolver-se completamente na matriz óssea calcificada, fica aprisionado em cavidades denominadas por lacunas ou osteoplastos, diferenciando-se deste modo em osteócitos.
4.2.2. Osteócitos
Os osteócitos apresentam uma morfologia muito típica e uma organização tridimensional muito intrincada, encontrando-se estrategicamente colocados e regularmente espaçados no interior de toda a matriz mineralizada.
Os osteócitos são células altamente ramificadas, localizadas nas suas lacunas ósseas, comunicando entre si e com as células da superfície óssea, através de uma rede de canalículos, que contêm os seus numerosos prolongamentos citoplasmáticos e que permitem a passagem de nutrientes e de muitas outras substâncias (Fig. 6). A vida do osteócito depende deste processo de difusão de nutrientes e a vida da matriz óssea depende do osteócito.
Os prolongamentos celulares dos osteócitos situados no interior dos canalículos encontram-se, também, interligados por junções comunicantes (gap junctions), apresentando uma profunda analogia com a rede neuronal que se observa no tecido nervoso.
Fig. 6 - Esquema representativo da distribuição e localização na matriz óssea das células da linha osteoblástica. Os osteoblastos e as células de revestimento ósseo encontram-se dispostos numa camada contínua, à superfície da matriz óssea (uma zona de matriz orgânica não calcificada, denominada por osteóide, separa estas células da matriz calcificada). Os osteócitos encontram-se situados no interior de lacunas existentes na matriz óssea. Por sua vez, uma profusa rede de canalículos interligam as lacunas entre si e alojam os prolongamentos dos osteócitos. Este conjunto (osteócitos e sistema lacuno-canalicular) forma uma complexa rede que põe em comunicação os osteócitos, os osteoblastos e as células de revestimento ósseo. Adaptado de Faloni APS.
Devido ao seu elevado número (sendo as células mais numerosas) e complexa organização e disposição, os osteócitos estão numa situação privilegiada para captar as alterações da matriz óssea e os estímulos mecânicos que atuam sobre o osso (mecanossensores). Estas informações são depois transmitidas às células da superfície para que estas possam ativar os processos de remodelação óssea, sempre que estes sejam necessários.
O mecanismo pelo qual as forças mecânicas conseguem regular processos celulares é designado de uma forma global por mecanotransdução. Assim sendo, a mecanotransdução pode ser entendida como a conversão de um sinal de natureza mecânica (força) numa resposta celular de natureza bioquímica. Por outras palavras, pode considerar-se o mecanismo de transdução como um processo pelo qual certas células (células recetoras) detetam ou “sentem” certos sinais mecânicos (forças ou tensões aplicadas) gerando uma resposta celular (de natureza bioquímica) dirigida às células alvo (células efetoras). Estas últimas células vão, por sua vez, ativar ou modular os processos de remodelação. Os osteócitos constituem nestas circunstâncias as células receptoras ou mecanossensoras, sendo as células de revestimento ósseo, os osteoblastos e os osteoclastos, as células efetoras.
Porém, os osteócitos não respondem diretamente aos estímulos mecânicos que atingem a matriz mineralizada, mas respondem (indiretamente) às alterações e deformações do fluido extracelular. Com efeito, os osteócitos parecem ser particularmente sensíveis às diferenças de fluxo e pressão hidrostática do fluido existente no sistema lacuno-canalicular. Assim, a deformação da matriz óssea (que ocorre pela aplicação de uma determinada força) pode causar diferenças de pressão no fluido que preenche os canalículos, alterando o seu fluxo (isto é, a sua velocidade). É nesta interação, entre o movimento do fluido e os osteócitos, que reside a chave da mecanotransdução. Estas alterações do meio extracelular (variações de pressão e velocidade dos fluidos) são, pois, captadas pelos osteócitos que as convertem em sinais e mensagens moleculares (óxido nitroso e prostaglandinas, alterações da carga elétrica, alterações na membrana plasmática com libertação de cálcio), que serão transmitidas, como já foi referido, às células efetoras quer através dos prolongamentos celulares e gap junctions (ativando a rede intracelular de comunicação) quer por difusão no fluido extracelular. É cada vez mais consensual que estes mecanismos não atuam de forma isolada, mas sim em sinergia, observando-se diversas vias alternativas em simultâneo.
Por outro lado, a existência de uma área de matriz danificada ou comprometida (pela presença de microfissuras) pode provocar uma restrição na acessibilidade dos osteócitos aos nutrientes e oxigénio, o que leva à sua apoptose (morte celular programada). A apoptose dos osteócitos desencadeia quase sempre processos de remodelação óssea, verificando-se uma íntima associação, no tempo e no espaço, entre microfissuras, apoptose dos osteócitos e remodelação óssea.
Em síntese: em condições fisiológicas existe, no tecido ósseo, uma íntima relação e integração entre estímulos mecânicos e respostas celulares, visando para além da sobrevivência e funcionalidade dos osteócitos, uma constante adaptação ou reparação da microestrutura óssea. Os processos de remodelação são a tradução funcional destas respostas celulares, sendo os osteócitos os principais “guardiões” do tecido ósseo.
4.3. Osteoclastos e osteoclastogénese
4.3.1. Osteoclastos
Os osteoclastos desempenham uma função essencial na remodelação e na renovação do tecido ósseo.
Os osteoclastos são células gigantes multinucleadas (Fig. 7) altamente especializadas nos processos de reabsorção da matriz óssea, desenvolvendo, para este fim, uma eficaz e complexa maquinaria (que lhes confere caraterísticas e capacidades únicas). Podem ser observados nas superfícies ósseas,principalmente no endósteo e, ocasionalmente, na superfície do periósteo. A região óssea que está a ser reabsorvida apresenta a forma de uma cripta ou lacuna recebendo a designação de lacuna de Howship.
Fig. 7 - Aspeto em microscopia de luz de osteoclastos presentes em lacunas de Howship à superfície de uma trabécula óssea. Corte histológico de material descalcificado corado com HE.
A reabsorção propriamente dita (Fig. 8) é um processo altamente organizado e sequencial (levado a cabo na lacuna de reabsorção) constituído por duas fases consecutivas. A primeira fase consiste num processo de acidificação do compartimento atrás mencionado (através da produção de prótons H+ e ânions Cl-), provocando a dissolução dos cristais de hidroxiapatite, constituintes da fase mineral da matriz óssea. Numa segunda fase, tem lugar a degradação completa da fase orgânica por ação de numerosas enzimas proteolíticas (catepsinas e metaloproteínas da matriz).
Na série osteoclástica podemos incluir os monócitos circulantes, os monócitos presentes na medula óssea, os pré-osteoclastos e os osteoclastos. Os osteoclastos são membros da linha celular dos monócitos- macrófagos, podendo a sua diferenciação resultar de precursores mielóides (medula óssea – série hematopoiética) mas também de células macrofágicas já bem diferenciadas. Assim sendo, pode considerar-se que o osteoclasto não será uma verdadeira célula óssea, mas sim uma célula sanguínea altamente especializada que possui muitas caraterísticas imunológicas. A semelhança filogenética entre o sistema imunológico e o osteoarticular resulta numa forte comunicação e integração entre estes dois sistemas, ocupando o osteoclasto uma posição chave.
Fig. 8 – Osteoclasto em atividade de reabsorção. O compartimento imediatamente subjacente à bordadura em escova (RB) constitui o local onde ocorre a reabsorção óssea. No interior do osteoclasto, a anidrase carbónica (AC) promove a conversão de gás carbónico (CO2) e água (H2O) em íons hidrogénio (H+) e bicarbonato (HCO3-). A bomba de prótons, localizada na membrana da RB, promove a libertação dos íons H+ para o micro ambiente onde se processa a reabsorção óssea. A acidificação, promovida pelos íons H+, contribui para a desmineralização da matriz óssea, ocorrendo a dissolução dos cristais de hidroxiapatite [Ca10(PO4)6(OH)2] e consequente libertação de cálcio (Ca2+) e fosfato (HPO4-). Segue-se, então, a secreção de enzimas lisossomais. Estas enzimas são responsáveis pela degradação das proteínas colagénicas e não-colagénicas da matriz. Os produtos da degradação da matriz orgânica são internalizados na RB, por meio de vesículas (Ve) e transportados para o interior do osteoclasto, sendo posteriormente, conduzidos para o meio extra celular. N, núcleos; M, mitocôndria; L, lisossomas; RER, retículo endoplasmático rugoso; CG, complexo de Golgi; MDes, matriz óssea desmineralizada; MDeg, matriz óssea parcialmente degradada. Adaptado de Faloni APS.
Parece importante sublinhar mais uma vez que os osteoclastos são as células com maior responsabilidade na dinâmica dos processos de remodelação óssea.
4.3.2. Osteoclastogênese
O processo de formação, desenvolvimento e maturação dos osteoclastos engloba múltiplas etapas, sendo a fusão celular de precursores mononucleares uma das mais emblemáticas.
Para iniciar o seu processo de diferenciação, os osteoclastos necessitam da presença de células osteoblásticas (ou de células mesenquimatosas do estroma da medula óssea) capazes de produzir fatores de diferenciação e ativação, que incluem, entre outros, o fator estimulador de colônias de macrófagos (macrophage colony stimulating Factor – M-CSF).
Fig. 9 - Esquema do processo de diferenciação dos osteoclastos (osteoclastogénese) por intervenção direta dos osteoblastos através do sistema RANKL/RANK/OPG.
Os osteoblastos expressam ainda (e na sua superfície) uma outra proteína transmembranar conhecida por RANKL (ligando para o receptor de ativação do fator nuclear kappa B). Para que possa dar-se a ativação das células osteoclásticas é necessário que estas desenvolvam entretanto (também na sua superfície) um receptor transmembranar designado por RANK (receptor de ativação do fator nuclear kappa B).
A interação do RANKL (presente na superfície dos osteoblastos) com o RANK (presente na superfície dos pré-osteoclastos) leva à maturação dos osteoclastos sendo um dos principais “motores de arranque” da osteoclastogénese. Está hoje bem estabelecido que o contato célula-a-célula entre células da linha osteoblástica e osteoclástica constitui um pré-requisito necessário e, até há bem pouco tempo essencial, para a maturação e ativação dos osteoclastos. De fato, os osteoblastos, através de um mecanismo que envolve o contato entre estas células e os precursores osteoclásticos, constituem um dos principais indutores da osteoclastogénese (Fig. 9).
Fig. 10 - Mecanismo de regulação da população funcional de osteoclastos, à semelhança de um reóstato, efetuado pelas células da linha osteoblástica com base nos níveis de RANKL e de OPG. Adaptado de Robling A. G. et al.
Os osteoblastos sintetizam ainda uma outra proteína, neste caso solúvel, a osteoprotegerina (OPG), com uma alta afinidade para o RANKL, impedindo ou bloqueando a ligação do RANKL ao seu receptor RANK. Por este mecanismo, a OPG regula a população funcional dos osteoclastos, atuando localmente como um “travão” à osteoclastogénese reduzindo, deste modo, a reabsorção óssea (Fig. 9).
Com efeito, as células da linha osteoblástica podem controlar o desenvolvimento e a atividade osteoclástica (em resposta a diferentes estímulos mecânicos, hormonais e inflamatórios), ajustando os níveis de expressão do RANKL e de OPG. A presença de altos níveis de RANKL promove a osteoclastogénese, enquanto que uma maior expressão de OPG resulta numa diminuição da osteoclastogénese, ou mesmo na apoptose dos osteoclastos. Assim, as células da linha osteoblástica podem funcionar como um reóstato (Fig. 10) do processo de reabsorção óssea.
Em síntese, pode afirmar-se que o processo de diferenciação das células da linha osteoclástica está muito controlado pelas células da linha osteoblástica, através de um eixo de regulação comum, vulgarmente conhecido por RANKL/RANK/OPG. Porém, esta via não é de sentido único e, como veremos posteriormente, também os osteoclastos condicionam e modulam muitas das atividades osteoblásticas.
O sistema de citoquinas RANKL/RANK/OPG constitui um eixo fundamental na regulação da massa óssea. Com efeito, o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea está na dependência das flutuações locais do rácio RANKL/OPG.
Fig. 11. Algumas caraterísticas físicas apresentadas por um osso processado por desmineralização e por calcinação. O perónio desmineralizado permite o enrolamento em forma de "nó de gravata", sem se fraturar. Se a matriz orgânica for removida (sem colagénio, calcinação do osso), perde a elasticidade, tornando-se frágil perante deformações e traumatismos diretos.
5. Composição bioquímica e molecular da matriz óssea
A matriz óssea pode ser considerada um material compósito constituído por uma fase mineral que assenta numa organizada base de colagénio. O componente inorgânico representa aproximadamente 60% da massa óssea, enquanto que o orgânico contribui com pouco mais de 20% e a água com aproximadamente 10%.
O componente orgânico, maioritariamente constituído por colâgeno, confere ao osso uma grande capacidade de resistência às forças de tensão, enquanto que, o inorgânico resiste às forças de compressão. Um osso longo desmineralizado, como o perónio, permite a aplicação de forças significativas de distensão longitudinal ou o seu enrolamento em forma de "nó de gravata", sem se fraturar (Fig. 11). Pelo contrário, a remoção da matriz orgânica de um osso longo, torna-o rígido mas muito frágil às deformações e aos traumatismo diretos. A matriz óssea tem uma grande durabilidade e estabilidade, comprovada pelo fato de se manter inalterável e reter muita da sua resistência,durante séculos após a morte do organismo.
A matriz orgânica do tecido ósseo (Fig. 12) assemelha-se muito à matriz dos tecidos conjuntivos densos, como os tendões e ligamentos. De fato, as fibras de colagénio formam cerca de 90% de toda a matriz proteica do osso. Aproximadamente 80% do colagénio presente no osso lamelar é do tipo I. O colagénio de tipo III ocupa cerca de 5-15%, enquanto os do tipo IV a VII aparecem numa reduzida quantidade, menos de 5%.
Fig. 12. Microfotografia em Microscopia Eletrónica de Varrimento (MEV) do componente colagénico da matriz óssea. Cortesia da Eng.ª Gabriela Martins e do Inst. Pedro Nunes.
As fibras, as fibrilhas e as moléculas de colágeno estão orientadas de acordo com as principais linhas de força a que a estrutura óssea está submetida.
Os espaços (Fig. 13) entre as moléculas de tropo-colagénio (“holes”) representam locais de eleição para a nucleação dos primeiros cristais de hidroxiapatite.
Fig. 13. A organização molecular e supramolecular da matriz colagénica constitui um molde para a deposição do componente mineral (cristais de hidroxiapatite).
Deste modo, a matriz orgânica representa uma importante base molecular e estrutural como armação ou molde para a deposição do componente inorgânico.
A matriz óssea contém, ainda, uma grande variedade de proteínas não colagénicas, na sua maioria sintetizadas pelos osteoblastos, representando apenas 10 a 15% das proteínas totais da matriz. Destas proteínas, algumas são específicas do tecido ósseo, outras encontram-se também noutros tecidos conjuntivos, ainda que sempre em maior quantidade no osso e, por último, algumas delas estão normalmente presentes no plasma sanguíneo, sendo muitas vezes, adsorvidas e incluídas na matriz óssea.
Estas proteínas não colagénicas exercem uma grande influência na organização da matriz óssea, na sua mineralização e no comportamento e atividades celulares, com importantes repercussões na fisiologia óssea.
Podem dividir-se em 4 grandes grupos: proteínas -carboxiladas, proteínas de adesão, proteoglicanos e fatores de crescimento.
As proteínas -carboxiladas são caracterizadas pela presença de resíduos de ácido -carboxiglutâmico (GLA). Na presença de cálcio, os resíduos GLA provocam uma modificação da estrutura destas proteínas, que facilita a sua união aos cristais de hidroxiapatite, favorecendo, assim, a sua acumulação na matriz óssea. Algumas proteínas deste grupo, parecem exercer, também, um efeito quimiotático sobre os precursores dos osteoclastos, intervindo, deste modo, nos mecanismos de remodelação óssea.
As proteínas de adesão, para além de intervirem na mineralização da matriz, têm, devido à presença de uma sequência polipeptídica específica, RGD, um papel importante nos processos de adesão das célula à matriz óssea, com especial destaque para os osteoclastos.
Os proteoglicanos, responsáveis pela metacromasia do tecido ósseo, particularmente vísivel nos tecidos ósseos imaturos, desempenham, provavelmente, um papel de regulação na formação das fibrilhas de colagénio e no processo de mineralização.
Para além destas e, como o tecido ósseo é um tecido muito vascularizado, a matriz óssea adsorbe, ainda, certas proteínas plasmáticas como a -2HS glicoproteína, a albumina, as imunoglobulinas e a apo A-I lipoproteína, que ficam incluídas na matriz.
São vários os fatores de crescimento e citoquinas que se encontram na matriz óssea. Estes peptídeos, muitos deles também sintetizados pelos osteoblastos, ainda que, presentes em concentrações muito baixas, exercem uma importante função na regulação celular do ciclo de remodelação óssea (TGF β - fator de crescimento de transformação β; IGF - fator de crescimento insulino aparentado;BMPs - proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs); FGF - fator de crescimento fibroblástico; PDGF - fator de crescimento derivado das plaquetas).
O componente mineral da matriz óssea consiste principalmente em fosfatos de cálcio, que se apresentam sob a forma de cristais de hidroxiapatite (Fig. 14), depositando-se sob controlo celular na matriz orgânica.
A hidroxiapatite presente no tecido ósseo é um composto mineral de fórmula geral ((Ca10(PO4)6(OH)2), com 200 a 400 Å de comprimento com uma estrutura cristalina hexagonal. No aspecto termodinâmico, as apatites representam as estruturas mais estáveis de entre os fosfatos de cálcio, sendo provavelmente o produto final de muitas reações.
Habitualmente, as apatites de origem natural (hidroxiapatite biólogica) são deficientes em cálcio sendo geralmente enriquecidas com outros íons, nomeadamente com os íons carbonato (CO32-), que podem representar 3 a 8% da fase mineral do osso. A incorporação de outros elementos (Mg2+, F- e Cl-) na hidroxiapatite contribui para um menor grau de cristalinidade. Ao longo da vida, a ocorrência de substituições vai diminuindo e a estrutura da hidroxiapatite óssea vai-se aproximando cada vez mais da sua forma estequiométrica, ficando cada vez mais cristalina. Este fato contribui para que a remodelação do tecido ósseo não se processe com a mesma velocidade da observada na juventude.
Fig. 14 - Aspecto em MEV da organização e distribuição dos cristais de hidroxiapatite da matriz óssea. São também visíveis algumas lacunas e canalículos ósseos (1500 X no original). Cortesia da Eng.ª Gabriela Martins e do Inst. Pedro Nunes.
A organização molecular e supramolecular da matriz colagénica constituí um molde para a deposição do componente mineral, indo determinar a eficácia do processo de mineralização. A arquitetura da fase mineral do osso, tal como a matriz de colagénio, forma uma malha tridimensional contínua, organizada em estruturas fibrilhares acompanhado de perto a disposição e arranjo característico das fibras de colagénio. Nesta organização encontram-se ainda fortes ligações intercristais capazes de assegurar e manter a estrutura fibrilar mesmo depois de destruído o suporte proteico. Assim, o osso não poderá mais ser considerado meramente como um material fibroso reforçado por cristais minerais, podendo talvez ser “olhado” como uma matriz mineral reforçada por fibras de colagénio, ou então como uma rede composta e interpenetrante de colagénio e fase mineral. Assim sendo, cada uma das fases poderia servir de molde para formação da outra. Este interessante arranjo supramolecular da fase mineral, apresentando uma disposição fibrilar dos cristais, em tudo semelhante à matriz colagénica, reflete uma íntima interação mineral/colagénio, conferindo, deste modo, a este tecido propriedades sui generis. Esta organização nunca se encontra nas hidroxiapatites sintéticas.
6. Dinâmica do tecido ósseo. Remodelação óssea.
Os ossos são estruturas plásticas altamente dinâmicas que, durante toda a vida do organismo, estão em permanente remodelação. A remodelação óssea consiste num mecanismo de substituição, ou reconstrução, de áreas de tecido ósseo de modo a preservar a sua integridade, otimizar a sua função e prevenir a sua degradação. Para isso, a substituição óssea é iniciada por uma fase de reabsorção osteoclástica, logo seguida por uma etapa de formação osteoblástica.
Registos fósseis mostram a existência de sistemas de Havers e marcas evidentes de processos de reabsorção óssea em vertebrados muito primitivos. Este facto pressupõe que a remodelação óssea é quase tão antiga como o próprio tecido ósseo sendo, por certo, um mecanismo altamente vantajoso. Com efeito, os genes responsáveis pelos processos de remodelação têm conservado a sua expressão ao longo da evolução filogenética, conferindo importantes propriedades com influência determinante na capacidade de sobrevivência dos vertebrados.
Ocorre mineralização na matriz extracelular do osso, na cartilagem e na dentina, cemento e esmalte dos dentes. As matrizes de todas essas estruturas, com exceção do esmalte, contêm fibrilas colágenas e substância fundamental. A mineralização é iniciada na mesma época dentro das fibrilas colágenas e na substância fundamental que as circunda. No esmalte, a mineralização ocorre dentro da matriz