Hormônios 1

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Sinalização celular
Bioquímica endócrina
Prof. Dra. Ingrid thais beltrame botelho
O corpo humano é composto por 10 trilhões de células
As células podem estar separadas por µm a metros de distância
Cooperam na busca pela homeostase apesar das mudanças constantes no ambiente interno e externo
em um organismo multicelular, cada célula depende de outras e, por sua vez, cada uma influencia as outras. 
Estas inter-relações celulares são produzidas tanto durante o desenvolvimento embrionário como na vida pós-natal. 
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Como ocorre a comunicação celular???
As células de um organismo pluricelular respondem a um conjunto específico de sinais extracelulares produzidos por outras células. 
Estes sinais atuam em várias combinações regulando o comportamento celular
Coordenação das funções corpóreas
Sistema Nervoso
mediar reflexos e ações motoras em situações de luta ou fuga, na manutenção do funcionamento básico para sobrevivência
respostas em frações de segundo
Neurotransmissores e neuromoduladores
Transmissão neurônio  neurônio
 neurônio  músculos/glândulas
Sistema Endócrino
regular funções menos agudas (crescimento, desenvolvimento, reprodução, muitos aspectos da homeostase e a resposta a estímulos externos e estresses mais crônicos)
Repostas levam de segundos, horas, dias ou semanas
Hormônios
Transmissão célula  sangue  célula
Sistemas integrados, precisos e altamente sofisticados
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Lehninger – Princípios da Bioquímica, 2014
Sinalização pelo sistema neuroendócrino
Hormônios - conceitos
Deriva do termo grego hormon que significa : surgir para ativar, excitar ou colocar em movimento
Substâncias químicas secretadas por células especializadas, liberadas na circulação e que regulam funções metabólicas de outras células
Onde se encontram as células produtoras de hormônios?
Associadas em órgãos ou glândulas
 Sistema endócrino
Onde se encontram as células produtoras de hormônios?
Células esparsas nos tecidos/mucosas
Ø Coração - ANP
Ø Cérebro - CCK, ANP, BNP
Ø Rins - 1,25 Di-hidroxicolecalciferol, Eritropoietina
Ø Timo - Timulina
Ø Tecido Adiposo - Leptina, Adiponectina,
Angiotensina
Ø Trato Gastrointestinal - Gastrina, Secretina, CCK,
Motilina, GIP, GRP, Grelina, GLP-1
Ø Tecido Muscular - Miocinas
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Classificação dos hormônios
2. Composição química 
1. Distância que percorrem até a(s) célula(s) alvo(s)
Como e onde são produzidos na célula
Meia-vida
Tipo de receptor
Mecanismo de ação
Como são transportados até as células alvo
Classificação dos hormônios Em relação A distância do trajeto que fazem até a célula alvo
Células tumorais
Linfócitos T
Autocrina Particularmente comum em célls. tumorais, muitas das quais superproduzem e liberam fatores de crescimento que estimulam uma proliferação inapropriada e desregrada de si mesmas.
Linfócitos T respondem a estimulação antigênica sintetizando fatores de crescimento para ampliar o numero deles e favorecer resposta imune
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Fonte: http://lab-siviero.icb.usp.br/biocel/modulos/MCC/
Hormônios são diferentes quimicamente
Derivados de aminoácidos:
Tirosina: Catecolaminas
 T3 e T4
Arginina: + Oxigênio = óxido nítrico
 Gás
Derivados peptídicos (3 a 200 aa)
Insulina, glucagon
Calcitonina
PTH
H. hipotalâmicos
H. hipofisários
Derivados lipídicos
Do colesterol ou Esteróides
H. sexuais (testosterona, progesterona e estrógeno)
1 α,25 Di-hidroxivitamina D3 
Derivado de ácido graxo
Eicosanóide (PGE 1) (araquidonato (20:4))
Prostoglandinas 
Leucotrienos
Como são produzidos?
Hormônios derivados do aminoácido tirosina – catecolaminas 
Tirosina chega as células da Adrenal por transporte ativo secundário 
São produzidos e armazenados e excretados em vesículas/grânulos citoplasmáticos
São hidrossolúveis
Liberados no interior de vasos 
Possuem receptores na membrana das células alvo
Meia vida muito curta (< 1 minuto)
Fenilalanina
Células cromafins
SN simpático
Tirosina hidroxilase
Cofator Piridoxal fosfato (vitamina B6)
Cofator ascorbato (vitamina C)
Quando produzidas no cérebro atuam como neurotransmissores -> em Parkinson, deficiência de síntese de dopamina
As hidroxilases introduzem grupos Hidroxilas (-OH) 
A descarboxilação é uma reação química na qual um grupo carboxilo é eliminado de um composto na forma de dióxido de carbono (CO2). 
Retoralimentação inibitória pelas catecolaminas que competem com o cofator pteridina
Metil – CH3
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Hormônios derivados do aminoácido tirosina – hormônios da tireóide – T3 e T4
Sintetizados e armazenados nos folículos tireoidianos
São a Triiodotironina (T3/)e a tiroxina (T4): razão de 1:7
Uso de até 20 resíduos de tirosina que serão iodinados enzimaticamente
Transportados por proteínas no sangue:
 Globulina ligante de tiroxina (TBG) -70-75%
 Pré-albumina ligante de tiroxina (TBPA) -15 -20%
 Albumina -10% T4 livre -< 0,1 a 1%
Convertidos em forma ativa na célula alvo(desionidase)
Possuem receptores no núcleo da célula alvo
Meia vida longa (~ 1 semana)
iodeto
Iodo sobre a foram de iodeto
Tireoglobulina possui 115 resíduos de tirosina cada um representando sítios potencial de iodação
Podem se transformar em MIT – monoiodotirosina
 DIT – diiodotirosina
 T3 ou T4
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Hormônio derivado arginina – 
Óxido nítrico (NO)
Ação parácrina
Radical livre relativamente estável
Sintetizado a partir do oxigênio molecular e nitrogênio guanidínico da arginina
Receptor citosólico
Relaxa musculatura de vasos (ação vasodilatadora fisiológica) também faz parte do arsenal de primeira defesa do organismo com poder microbicida. 
Meia vida menor que 10 segundos em solução
NO sintase
Encontrada em muitos tecidos
Neurônios, macrófagos, hepatócitos, miócitos, céls endoteliais 
dos vasos sanguíneos e rins
Aa semi essencial
 ON uma das menores e mais versáteis moléculas do seu organismo: funções do NO até hoje descobertas são complexas e antagônicas
O óxido nítrico é um importante neurotransmissor com capacidade potencializadora, atuando na memória e no aprendizado
A l- arginina também é utilizada na formação da creatinina e da ornitina (ciclo da uréia)
uma neo-síntese da L-arginina nos túbulos proximais renais a partir da citrulina.
família citocromo P450-like, chamadas de NO síntases (NOS)
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Hormônios peptídicos /proteicos
Possuem de 3 a 200 aminoácidos
São hidrossolúveis
Sintetizados como pró-hormônios e armazenados em vesículas citoplasmáticas
Secretados em vesículas onde antes ocorre clivagem proteolítica e formação dos peptídeos ativos
Liberados no interior de vasos fenestrados sob estímulo
Possuem receptores na membrana das células alvo
Meia vida curta (10 a 30 minutos)
A insulina madura é formada por processamento
proteolítico de seu precursor mais longo, a pré-pró-insulina
Em alguns casos, as proteínas pró-hormonais não produzem somente um, mas vários hormônios ativos.
Hormônio estimulador de melanócitos, ou melanocortina
Peptídeo intermediário semelhante à corticotropina
Mais exemplos: Ocitocina e vasopressina, PTH, angioensina II
285 aa
Lobo anterior e intermédio hipófise
Ação analgésica
O gene da POMC codifica um polipeptídeo grande que é progressivamente dividido em pelo menos nove peptídeos biologicamente ativos
A b endorfinas atuam em receptores opioides sendo potentes analgésicos
Processada de forma diferente nos lobos e em adultos e fetos e em gestantes tardias
Mutações nesse gene tem sido associado com obesidade,insuficiência adrenal e pigmentação alterada do cabelo.
Sítios de clivagem no gene são pares de aminoácidos básicos (ex.Arg-Arg; Arg-Lys; Lys-Lys) reconhecidas por enzimas prohormonio convertase.
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Hormônios lipídicos – derivados do colesterol
Hormônios esteróides
Sintetizados no córtex da adrenal (mais de 50 hormônios corticoestróides) , gônadas e tecido adiposo
Colesterol vem do plasma e acetil coA
Hidroxilações sequenciais, 
Remoçãoda cadeia lateral do anel D do colesterol e introdução de oxigênio formando grupos cetona e hidroxila
Clivagem de cadeia lateral – P450
Mitocôndrias
Estrógeno
DHT
5α redutase
estrona
estriol
estradiol
Ação de hidroxilases são as responsáveis por  introduz um grupo hidroxila (-OH)
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Hormônios esteróides
Hidrofóbicos  Lipossolúveis
Sintetizados sob a forma final e imediatamente secretados
Necessitam ser transportados por proteínas no sangue
 Cortisol - Proteína ligante de corticosteróides (CBG)
 Estradiol -Albumina e Proteína ligante dos hormônios sexuais (SHBG*)
 Progesterona - Proteína ligante de corticosteróides (CBG)
 Testosterona – Albumina* e Proteína ligante dos hormônios sexuais (SHBG)
Receptores nas células alvo encontram-se no núcleo, principalmente
Meia vida de 30 a 100 minutos
No homem a maior parte da testosterona é transportada pela albumina (54%) e na mulher pela SHBG (78%)
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Hormônio Vitamina D / calcitriol 
Produzido nos rins e fígado
Meia vida longa (horas a dias)
Receptores nucleares
ativa a síntese de uma proteína intestinal ligadora de Ca2+ essencial para a captação de Ca2+ da dieta
(Colecalciferol)
Na pele na cama da de Malpigui da epiderme
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Hormônios lipídicos – derivado do ácido graxo Araquidonato - Eicosanóides
Ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos
Produzidos apenas quando necessários e em pequenas quantidades
Não são armazenados nas células produtoras
São as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos 
Apresentam receptores de membrana
Meia vida extremamente curta
Hormônios parácrinos ou autócrinos
Produzidos pela maioria das células, menos hemácias
mediadores celulares locais  inflamação, febre, dor e agregação plaquetária
Fosfatidilinositol
4,5 bifosfato
vascular
inibidores da inflamação
Cox 1 e 2*
patogenia da dor e febre no processo inflamatório.
mediação da dor ed a inflamação em todos os tecidos
Os metabólitos do ácido araquidônico, também chamados de eicosanoides, podem mediar, praticamente, cada etapa do processo inflamatório agudo
Leucotrienos - broncoespasmo, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
As lipoxinas funcionam basicamente como inibidores da inflamação, ou seja, atuando como antagonistas endógenos dos leucotrienos, uma vez que inibem a adesão leucocitária no endotélio vascular e, consequentemente, a migração dessas células ao sítio inflamatório.
anafilaxia, resposta imune exagerada que pode incluir constrição das vias aéreas, frequência cardíaca alterada, choque e, às vezes, a morte
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Hormônio retinóide
Regulam crescimento, sobrevivência e diferenciação das células
Nos adultos, os alvos mais significativos são as córneas, a pele, o epitélio dos pulmões e da traqueia e o sistema imune, em todos os tecidos nos quais existe reposição contínua de células
Receptores nucleares em todas as células
Meia vida longa (horas a dias)
Principalmente no fígado
Dioxigenase
Desidrogenase
hormônios potentes
Todos os tecidos são alvo dos retinoides, pois todos os tipos celulares têm pelo menos uma forma de receptor retinoide nuclear.
Nos adultos, os alvos mais significativos são as córneas, a pele, o epitélio dos pulmões e da traqueia e o sistema imune, em todos os tecidos nos quais existe reposição contínua de células
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Lehninger, 2014
Resumo da constituição química dos diferentes hormônios humanos e relação com Modo de Ação
Determinantes da concentração de um hormônio que chega as células alvo
Taxa de síntese e secreção dos hormônios
A proximidade da célula alvo da origem do hormônio (efeito dilucional)
As constantes de dissociação do hormônio com proteínas transportadoras (se houver)
A conversão de formas inativas ou sub-ótimas para a forma ativa do hormônio
A taxa de depuração plasmática por outros tecidos ou pela digestão, metabolismo ou excreção
Harper: Bioquímica ilustrada
Sinalização celular
Bioquímica endócrina
Prof. Dra. Ingrid thais beltrame botelho
Modo de ação dos hormônios
Hormônio X
Célula X
Hormônio Y
Célula Y
Célula W
Célula Z
Hormônio B
Hormônio C
Hormônio D
Célula A
O que são células alvo?
Toda célula que possuir um receptor para hormônios é chamada de alvo
Combinação de receptores hormonais definem o espectro da capacidade de resposta da célula aos hormônios.
?
Proteínas
Seletividade, afinidade e especificidade
Os hormônios sempre estão em doses muito pequenas no FEC  ~ 10-15 a 10-9 mol/L
Antes de falar de modo de ação...
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Células alvo/ receptores e Sinalização celular
Fonte: http://nead.uesc.br/arquivos/Biologia/scorm/Texto_Base_Unidade_EB8_Sinalizacao_Celular.pdf
Ligante
1º mensageiro
Hormônios
Inicio da atividade quando os hormônios se ligam 
Ao se dissociarem  término da ação
Todos os receptores são proteínas, as quais se unem ao hormônio correspondente com alta especificidade e afinidade, provocando mudanças conformacionais que desencadeiam reações modificadoras do metabolismo da célula-alvo
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A velocidade da resposta celular depende de características do receptor e de sua relação com o hormônio
Número na membrana
Localização na célula
Presença de substâncias agonistas e antagonistas
Receptor de insulina: 40 receptores nos eritrócitos circulantes até mais de 200.000 nas células adiposas e hepáticas.
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As caraterísticas químicas do ligando/hormônio influenciam as características do receptor
Características gerais dos receptores de hormônios
São proteínas que apresentam pelo menos 2 domínios funcionais 
Reconhecimento
Acoplamento
(transdução de sinal)
Liga o hormônio (ligando)
2ª região gera sinal para função intracelular
Indireta
Direta
Receptor membrana
Receptor núcleo
Tipos de receptores celulares
Hormônios com receptores intracelulares
Modo de ação de hormônios esteróides (sexuais - menos estrógeno e de córtex de adrenal – menos glicorticóides), tireoidianos e retinóides
Livre trânsito pela membrana plasmática  pequenos e hidrofóbicos
Ativação da transcrição de genes específicos
Presença de sequências HRE: elementos de resposta a hormônios específicos/ receptores de hormônios esteróides*
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Os receptores de estrógeno e glicocorticóides, são incapazes de ligar-se ao DNA na ausência de tal hormônio. 
A ligação de hormônio induz uma mudança conformacional no receptor, permitindo que ele se ligue a sequências reguladoras do DNA e ative a transcrição de genes-alvo
Tipos de receptores celulares
Receptores da insulina
Hormônios lipídicos
Receptores acoplados a canais iônicos
Convertem sinais QUÍMICOS em sinais ELÉTRICOS
Funcionam de maneira simples e direta
Responsáveis pela transmissão rápida de sinais (sinapses do sistema nervoso) 
Responsáveis pela contração muscular, secreção hormonal, processos sensoriais, memória, etc.
Funcionamento do canal iônico de Na+, K+ e Ca+ ativado por acetilcolina
Receptor nicotínico de acetilcolina –
Presente em Sinapses e junções neuromuscular
Outros neurotransmissores com receptores similares:
Serotonina, glutamato e glicina
Receptores acoplados a Proteínas G 
G protein-coupled receptors (GPCR)
~1/2 dos fármacos atuam sobre GPCR
~1000 genes em humanos  ~150 órfãos (sem ligantes descritos)
~350 para hormônios e 
outras moléculas endógenas
Alta conservação estrutural e
 funcional 
Receptor de membrana 
plasmática com 7 segmentos 
transmembrana
A proteína G também denominada proteína trimérica reguladora ligadora de GTP  pois pode conter GDP ou GTP
Composta por 3 subunidades: alfa, beta e gama
Subunidade α é a mais características de cada proteína G  interage com o receptor, liga-se a GTP e regula os sistemas efetores. 
Aproximadamente 20 tipos diferentes – mas subdividos em Gs, Gq e Gi
a Proteína G 
GDP – difosfaro de guanosina
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Fonte: http://publicacoes.cardiol.br/abc/1999/7202/72020009.pdf
Transdução de Sinal
Via receptor β acoplado a proteína Gs
ACTH
ADH
Calcitonina*
CRH
FSH
Glucagon*
hCG
LH*
PTH*
TSH*
Acetilcolina
Angiotensina II
Somatostatina
Quinases são proteínas que adicionam fosfatos as enzimas emresíduos de serina e treonina
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Alguns hormônios que utilizam o cAMP como segundo mensageiro
Via proteína Gi
G inibidora (Gi), homóloga estruturalmente a Gs
A insulina, glucagon, somatostatina e as prostaglandinas PGE1 e PG2, agentes opiáceos, LH, FSH, TSH, hCG, GnRH, PTH, calcitonina, utilizam este mecanismo.
Toxinas da cólera e Pertussis (coqueluche) destroem a atividade intrínseca GTPase, portanto a subunidade α não consegue mais se associar com as subunidade βγ, ficando assim irreversivelmente ativada
A isoforma Gi é sensível à toxina produzida pela bactéria gram-negativa Bordetella pertussis. O resultado da interação dessa toxina com a proteína Gi é a inibição desta última por ADP-ribosilação, levando ao aumento excessivo de AMPc, o que na mucosa brônquica resulta na produção aumentada de muco que é característica da coqueluche.
O resultado dessa interação com a toxina colérica é o aumento em 100 vezes ou mais na concentração de AMPc intracelular, o que acontece porque parte da toxina é uma enzima que entra na célula intestinal e catalisa a formação de uma ligação covalente do grupo adenosina difosfato ribosil (um processo denominado ribosilação) na arginina da porção α da proteína Gs, o que impede a auto-catálise, provocando a passagem maciça de água para a luz intestinal e levando à rápida e intensa desidratação
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Transdução de Sinal
Via receptor α acoplado a proteína Gq
Fosfatidilinositol
4,5 bifosfato
1,4,5 trifosfato de inositol 
Receptores Guanilil-ciclases
Podem ser membranares ou citosólicos
cGMP transmite diferentes mensagens para diferentes tecidos 
- Rins e intestino  retenção de água
- Relaxamento do músculo cardíaco
Usam estes receptores:
 Fator natriurético atrial (ANF)
 Óxido Nítrico
Pacientes com angina são tratados com trinitrato de gliceril (nitroglicerina) que se transforma em NO resultando no relaxamento dos vasos sanguineos.
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Receptores associados a enzimas – tirosina quinase (TK)
A maioria é de proteínas que atravessam a membrana uma única vez, com seu sítio de ligação no exterior da célula e sítio catalítico no interior da mesma.
São associados com proteínas que participam da cadeia de fosforilação, ou seja, fosforilam grupos de proteínas específicas na célula-alvo
(1) Recetor tirosina cinase inativo (com dois monómeros do recetor separados na membrana plasmática)
 ↓
(2) Ligação da molécula sinalizadora ao receptor
 ↓
 (3) Dimerização
 (duas subunidades do receptor se aproximam)
 ↓
 (4) Autofosforilação
 (resíduos específicos do aminoácido tirosina são fosforilados
 ↓
(5) Ligação (e ativação) de proteínas citoplasmáticas
Os receptores ativos disparam uma série de eventos (pulados aqui porque eles não envolvem fosforilação). 
Esses eventos ativam a quinase Raf.
Raf ativa fosforila e ativa MEK, 
MEK fosforila e ativa as ERKs.
As ERKs fosforilam e ativam uma variedade de moléculas-alvo (fatores de transcrição, como c-Myc, assim como os alvos citoplasmáticos) 
divisão e crescimento celular.
 Proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)
proto-oncogene
Como os genes que codificam o receptor do fator de crescimento, Raf e c-Myc , desempenham um papel central na promoção da divisão celular, eles são proto-oncogenes, significando que formas hiperativas dessas proteínas são associadas ao câncer
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Receptores associados a enzimas – tirosina quinase (TK)
PI3K – quinases de lipídios
PIP 2 – Fosfatidilinositol 4,5 bifosfato
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A família dos receptores de tirosina quinase (RTK) inclui, entre outros:
o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR);
os receptores do fator de crescimento derivados de plaquetas;
os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRs);
os receptores de fator de crescimento endotelial vascular;
o receptor do fator de crescimento de hepatócito (HGF) ou Met;
o receptor Eph (erythropoietin-producing human hepatocellular);
o receptor de insulina.
Caminho geral de sinalização intracelular ativada por uma molécula extracelular
 Liberação de 2º mensageiro no
Citoplasma modificações covalente reversíveis de proteínas alvo
- Ativação/inativação de enzimas
efetoras
Ser, Thr ou Tyr, 
Descoberta do mecanismo de fosforilação resultou em 1992 -- premio Nobel
Edmond Henri Fischer e Edwin Gerhard Krebs
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Game 1 -
Game 1I -
AMPc, GMPc, Ca2+ IP3
moléculas pequenas, que se difundem rapidamente dentro da célula, e, portanto, muito efetivas na propagação do sinal. 
Algumas se localizam na própria membrana plasmática, próxima ao receptor. Devido a fluidez da membrana tais moléculas não estão imobilizadas em um ponto fixo e movem-se em todas as direções no plano da bicamada lipídica, o que permite que interajam com mais de uma molécula alternadamente
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https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/1202774/mod_resource/content/1/Aula14BioqAvan_Sinaliza%C3%A7%C3%A3oMolecular.pdf
determinantes da resposta da célula alvo
O número, atividade e estado de ocupação dos receptores específicos
O metabolismo de ativação ou inativação do hormônio na célula alvo
A presença de outros fatores no interior da célula que são necessários à resposta hormonal
Estimulação ou inibição do receptor em consequência com a interação (especificidade) com o ligando
Dessensibilização pós-receptor, incluindo a inibição do mesmo
A sinalização intracelular não é linear!
Como tudo isso é regulado?
Como é controlado?
A liberação de hormônios é regulada por uma hierarquia de sinais neuronais e hormonais 
Hormônios são forma de...
Portanto, toda mensagem que se envia precisa de uma....
Regulação tipo feedback ou retroalimentação
Simples
Complexa
Relacionadas com equilíbrio homeostático dos metabólitos, eletrólitos, fluídos biológicos
Ex: PTH e calcitonina, insulina, e glucagon
Pth e calcitonina no metabolismo de cálcio
Insulina e glucagon no metabolismo energético
Regulação tipo feedback ou retroalimentação
Simples
Complexa
Relacionadas com equilíbrio homeostático dos metabólitos, eletrólitos, fluídos biológicos
Ex: PTH e calcitonina, insulina, e glucagon
Resposta está associada com hormônios produzidos e liberados
Hormônios associados ao eixo hipotálomo-hipófise
Artérias hipofisárias
Superior e inferior
Neurônios dos
núcleos supraóptico
e paraventricutar
Neurônios dos núcleos dorsomediano,
dorsoventral e infundibular
Eixo hipotálamo-hipófise-glândula alvo
perigo, fome, alimento ingerido, composição e pressão sanguínea 
Em cada nível na cascata, um sinal pequeno provoca uma resposta maior
nanogramas
microgramas
miligramas
. Por exemplo, o sinal elétrico inicial para o hipotálamo resulta na liberação de poucos nanogramas de hormônio liberador de corticotropina, o qual provoca a liberação de uns poucos microgramas de corticotropina. A corticotropina atua sobre o córtex suprarrenal, causando a liberação de miligramas de cortisol, uma amplificação total de pelo menos um milhão de vezes.
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Em cada nível da cascata hormonal, é possível uma retroalimentação negativa das etapas prévias; um nível desnecessariamente elevado do último hormônio ou de um intermediário inibe a liberação dos hormônios anteriores na cascata. 
Esses mecanismos de retroalimentação cumprem a mesma finalidade daqueles que limitam o produto de uma via biossintética: um produto é sintetizado (ou liberado) somente até que seja alcançada a concentração necessária.
Sempre dá certo?
E quando dá errado?
Etiologia dos Distúrbios Endócrinos
Caminho geral de sinalização intracelular ativada por uma molécula extracelular
 Liberação de 2º mensageiro no
Citoplasma modificações covalente reversíveis de proteínas alvo
- Ativação/inativação de enzimas
efetoras
Ser, Thr ou Tyr, 
Considerar...
Descoberta do mecanismo de fosforilaçãoresultou em 1992 -- premio Nobel
Edmond Henri Fischer e Edwin Gerhard Krebs
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Pré-receptor
Receptor
Pós- Receptor
Produção ectópica de um hormônio específico 
(ex. tumores neuroendócrino: ACTH pelos túbulos digestivos)
Testes laboratoriais para detecção de distúrbios 
Tem como objetivos determinar se o sistema está funcionando anormalmente e localizar o defeito funcional
os níveis do hormônio que induzem a resposta fisiológica relevante nos tecidos-alvo são determinados, geralmente, por imunoensaio, juntamente com a medição de um ou mais hormônios tróficos anteriores, onde eles existem.
Deve ser feita a avaliação de pelo menos dois pontos da alça de retroalimentação para permitir a focalização do diagnóstico posterior por imagem na glândula envolvida.
Levar em conta: estabilidade do hormônio (h. peptídicos pequenos são instáveis  amostras sanguíneas devem ser colhidas em tubos no gelo contendo inibidores de proteases)
 se ele for produzido em um ritmo circadiano ou outro tipo de ritmo
 meia vida
 se a sua secreção é ou não pulsátil
Solicitação de dosagens múltiplas para construir um perfil dos níveis hormonais em vários pontos do dia  modo efetivo de detectar perturbações sutis no ritmo circadiano e também pode diminuir o impacto da secreção oscilatória do hormônio
Na maioria dos casos isso significa simplesmente que é necessário repetir o teste, no caso de anormalidades leves, enquanto para alguns hormônios, como o hormônio do crescimento, que tem meia-vida curta e picos de secreção muito evidentes, as medições únicas são frequentemente sem sentido. 
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Teste laboratorial - provocativo
Os níveis hormonais são medidos não somente no estado de repouso, mas também após um estímulo significativo ter sido aplicado, em uma tentativa de avaliar a capacidade máxima de resposta da glândula ou do sistema endócrino que está sendo testado
A prova de Synacthen(tetracosactido), que consiste na administração endovenosa de 250 ug de um análogo sintético dos primeiros 24 aminoácidos
Do segmento N-terminal da adrenocorticotrofina (ACTH),
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Valores de referência dos hormônios podem variar
Idade
Gravidez
Menstruação
sexo
ReferÊncias
https://slideplayer.com.br/slide/2883451/
http://nead.uesc.br/arquivos/Biologia/scorm/Texto_Base_Unidade_EB8_Sinalizacao_Celular.pdf
https://www.youtube.com/watch?v=Tt4T9GcOJu4
https://docplayer.com.br/13891649-Comunicacao-celular-bioquimica-basica-ciencias-biologicas-3o-periodo-catia-capeletto.html
https://slideplayer.com.br/slide/12841025/
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/1202774/mod_resource/content/1/Aula14BioqAvan_Sinaliza%C3%A7%C3%A3oMolecular.pdf
https://www.ufrgs.br/lacvet/restrito/pdf/hormonios_brigoni.pdf
http://imunidadecrescimento.blogspot.com/2012/11/gh-hormonio-do-crescimento.html
Games - https://ats.doit.wisc.edu/biology/ap/st/t1_a1.htm
https://slideplayer.com.br/slide/12841025/
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