T03-linfocitos

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Imunologia
2001/2002
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Immunologia
Teoria Clonal
Características dos Epitopes T e B
Linfócitos B, Linfócitos T
Imunoglobulinas
Recombinação somática
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e B
	A teoria clonal
	Linfócitos B
	Imunoglobulinas
	Os linfócitos B na resposta Imunológica
	Linfócitos T
	 Subtipos de Linfócitos T
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Propriedades dos epitopes B
	As características dos epitopes B são determinadas pela conformação do epitope e do anticorpo
	Modelo da chave fechadura
	Tamanho limitado pelo tamanho do anticorpo
	Dois modelos
	O epitope encaixa num “bolso” do anticorpo
Carbohidratos, oligonucleótidos, haptenos
	O epitope consiste numa superfície externa de uma estrutura mais complexa, a qual é complementar da do anticorpo
Proteínas globulares
	O epitope é sempre uma zona externa e acessível
	Numa proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciais
	Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos imunogénios
	Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos quais são imunodominantes
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Propriedades dos epitopes T
	Se a imunização for feita com epitopes nativos
	A memória B é restrita a epitopes nativos
	A memória T inclui epitopes nativos e desnaturados
	As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas antigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHC
	Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo tripartido: MHC-Antigénio-TCR
	Os Antigénios têm que ter:
	zonas de afinidade ao MHC (a agregotope) 
Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao mesmo MHC)
	zonas de afinidade ao TCR( o epitope)
Alta selectividade 
	Os epitopes T são sempre sequenciais
	Os epitopes T são frequentemente internos na molécula
	Os epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHC
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Os Linfócitos T e B
	Características dos Epitopes T e B
A teoria clonal
	Linfócitos B
	Imunoglobulinas
	Os linfócitos B na resposta Imunológica
	Linfócitos T
	 Subtipos de Linfócitos T
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A teoria clonal (I)
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A teoria clonal (II)
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A teoria clonal (III)
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Selecção clonal induz proliferação e aumenta a frequencia das células efectoras
No. of cell divisions
No. of
cells with
useful
specificity
Threshold of
protective effector
function
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Antigen receptors recognising self antigens can be individually purged from the antigen receptor REPERTOIRE before clonal expansion
!!!!Cells specific for self antigen!!!!
Opportunity to remove harmful specificity at an early stage of development
IMMUNOLOGICAL TOLERANCE
Clonal nature of adaptive immune response
allows for removal of harmful cells
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Os Linfócitos T e B
	Características dos Epitopes T e B
	A teoria clonal
	Linfócitos B
Imunoglobulinas
	Os linfócitos B na resposta Imunológica
	Linfócitos T
	 Subtipos de Linfócitos T
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Estrutura das Imunoglobulinas (I)
	Uma zona constante que determina a função efectora
	Uma zona variável que determina a especificidade
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Estrutura das Imunoglobulinas (II)
	Cada zona é formada por 2 cadeias polipeptidicas unidas por pontes disulfureto:
	Cadeia Leve (L)
	K ou l
	Cadeia Pesada (H)
	m,g,a,d ou e
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Estrutura das Imunoglobulinas (III)
	Cada cadeia é formada por domínios:
	Cadeia H
	VH, CH1, CH2, CH3
	Cadeia L
	V, CL
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Estrutura das Imunoglobulinas (IV)
	Decomposição química das Ig
	Fc
	Fab
	F(ab’)2
	Cadeias L e H
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Classes das Imunoglobulinas (I)
	A classe das imunoglobulinas é determinada pelo isotipo da respectiva cadeia pesada
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Classes das Imunoglobulinas (II)
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Domínios das imunoglobulinas
	Cadeias b
	Estabilizadas por S-S
	Domínios hipervariáveis nas zonas de ligação das cadeias b
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O domínio da 
região variável
	Regiões hipervariáveis (HV)
	Formam a zona de ligação ao antigénio (Complementary Determining Region)
	Situam-se nos “loops” entre as cadeias b
	Flexíveis => modificações conformacionais após a ligação ao antigénio
	Regiões Framework (FR)
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O domínio das regiões constantes
	CL e CH1
	Extendem os braços Fab, aumentando sua rotação máxima
	Mantêm juntos o VH e VL (S-S)
	Aumenta o número de combinações VH/VL possíveis, estabilizando-as
	“Hinge” Region
	Cadeias a, d e g
	Rica em resíduos de prolina
	Flexível
	Faz com que os braços fab assumam angulos variáveis, quando ligados ao antigénio
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O domínio das regiões constantes
	IgA, IgD, IgG
	CH1, Hinge, CH2, CH3
	IgE, IgM
	CH1, CH2, CH3, CH4
Função 
desconhecida
Função desconhecida
	Cadeia paralela oligosacaridica
	Mais acessível ao meio
	Activação do complemento (IgG,IgM)
	Forma sIg e mIg
	Terminal COH
	Cel. Pré B -> mIgM
	Resting -> mIgM ou mIgD
	Memoria -> qualquer
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Propriedades das Ig
	80% da Ig sérica
	IgG1,IgG3,IgG4 atravessam a placenta
	IgG3 é o + eficiente activador do complemento
	IgG4 não activa o complemento
	IgG1 e IgG3 ligam-se com alta afinidade ao receptor Fc, mediando a opsonização
	10-15% da Ig sérica
	Ig predominante nas secreções (leite, saliva, lágrimas, muco boncrial, do tracto genitourinário e digestivo)
	5-10% Ig sérica
	1ª Ig produzida na resp. Imune
	Mediador da hipersensibilidade
	0.2% Ig sérica
	mIGD
	sIgD função?
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Os Linfócitos T e B
	Características dos Epitopes T e B
	A teoria clonal
	Linfócitos B
	Imunoglobulinas
Os linfócitos B na resposta Imunológica
	Linfócitos T
	 Subtipos de Linfócitos T
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Immune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins
NEUTRALISATION
NEUTRALISING ANTIBODIES
Y
`
`
Y
`
`
Y
`
`
Y
`
`
Toxin release
blocked
Prevents
toxicity
Adhesion to
host cells blocked
Prevents
invasion
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Effector mechanisms against extracellular pathogens
OPSONISATION
binding
OPSONISATION
Phagocytosis
Bacteria in extracellular space
Ab
+
Fc receptor
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Effector mechanisms against extracellular pathogens
COMPLEMENT
Lysis
Bacteria in plasma
Ab & 
COMPLEMENT
+
PhagocytosisOpsonisation
binding
Complement &
Fc receptor
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Os Linfócitos T e B
	Características dos Epitopes T e B
	A teoria clonal
	Linfócitos B
	Imunoglobulinas
	Os linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos T
	 Subtipos de Linfócitos T
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Timo: Amadurecimento de Linf.T 
	Células progenitoras entram e localizam-se no córtex do timo
	Dividem, e amadurecem, ao longo de 3 semanas
	Rearranjam os genes TCR
	gd
	ab
	Sofrem selecção pos./neg.
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A selecção timica do repertório
	Rearranjos aleatórios originam especificidades aleatórias
	1015 ab e 1018 gd
	Só alguns rearranjos são úteis
	Alguns são auto-reactivos
	Alguns não reconhecem o MHC próprio
	Alguns não são funcionais
	Os timócitos sofrem 2 tipos de selecção
	Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio)
	Negativa 
	Rearranjos não funcionais
	Alguns rearranjos auto-reactivos
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A Activação das 
células T
	Complexas vias de transdução de sinal
	Vários receptores envolvidos
	Estimulação via TCR sem co-estimulação induz anergia
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Superantigénios
	Proliferação policlonal
	Delecção policlonal
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Os Linfócitos T e B
	Características dos Epitopes T e B
	A teoria clonal
	Linfócitos B
	Imunoglobulinas
	Os linfócitos B na resposta Imunológica
	Linfócitos T
 Subtipos de Linfócitos T
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Subtipos de Linfócitos T
	Células Efectoras
	Th
	Th1(secretam IL2, IFN-g, TNF-b; promovem a inflamação e hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc)
	Th2 (secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B)
	Tc
	Linf. T Memória (fenotipicamente semelhantes às células efectoras)
	ab (a maioria em circulação)
	gd (proporção significativa no intestino; combate aos tumores?)
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Effector mechanisms against intracellular bacteria
MACROPHAGE ACTIVATION
Resting Macrophage
Activated macrophage
Th
Inflammatory
T cell
Cytokines
Th
Activation of killing mechanisms
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Effector mechanisms against intracellular pathogens
CYTOXICITY
Viral infection
Lethal hit
CTL
CTL
Target cell
death
CTL
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Curso de Análises Clinicas
Aula Teórica Nº 5
Recombinação V(D)J:
Os genes das Ig e TCR
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A teoria clonal centra-se na existência de receptores do antigénio clonotípicos :
Linf. B : mIg
Linf. T: TCR
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Similaridades e diferenças entre o TCR e as Ig
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A codificação genética do TCR e Ig
	NECESSIDADE BIOLÓGICA:
	Criar um número ilimitado de TCR
	LIMITAÇÃO PRÁTICA:
	O Genoma é limitado, pelo que pode codificar um número limitado de Proteínas
	RESPOSTA BIOLÓGICA:
	O mecanismo de recombinação somática cria uma diversidade ilimitada a partir de um número limitado de elementos genéticos base
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Os receptores do antigénio são codificados por mais que um gene
	Ig
	Cadeias Pesadas: IgH
	Cadeias Leves: Igl e Igk
	TCR
	Cadeia a
	Cadeia b
	Cadeia g
	Cadeia d
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Os genes das Imunoglobulinas
Cromossoma 12
Cromossoma 6
Cromossoma 16
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Os genes do TCR
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Os genes do TCR são diferentes em células diferenciadas e células indiferenciadas
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O rearranjo somático
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Regulação da recombinação: 
as sequências sinal
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	A recombinação somática segue a regra:
	“ só rearranjam elementos com espaçadores de comprimentos diferentes”.
Regulação da recombinação
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Equação de recombinação
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Tipos de recombinação
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As junções dos elementos V-D-J não são pré-definidas
	Delecção de nucleótidos de cada elemento
	Adição de novos nucleótidos
	Nucleótidos P (origem numa estrutura palindrómica)
	Nucleótidos N (adicionados aleatoriamente pela enzima TdT)
	número potencial de 1016 ab-TCR e 1018 gd-TCR
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A origem dos nucleótidos P
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A origem dos Nucleótidos N
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Leitura dos segmentos Db faz-se em 3 ordens de leitura
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Diversidade combinatorial
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Locais de diversidade de junção: os CDR
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Os CDR na estrutura proteica
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A recombinação origina novos genes e novos clones
	Cada gene obtido é potencialmente diferente dos restantes
	Os genes do TCR de cada linfócito são diferentes dos de qualquer outra célula não linfóide
	A recombinação V(D)J 
	ocorre precocemente na ontogenia das células
	determina a sua maturação na linhagem T
	cada célula origina um clone de células T
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Estimativas da diversidade
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Mutação somática dos genes das Ig
	Ocorre no centros germinais dos nódulos linfáticos
	Ocorre de forma aleatória
	A selecção dirigida pelo antigénio causa predominância de mutações nos CDR
	Resulta num aumento da afinidade dos anticorpos
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O TCR não sofre mutação somática
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O Gene TCR g no locus TCR a
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Aplicações no laboratório de análises clínicas
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3.bin
4.bin
5.bin
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Necessidades Funcionais do TCRReconhecer o péptido
	Reconhecer o HLA do indivíduo como tal
	Reconhecer HLAs estranhos como tal
	Estar ancorado na membrana
	enviar sinais para o interior da célula após o reconhecimento do HLA/HLA+péptido
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Estrutura do TCR (I)
	Heterodimero cujos polipéptidos se encontram unidos por ligações dissulfídricas
	2 formas diferentes, expressas em células diferentes
	heterodimero ab (a maioria dos linfócitos T circulantes)
	heterodimero gd (5-10% dos linfócitos T circulantes)
	Ambos os heterodimeros são proteínas constitucionais da membrana citoplasmática
	Ambos os heterodimeros se associam a um complexo proteico denominado CD3
	A maioria encontra-se no exterior da célula, possuindo ainda uma zona transmembranar, e uma muito curta cauda citoplasmática
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Estrutura do TCR (II)
	Existem 4 regiões de hipervaria-bilidade na sequência dos a.a. :
	3 zonas análogas às observadas nas imunoglobulinas, sendo por isso referidas com nomes análogos (CDR1 a CDR3 - complementary determining region).
	1 zona denominada HV4 (Hypervariable region 4)
	O CDR1, CDR2 e HV4 são codificados pelos “genes” V
	O CDR3 é codificado pela junção V(D)J
3
1
2
4
3
1
2
4
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3
1
2
4
3
1
2
4
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Descobrindo especificidades 
de ligação
Mutações no péptido seleccionam mutações complementares no CDR3
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Célula
Péptido
V
VJ
J
5C.C7
MCC(99K)
11.1
CAAEASNTNKVVF
C7
115
MCC(99K)
11.1
CAAEPSNTNKVVF
C7
116
MCC(99K)
11.1
CAAEASAGNKLTF
AC25
102
MCC(99K)
11.1
CAAD GNNRIFF
MD13
202
MCC(99E)
11.1
CAAKSSGSWQLIF
28
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Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas:
	A mesma mutação tem efeito diverso, dependendo do péptido
I
I
I
I
Sem
estimulação
20-102 X
20- 102 X
102-103 X
>103
Sem efeito
MCC(99K)
MCC(99E)
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Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas:
	TCR diferentes são diferentemente afectados pelas mesmas mutações
I
I
Sem
estimulação
20-102 X
20- 102 X
102-103 X
>103
Sem efeito
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Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas:
	Não se observou nenhum padrão de comportamento do tipo mut. X-hélice - mut. CDR 1/CDR 2 
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O CDR 3 é a principal força que governa a especificidade, sendo o HLA reconhecido como parte do todo, e não separadamente
	NOTA: verificar no diagrama que efectivamente o CDR 3 é a zona do TCR que mais contacta o péptido / HLA
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	O H4 está particularmente envolvido nas ligações tipo super antigénio.
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Factores que influenciam a diversidade do TCR
	Tolerancia
	Rearranjos constructivos
	Selecção negativa
	Selecção Positiva
	Estrutura do péptido
	péptidos c/ a.a. volumosos nos resíduos expostos originam repertórios mais diversos
	Concentração/densidade do ligando
	[] estimula apenas os TCR de maior afinidade
	Repertório de TCR limitado
	relatos contraditórios sobre a influencia de delecções de Vß na diversidade do repertório especifico
	Superantigénios
	Não especificos p/ péptido mas p/ Vß
	activação policlonal
	superantigénios endógenos originam delecção de expressão de Vß à periferia
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V
GTCCTCC.CACAGTG-12-ACAAAAACC
J
GGTTTTTGT-23-CACTGTG.CTCAG
+
V
J
JUNÇÃO CODIFICANTE
JUNÇÃO SINAL
GTCCTCC
GG
TCAG
+
GGTTTTTGT-23-CACTGTG|CACAGTG-12-ACAAAAACC
GT
CA
GT
CA
CATG
CATG
GTAC
Nucleótidos "P"
Célula
Péptido
V
a
VJ
a
J
a
5C.C7
MCC(99
K
)
11.1
CAA
E
ASNTNKVVF
C7
115
MCC(99
K
)
11.1
CAA
E
PSNTNKVVF
C7
116
MCC(99
K
)
11.1
CAA
E
ASAGNKLTF
AC25
102
MCC(99
K
)
11.1
CAA
D
 GNNRIFF
MD13
202
MCC(99
E
)
11.1
CAA
K
SSGSWQLIF
28