Urolitíases (1)

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Urolitíase: diagnóstico, prevenção e tratamento
Prof.ª M.ª Fernanda Chicharo Chacar – 15/02/2019
Cenário atual:
· Endourologia: by-pass ou sub (radiologia intervencionista)
· Desvia a urina do ureter (uma ponta fica no rim e outra, na bexiga)
Apesar da tecnologia, ainda há mais de 45% de recorrência, sendo que mais de 90% dos casos são de estruvita e/ou oxalato. Hoje em dia, há alta incidência de nefrolitíase e ureterolitíase.
Definição e classificação anatômica
Urilitíase é uma pedra no trato urinário. Nefrolitíase no rim. Ureterolitíase no ureter. Uretrolitíase na uretra.
O paciente DRC pode ter nefrolitíase em 50% das vezes.
Normalmente a clínica do paciente felino é mais branda que a do cão. Muitas vezes, os sinais são inespecíficos (inapetência, para de subir em objetos, olha para o flanco, fica deitado ou em posição arqueada...). Algumas vezes, o rim saudável compensa, mas frequentemente há DRC concomitante, e aí há alteração dos valores de creatinina.
O diâmetro do ureter felino é de 4 mm. Se o cálculo for maior que isso, ele não passará e haverá necessidade de procedimento cirúrgico.
Alguns autores trazem o conceito de que a urolitíase é uma síndrome. Portanto, tem origem multifatorial, sendo consequência clínica de vários fatores, e não a origem do problema. A primeira pergunta a ser feita é: por que o urólito está ali? É necessário pensar nas causas-base. 
Síndrome da urolitíase: causa congênita/familial – urólitos de purina
A purina é quebrada em xantina, que é quebrada (pela xantina-oxidase) em ácudo úrico, que é convertido em alantoína pela enzima uricase. A alantoína é um composto solúvel (se dissolve na urina). Alguns animais têm deficiência na enzima uricase. Portanto, não transformam o ácido úrico em alantoína. O excesso de ácido úrico provoca cálculos de URATO. Isso é genético em algumas raças (buldogue e dálmata, por exemplo).
Muitas pessoas utilizam alopurinol para cálculos de urato. O alopurinol inibe a xantina-oxidase. A xantina deixa de ser quebrada, mas também não é solúvel. Consequentemente, há excesso de cálculo de xantina.
Em felinos, os cálculos de urato ainda são idiopáticos.
Os cálculos de urato (e de biurato) também são formados por shunt portossistêmico. É comum em raças toy.
Urólitos de cistina também podem se formar por defeito genético de reabsorção tubular de cistina (gene SLC3A1 em gatos e SLC3A1 e SLC7A9 em cães).
Cálculos associados à infecção geralmente são formados por estruvita. Exceto em felinos. Urólito por estruvita em felinos NÃO É DE ORIGEM INFECCIOSA. Bactérias urease + convertem ureia em amônia e deixam o ambiente da urina mais alcalino, o que predispõe à formação de cálculo de estruvita (fosfato amoníaco magnesiano hexa-hidratado). Portanto, infecção por Staphylococcus, Enterococcus e Proteus em cães tendem a gerar estruvita.
Felinos são provenientes de deserto. Portanto, têm maior capacidade de concentrar urina e ingerem menos água. Gatos também são carnívoros restritos. A alta capacidade de concentração urinária e o pH ácido não são propícios para as bactérias. Por isso, cálculos de estruvita, normalmente, não têm origem infecciosa (tende a ser estéril). A dieta tende a ser a primeira linha de terapia. Se houver histórico de DTUIFrutiva, aí há possibilidade de ser infecciosa (porque provavelmente tenha sido sondado). Lembrar que 92% dos plugs em felinos são por estruvita (osborne et al., 2008).
Algumas urolitíases são idiopáticas (oxalato de cálcio em schnauzer, urato em felinos) e outras são metabólicas (cálculo de biurato em pacientes com shunt portossistêmico, hipercalcemia idiopática felina em casos de oxalato de cálcio).
Ainda há urolitíases de origem medicamentosa, quando os fármacos chegam em concentrações altas nas vias urinárias e o paciente não é estimulado a ingerir água em boa quantidade neste período. Ex.: tetraciclina, sulfadiazina, fluorquinolona, alcalinizantes à base de magnésio (sílica), alopurinol (xantina), glicocorticoides, furosemida, calcitriol (OxCa). Atenção aos fatores precisponentes: estase, uso de medicações com alta concentração urinária.
Etiologia das urolitíases: nutricional?
Ao longo dos anos, os cálculos de oxalato têm se formado cada vez mais no trato urinário superior. Mais de 98% dos cálculos de trato alto de felinos são compostos por oxalato de cálcio. No caso de cães, gira em torno de 70% (30% de estruvita). Suspeita-se que tenha relação com a acidificação das dietas para evitar cálculos de estruvita.
Hipercalcemia, hipercalciúria e oxalato de cálcio
Hipercalcemia ocorrem em até um terço dos gatos com oxalato de cálcio. O ideal é mensurar o cálcio iônico tanto em cães quanto em gatos. Hipercalciúria é a causa mais comum de nefrolitíase em gatos, e é frequentemente observada nos felinos com litíase por Ox Ca. Às vezes, o gato pode ser hipercalciúrico sem ser hipercalcêmico.
Hipercalcemia idiopática felina
Acontece em cerca de um terço dos gatos com oxalato de cálcio. Alguns autores pensam que é uma doença, outros não. O fato é que ela acontece e ninguém sabe o motivo.
· NRC, 2006: Requerimento de vitamina D de gatos saudáveis é baixo
· Vit D na dieta: 1,4 nanogramas....
· A Food and Drug Administration (FDA) emitiu um alerta aos tutores, alegando que há excesso de vitamina D nas dietas (https://www.fda.gov/AnimalVeterinary/NewsEvents/ucm627485.htm)
Não existe relação de causa e efeito entre hipercalcemia, excesso de vitamina D na dieta e nefrolitíase por OxCa. Nos humanos, há estudos de associação.
Altered calcium and vitamin D homeostasis in first time calcium kidney stone form
· Estudo retrospectivo, 153 indivíduos com cálculo renal
· CaOx (78%) e CaP (18%)
· Mensurações do Ca sérico e 1,25 (OH)2D foram mais altas nos indivíduos com cálculos renais do que nos indivíduos sem cálculo.
· Baixa razão 24,25(OH)2D/24(OH)D
A vitamina D tem a função de promover a reabsorção de absorver cálcio no intestino e pode estimular a reabsorção óssea ou vias que estimulem a reabsorção e, nos rins, inibe a excreção de cálcio (aumenta a reabsorção). O pool de vitamina D vem da dieta.
Percebeu-se que seres humanos hipercalcêmicos não tinham degradação adequada de vitamina D, provavelmente pelo não funcionamento da enzima CYP24A1, que degrada a 25(OH).
Impact of increasing dietary calcium levels on calcium excretion and vitamin D metabolites in the blood of healthy adult cats
Mesmo com diferentes teores de cálcio na dieta, a excreção de cálcio urinário foi semelhante, mas houve diferença do cálcio fecal. Qual seria o real valor do trato digestivo no metabolismo e excreção do cálcio? Provavelmente as fezes sejam a principal via de excreção de cálcio nos gatos.
Metabolismo da vitamina D em gatos com nefrolitíase e ureterolitíase
Nos seres humanos, há deficiência, e não excesso de calcidiol quando há cálculos por oxalato de cálcio. Seres humanos recebem colecalciferol da exposição solar. Cães e gatos, exclusivamente pela dieta. A vitamina D age nos ossos, intestino e rins.
· Hiperparatireoidismo é associado a cálculos de fosfato de Ca (dosar PTH). 
· Como o fósforo se liga a dois cálcios, é comum haver hiperfosfatemia com redução de cálcio iônico sérico.
· Animais com cálculo e DRC, se tiverem alterações de magnésio (hiper ou hipo), tendem a viver menos que aqueles que têm magnésio normal.
· Em geral, animais hipercalcêmicos têm menores concentrações de vitamina D.
Urolitíase: epidemiologia
No trato urinário alto, 98% dos urólitos em gatos são de OxCa. Em cães, 20 a 30% em cães são de estruvita. No trato baixo, 80 a 90% são OxCa e estruvita. Urólitos de urato correspondem a 5-8% das ocorrências de litíase. No Brasil, em torno de 21% dos urólitos em gatos é de purina.
Animais obesos, castrados, idosos são mais predispostos
Urolitíase: fisiopatologia
Os cálculos se formam por supersaturação urinária e formação de cristais (cristalização). A formação dos cristais só acontece porque temos uma solução supersaturada (muito soluto com pouco solvente), e por isso que a ingestão de água é tão importante (aumenta o solvente). Isso aconteceem quatro etapas:
1. Nucleação dos cristais
a. Cristal se aglomera com outros cristais
2. Crescimento dos cristais
3. Agregação dos cristais
4. Retenção dos cristais
a. Processo pelo qual o cálculo fica retido na parede do túbulo
No trato alto, há uma relação muito íntima com o parênquima renal. Por isso, questiona-se se a DRC não pode ter relação. Nos seres humanos, sabe-se que a presença de cristais de oxalato serve como gatilho para a inflamação.
Numa solução insaturada (estável), não haverá nucleação, crescimento e nem agregação de cristais. A solução supersaturada (metaestável) é propícia para a nucleação heterogênea dos cristais, mas eles podem se dissolver. Na solução sobressaturada (instável), há nucleação espontânea dos cristais, com crescimento e agregação máximos, mas sem dissolução dos cristais.
Moduladores renais atuam tentando impedir todos os estágios da formação dos cálculos. São exemplos de moduladores:
· Citrato:
· Forma ligações covalentes com o cálcio (citrato de cálcio, que é solúvel)
· Magnésio:
· Também se liga ao cálcio
· Na ausência do citrato e do magnésio, o cálcio consegue se ligar ao oxalato
· Ainda há proteínas moduladoras:
· Proteína de Tamm-Horsfall (THP)
· Produzida no ramo espesso da AH e inibe a agregação plaquetária
· Nefrocalcinina
· Osteopontina
Promotores de cálculo auxiliam na formação de cristais. Promotores do cálculo de oxalato:
· Cálcio
· Oxalato
· Saturação
· pH
Se ocorrer a formação do cálculo de oxalato de cálcio, há um desequilíbrio entre moduladores e promotores.
No cálculo de estruvita, o pH é alcalino. O magnésio é alcalino. Portanto, ajuda a desenvolver o cálculo de estruvita (fosfato triplo MAGNESIANO).
Na alça de Henle há permeabilidade ao cálcio. As moléculas podem se juntar do lado de fora da alça, formando uma “pedra”, chamada placa de Randall. Isso também pode acontecer nos ductos coletores. Acontece em cálculos à base de cálcio, principalmente nos gatos, que têm o filtrado mais hiperosmolar.
No fim, o objetivo é O ESTÍMULO À INGESTÃO HÍDRICA, com a intenção de lavar a alça e o ducto coletor por meio do aumento de fluxo, impedindo o plug de se formar. No ser humano, para prevenir a retenção, a indicação é de ingerir, ao menos, 2 litros/dia.
Uma dieta acima de 375 mg/kg de sódio por 100g de dieta é considerada hipersódica.
Dendrocronologia e urocronologia
É uma analogia entre o crescimento das árvores e o crescimento do cálculo. O tempo de vida da árvore é contado conforme as suas camadas, bem como o cálculo (urocronologia).
 
· Pedra: região mais “robusta” do cálculo.
· Parede: região de atividade de formação do cálculo mais recente. Indica quais processos vêm ocorrendo mais recentemente para conseguirmos intervir (dieta, medicação, comorbidade...).
· Núcleo: área inicial de crescimento do cálculo. É o FOCO das ações de manejo e prevenção.
· Cristais de superfície: recobrem mais externamente, mas não completamente o cálculo.
Urolitíase: diagnóstico
O ideal é evitar fazer procedimentos cirúrgicos sem necessidade. O cálculo de estruvita deve ser dissolvido de forma medicamentosa.
Avaliar resenha: espécie, raça e idade, manifestações clínicas (nefrolitíase ou urolitíase).
Se for gato em trato alto, 98% de ser oxalato. Em cão, 70% de ser oxalato. Se for trato baixo, avaliar: urocultura (bactéria urease +?).
Realizar exame de urina:
· pH: 
· Atentar para as variações ao longo do dia
· Fazer mais de uma coleta em momentos diferentes do dia
· Associar à alimentação ou medicações
· Felinos têm maior regularidade de pH, cães têm mais variação
· Densidade urinária
· Atentar para uso de diuréticos, ingestão hídrica, alimentação...
· Cristais
· Avaliar condições de armazenamento da amostra
· Atentar para os cristais se a amostra for fresca, senão, não
· A urina vai cristalizando quando não está mais fresca
Cálcio e avaliação laboratorial
Fazer avaliação seriada: 7 a 15 dias.
· Metodologia de colheita:
· Soro: gel separador de coágulo
· Heparina de lítio (Cai)
· Hemólise e lipemia alteram o Cálcio iônico
· O cálcio iônico diurno tende a ser maior que o noturno, e mesmo assim, há flutuações ao longo do dia (pode estar um pouco acima do valor de referência, depois um pouco abaixo, e etc.)
· Também pode haver alterações de caráter progressivo. Por isso que a avaliação deve ser sequencial
· O fósforo também é influenciado por período pós-prandial, hemólise, lipemia...
Exames de imagem
· Ultrassom
· Nefrolitíase
· Dilatação de pelve e ureter (OU parcial ou total)
· Acompanhamento
· Urolitíase
· Radiografia abdominal
· Rins, ureteres, bexiga, uretra
Analise qualitativa e quantitativa do urólito
Urolitíase: terapia e prevenção
Fernanda Chicharo – 16/02/2019
Segue-se as informações do consenso (2016)
Urólito por estruvita
Segundo o consenso, NÃO SE DEVE RETIRAR URÓLITO DE ESTRUVITA POR CISTOTOMIA. Usa-se uma série de indícios clínicos para concluir que o urólito é de estruvita. A sutura da cistotomia pode ser uma âncora que predispõe à bactéria e induz à recorrência.
A primeira linha de terapia é antibioticoterapia e a segunda linha, a introdução da dieta. Repetir a radiografia com duas semanas após a introdução da dieta. Sobre o antibiótico, é importante avaliar a sua ação in vivo, e não apenas in vitro, como acontece no antibiograma. Doxicilina, por exemplo, não atinge concentrações tão boas. Enrofloxacina atinge boa concentração plasmática, portanto vai bem para TU alto. Cefovecina (convenia) não trata Enterococcus. Sobre a cefovecina, é importante respeitar o tempo de repetição.
Em geral, a primeira opção de atb para estruvita em trato baixo é amoxicilina. A segunda, sulfa. Importante levar em consideração com a concentração inibitória mínima para trabalhar a dose do antibiótico. Para trato alto, a primeira opção é a enrofloxacina - 20 mg/kg divididos em duas vezes/dia, de acordo com o consenso. Mas pode usar 10 mg/kg SID, também (não tem nefrologistas no consenso de ITU).
Não se deve entrar com dieta sem fazer cultura e antibiograma. Pode-se já entrar com amoxicilina e fazer a dieta enquanto sai o resultado da cultura + atbgrama.
Se o urólito leva a processo obstrutivo, não se deve tentar destruí-lo. Pode-se fazer a retro-hidropropulsão do cálculo (cálculos menores que 0,5 cm) com solução fisiológica mais vaselina (proporção de um terço a um quarto do libruficante para dois terços a três quartos da solução fisiológica) da uretra em direção à bexiga. Pode-se fazer até mesmo quando não há obstrução. O animal deve estar anestesiado e com epidural. Pega-se uma seringa de 60 mL e faz-se MUITA pressão, uma vez só, em direção à bexiga. O (s) cálculo (s) vai para a bexiga. E, logo depois, coloca-se o paciente em estação e aperta a bexiga para expelir os cálculos para fora. 
Apenas nefrólitos que causam obstrução ureteral, pielonefrite, dor (nefrólitos problemáticos) requerem terapia. Apenas ter a nefrolitíase sem maiores problemas não requer terapia.
Cerca de 75% dos processos obstrutivos são por cálculo, mas 25% são por estenose. A estenose pode ser provocada por: 
· Passagem do cálculo (inflamação/fibrose);
· Neoplasia
· Iatrogenia
· Principalmente pós-cirúrgica
· Coágulos
· Dry blood ou dried solodified bloodstones 
· Concreção de sangue seco 
· Só acontece em gatos, até onde se sabe
· Acontece em felinos que têm hematúria bruta (mais de 100 hemácias por campo). 
· Normalmente, ao fazer a radiografia, não aparece nada. 
· Só acontece em trato urinário baixo
· Terapia é por meio do estímulo ao consumo de água
· Ureter circuncravado: 
· Defeito congênito do ureter, que fica estenosado por ser comprimido pela veia cava
· Idiopático/primário
· Predisposiçao à estenose na junção pieloureteral e ureter proximal (< 2,5 cm da pelve)
Dried solidified blood calculi on the urinary tract of cats
· Hematúria (>100/campo)
· Somente em gatos
· Trato alto
· Uma amostra com formalina e outra amostra sem formalina
Abordagens à terapia para urolitíase
· Conservadora
· 13% de resposta, mas é controverso porque não se sabe se os cálculos passariam sem a terapia· Ainda pode fazer edema de ureter
· Fluidoterapia IV 4 ml/kg/h
· Manitol
· Bolus 0,25 a 0,5 g/kg em 30 min
· Seguido infusão contínua 1 kg/kg/min por 24 horas
· Prazosina 
· 0,25 mg/gato BID
· 0,5-1,0 mg/kg para cão
· Até 2,0 mg/kg se tiver hipertensão
· No normotenso, 2,0 mg/kg pode causar hipotensão
· Amitriptilina
· Amitriprilina e prazosina juntas costumam fazer hipotensão. Pode fazer só a prazosina. Se precisar, cuidar a pressão
· Glucagon
· Ninguém sabe ao certo como funciona
· Mas acredita-se que trabalha em canais de cálcio, podendo causar miorrelaxamento do ureter
· Minimamente invasiva
· É o padrão ouro atualmente
· Stent ureteral – Duplo J (170 gatos)
· SUB (padrão-ouro para felinos)
· Sobrecarga volêmica
· Persistência de altas concentrações de creatinina sérica
· Após sete dias de alta hospitalar, há mortalidade em 7,5% dos casos
· Disúria em menos de 10% dos casos (sete a 14 dias) – autolimitante
· Após 30 dias, disúria em 38% e ITU em 30% dos casos
· Sobrevida maior que 1250 dias
A terapia deve ser considerada apenas se houver litíase complicada. Se o urólito estiver na pelve, sem causar problemas (infecções, dor, movimentação, obstrução), não deve haver abordagem. A terapia conservadora deve ser considerada apenas se houver cálculos muito pequenos (ureterólitos de 2 a 3 mm) na porção distal do ureter (JUV). A dissolução por meio de dieta não deve ser instituída em gatos com obstrução ureteral. Nestes casos, deve-se optar por terapia imediata.
A terapia medicamentosa é contraindicada ou deve ser interrompida se houver cálculos maiores de 1 cm, se tiver grave desequilíbrio hidreletrolitico, sobrecarga volêmica, oligúria e progressiva dilatação de pelve (hidronefrose). Considera-se hidronefrose quando há mais de 0,5 cm de dilatação de pelve e pode estar associada à pielonefrite.
Cálculo de oxalato
O ideal é reduzir a concentração urinária, evitar a acidificação da urina e evitar dietas com excesso de proteína. O cálculo de oxalato não é dissolutivo. Se forem microcálculos (menores que 0,5 cm), pode-se utilizar a técnica de retro-hidropropulsão seguida de expulsão por compressão de bexiga e utilizar dieta com restrição de proteína (renal). Deve-se estimular a ingestão hídrica. Se for gato, o uso de dietas restritas em proteínas é controverso e fruto de discussões. A palestrante tem resultados bons com a ração C/d da Hill’s ou ração sênior, mas há problemas com palatabilidade. Em cálculos maiores, preconizam-se técnicas minimamente invasivas. 
O uso do citrato de K como agente alcalinizante pode ajudar na prevenção do cálculo de oxalato. O objetivo é produzir citratúria para alcalinizar a urina. A dose indicada pelos autores tende a provocar alcalemia. Em casos em que o paciente não for nefropata crônico nível III ou acima, pode-se usar 30 mg/kg SID ou BID. Se for nefropata crônico e tendendo à acidose, 75 mg/kg BID ou 150 mg/kg SID. Utilizar SEMPRE sob acompanhamento de hemogasometria. O objetivo é fazer o pH chegar entre 6,2 e 6,5 (tanto para cães quanto para gatos).
Se houver dificuldade de fazer o paciente ingerir água, é possível oferecer alimento com altos níveis de sódio, mas monitorar para evitar a calciurese. Em cães, pode-se tentar molhar a ração.
Dissolver cálculos de oxalato não é opção.
Cálculos de urato
A primeira recomendação é tentar dissolver o cálculo, mas é raro acontecer. Dietas alcalinizantes (ração U/d – a tutora tem reparado aumento de colesterol e triglicérides associados a esta ração – ou renal), diuréticas e administração de inibidor de xantina-oxidase (alopurinol). Aumentar ingestão hídrica.
Cálculos de cistina
Uso de citrato de K como alcalinizante (pelo resto da vida, por ser defeito genético). Dietas restritas em proteínas, alcalinizantes, úmidas.
Estratégias para prevenção de recorrência/inibição da formação
A principal recomendação é o consumo de água para evitar a hipersaturação. 
Suplementos à base de citrato promovem efeito alcalinizante urinário e o objetivo é promover a hipercitratúria. A partir de 3 mmol/L de citrato na urina, já há formação de citrato de cálcio na urina, que é um sal solúvel (desejável). É importante ter cuidado para não ter alcalemia (utilizar monitorando com hemogasometria). O aumento do pH urinário tende a promover diminuição da saturação de OxCa. O objetivo é fazer o pH chegar entre 6,2 e 7,5.
Uso de probióticos?
Nos seres humanos, há pesquisas aparecendo.
OMBS: Oxalobacter formigenes. São bactérias que utilizam o oxalato como substrato energético e, assim, diminuem a disponibilidade de oxalato na urina (diminuem a oxalúria), pois diminuem a absorção intestinal de oxalato e aumentam a excreção fecal. Quem tem a Oxalobacter formigenes tem até 70% menos chances de ter cálculos de oxalato.
Na medicina veterinária, um estudo com 10 animais detectou que a população de O. formigenes estava presente em número muito menor em animais doentes. Os doentes ainda tinham menos expressão do gene OXC, que faz com que a bactéria utilize o oxalato como substrato. Ou seja, as bactérias não eram eficientes em utilizar o oxalato como substrato.
Outro estudo in vitro estudou dois probióticos de uso veterinário, um deles com o gênero Lactobacillus. Os autores repararam que as bactérias deste gênero estavam associadas à diminuição da formação de oxalato. Mas ainda não fizeram estudos in vivo.
Animais com DII têm maior propensão a desenvolver nefrolitíase. Pode ter relação com o microbioma e, nisso, o probiótico pode ajudar. Também repararam, em seres humanos, que cálculos renais têm relação com asma. Acredita-se ter relação com a deficiência de glicosaminoglicanos, que existem no urotélio e no epitélio pulmonar.
Casos clínicos
Alendronato: tem o objetivo de reduzir os níveis de cálcio iônico, mas pode ter efeitos adversos (esofagite, ceratoconjuntivite...).
FORA: EIXO KLOTHO-FGF-23
Hoje, descobriu-se que a DRC é um estado de deficiência de proteína Klotho, que existe no TCD (principalmente, mas também no TCP). A FGF-23, um hormônio fosfatúrico, precisa de Klotho para atuar. Quando o Klotho diminui, a FGF não consegue atuar. Então, o organismo cada vez mais aumenta a síntese de FGF (produzido no osso). O FGF inibe a vitamina D, aumentando a sua degradação e inibindo a sua ativação (de 25 em 1,25 (OH)). Assim, a vitamina D cai e a expressão de PTH aumenta, pois a vitamina D tem efeito inibitório pelo PTH. Quando o PTH aumenta, há também aumento de fósforo, quando o PTH e a FGF-23 (que têm potencial fosfatúrico) não têm mais massa renal para atuar. Até então, havia fosfatúria. A partir de então, o fósforo não é mais excretado adequadamente e aumenta no sangue. Isso provoca aumento da reabsorção de cálcio e desordem mineral da DRC.