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O ataque agudo de gota ocorre em consequência de uma reação inflamatória à presença de cristais de urato de sódio (produto final do metabolismo de purinas em seres humanos) que se depositam no tecido articular. A resposta inflamatória envolve infiltração local de granulócitos, que fagocitam os cristais de urato. TRATAMENTO DE GOTA Fármacos utilizados: AINES e AIES Alopurinol Colchicina Probenecida Sulfinpirazona Colchicina •Atividade antiinflamatória potente apenas sobre as crises de gota – promove alívio rápido das dores, sendo também usado profilaticamente •É um potente agente anti-mitótico interrompendo a divisão celular – liga-se à tubulina presente nos microtúbulos interrompendo as funções celulares – isso evita a migração de granulócitos para a área afetada, prevenindo o próprio processo inflamatório. •Não evita a progressão da gota e tampouco tem atividade uricosúrica •Principais efeitos adversos: náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia •Muitas vezes é utilizada em associação com probenecida Alopurinol •É um análogo de purina que evita a produção de ácido úrico purina DNA, RNA hipoxantina xantina Ácido úrico Xantina oxidase Xantina oxidase lisossomo Presença de enzimas hidrolíticas Cristais de urato neutrófilo •Inibe seletivamente a xantina oxidase •É bem tolerado sendo que os principais efeitos adversos são reações de hipersensibilidade. Probenecida e sulfinpirazona •São agentes uricosúricos – aumentam a eliminação renal de ácido úrico, pois inibem uma proteína trocadora de íons que é a responsável pela reabsorção de urato. •Poucos efeitos adversos e nenhum efeito anti-inflamatório direto ou mesmo sobre a produção de ácido úrico FÁRMACOS IMUNOSSUPRESORES •INIBIDORES SELETIVOS DA PRODUÇÃO E FUNÇÃO DAS CITOCINAS: Ciclosporina, Sirolimo, Tacrolimo •ANTIMETABÓLITOS IMUNOSSUPRESSORES: Azatioprina, Micofenolato de mofetila •ANTICORPOS: Globulinas antitimócitos, Basiliximabe, Daclizumabe, Muromonabe-CD3 •ADRENOCORTICÓIDES: Metilprednisolona, Prednisolona, Prednisona Mecanismo principal de tratamento imunossupressivo→ alterar a função linfocitária usando fármacos ou anticorpos contra as proteínas imunológicas. • Principais problemas: – Tratamento a longo prazo – Inespecificidade – Risco de infecções e câncer – Nefrotoxicidade e diabetogênicos (inibidores calcineurina e glicocorticóides) Utilização de imunossupressores: Doenças auto-imunes: •Artrite reumatóide (AR) •Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) •Esclerose Múltipla •Psoríase •Contrôle da rejeição de transplantes As doenças auto-imunes são um tipo de desordem imunológica caracterizada pela diminuição da tolerância aos componentes do próprio organismo, de modo que ocorre uma falha no mecanismo de distinção entre antígenos constituintes do organismo e aqueles externos, como vírus e bactérias. Atingindo cerca de 3-5% da população mundial, as doenças auto-imunes têm sua origem na complexa interação entre fatores ambientais e fatores intrínsecos ao organismo, tais como predisposição genética, alterações hormonais e mesmo uma redução no controle imuno-regulatório. A artrite reumatóide (AR) é uma doença auto-imune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica que leva à deformidade e à destruição das articulações por erosão do osso e cartilagem. Afeta mulheres duas vezes mais do que os homens e sua incidência aumenta com a idade. Acomete grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como rigidez matinal, fadiga e perda de peso. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades tanto de vida diária como profissional, com impacto econômico significativo para o paciente e para a sociedade. Lúpus eritematoso: atinge vários órgãos, incluindo o SNC, rins e coração. Sintomas: dor nas juntas, sensação de cansaço, anemia, rachadura na pele após exposição ao sol, depressão e erupções avermelhadas na face. Psoríase: alteração na multiplicação das células da pele, que se inflama. Surgem placas avermelhadas principalmente no cotovelo, no joelho, no couro cabeludo e nas costas. http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps1.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps1.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps2.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps2.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps3.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps3.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps6.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps6.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps5.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps5.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps4.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/scaly/img/ps4.jpg Vitiligo: provoca dano na produção de melanina, pigmento que dá cor à pele. O resultado disso são manchas brancas na superfície da pele, que podem aumentar com o tempo. Em alguns casos, ocorre estabilização. http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo1.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo1.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo2.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo2.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo3.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo3.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo4.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo4.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo5.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/vitiligo5.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/poliosis.jpg http://dermnetnz.org/common/image.php?path=/colour/img/poliosis.jpg Muitas células de diferentes linhagens participam do sistema imune •INIBIDORES SELETIVOS DA PRODUÇÃO E FUNÇÃO DAS CITOCINAS: Ciclosporina, Sirolimo, Tacrolimo Citocinas são mediadores químicos solúveis que se ligam a receptores de superfície de várias células ativando-as: Células NK, macrófagos e linfócitos T citotóxicos interleucinas interferons Fatores de necrose tumoral Fármacos que inibem a produção de IL-2, como a ciclosporina, reduzem a resposta imune e assim diminuem a rejeição aos transplantes. A ciclosporina suprime preferencialmente as reações imune mediadas por células e a imunidade humoral é menos afetada Ciclosporina Peptídeo cíclico (11 aas) extraído de fungos do solo. Usado para evitar rejeição aos transplantes, artrite reumatóide grave, psoríase. •Mecanismo de ação: suprime preferencialmente a resposta imune celular por impedir a produção de IL-2 (que é o estímulo básico para o ↑ de linfócitos T) •Farmacocinética: administração vo ou infusão iv; 50% liga-se às proteínas plasmáticas sendo muito biotransformado no fígado (CYP3A4) •Efeitos adversos: são dose-dependentes, nefrotoxicidade (monitorar função renal), co-administração de AINES, cimetidina e antibióticos aminoglicosídeos → disfunção renal, hepatotoxicidade, linfoma (devido à imunossupressão), reações anafiláticas, hipertensão, hiperpotassemia, hirsutismo, tremores, hiperplasia gengival. Tacrolimo Macrolídeo extraído de fungos do solo. Prevenção de rejeição de transplantes, também usado com um glicocorticóide. É mais eficaz que a CsA, dermatite grave (pomadas) •Mecanismo de ação: similar à CsA, impedindo a produção de IL-2 (que é o estímulo básico para o ↑ de linfócitos T) •Farmacocinética: administração vo ou infusão iv; 50% liga-se às proteínas plasmáticas e também se concentra nas hemáceas, também sofre extensa biotransformação •Efeitos adversos: nefrotoxicidade (monitorar função renal), neurotoxicidade (tremores,convulsões e alucinações), desenvolvimento de DM dependente de insulina (negros e hispânicos), reações anafiláticas e várias outros similares à CsA. Sirolimo Ou rapamicina, macrolídeo obtido de fermentações de um fungo do solo. Prevenção de rejeição de transplantes, também usado com um glicocorticóide. É tão eficaz quanto a CsA. Ação antiproliferativa. Efeitos adversos: hiperlipidemia, náuseas, cefaléia, diarréia, hipertensão, leucopenia, trombocitopenia. •ANTIMETABÓLITOS IMUNOSSUPRESSORES: são usados em associação aos glicocorticóides, inibidores de calcineurina e mesmo CsA e TAC Azatioprina •Pró-fármaco – convertido em 6-mercaptopurina e então incorporado ao nucleotídeo, por similaridade estrutural. O efeito imunossupressor é especialmente forte nos linfócitos → alta taxa de divisão celular → implica em mais intensa síntese de purinas - promove diminuição na síntese de ácidos nucleicos •Toxicidade: supressão da medula óssea, hepatotoxicidade, alopecia, vômitos, náuseas •Interação medicamentosa: uso concomitante ao de IECA → resposta leucopênica exagerada Micofenolato de mofetila •A azatioprina tem sido substituída pelo micofenolato de mofetila devido à sua maior segurança e eficácea em prolongar a sobrevida do enxerto •Mecanismo de ação: potente inibidor da enzima inosina monofosfato desidrogenase. Células T e B não vão se proliferar rapidamente. •Efeitos adeversos: dor, diarréia, leucopenia, infecções oportunistas, sepse e linfoma. •ANTICORPOS: tem um papel central, preparados a partir da imunização de coelhos ou cavalos com cél. Linfóides humanas. Podem ser usados na forma policlonal (mais baratos e menos específicos) ou monoclonal (mais caros e mais específicos). Globulinas Antitimócitos •Timócitos – cél. que se desenvolvem no timo e são precursores dos linfócitos T. Esses Ac ligam-se aos linfócitos T destruindo-os. •Uso: são administrados IM ou infusão IV para tratar fase hiperaguda de rejeição do transplante. •Efeitos adversos: pode ocorrer produção de Ac contra essas globulinas, calafrios e febre, leucopenia e trombocitopenia, infecções virais e urticária Muromonabe-CD3 (OKT3) •Ac monoclonal murino direcionado contra a glicoproteína CD3 das células T humanas → impede sua participação na resposta imune. A imunossupressão é menos ampla do que a observada com Ac policlonais •Uso: administrado IV para tratar fase hiperaguda de rejeição do transplante. •Efeitos adversos: podem ocorrer reações anafilactóides, convulsões, encefalopatia, febre, meningite, cefaléia, infecções virais. Antagonistas de receptor IL-2 •Ac monoclonal murino é muito antigênico e tem sido substituído pelo Basiliximabe (75% proteína humana) e daclizumabe (90% proteína humana). São Ac antiCD25 e se ligam ao receptor de IL- 2 nas células T ativadas, interferindo na sua proliferação. •Uso: por via IV para tratar rejeição aguda de transplante renal, em conjunto com CsA e corticosteróides. •Efeitos adversos: ambos são bem tolerados e a principal toxicidade é gastrintestinal. Antagonista de receptor IL-1 Como a IL-1 intermedeia a resposta imunológica, inclusive a degradação de cartilagem na AR, antagonistas como a anacinra leva a uma redução dos sintomas. fármaco ação Efeitos adversos •ADRENOCORTICÓIDES: Metilprednisolona, Prednisolona, Prednisona Foram os primeiros fármacos utilizados como imunossupressores em trasnplantes e várias doenças autoimunes e continuam sendo importantes. O mecanismo exato responsável pela ação imunossupressora dos glicocorticóides não é claro, sendo que os linfócitos T são os mais afetados. Sào potentes agentes anti-inflamatórios, sendo assim úteis em doenças auto-imunes como artrite reumatóide e Lupus, mas apresentam sérios efeitos colaterais; são diabetogênicos, podem causar hipercolesterolemia, catarata, osteoporose e hipertensão quando o uso é prolongado. TRATAMENTO ANTICITOCINA NA AR IL-1b e o TNF-a → são citocinas pró-inflamatórias envolvidas na patogênese da AR. Quando secretadas pelos macrófagos sinoviais estimulam as células sinoviais a produzirem colagenase → destruição de cartilagem, reabsorção óssea e inibição da síntese de proteoglicanos. Antagonistas dessas citocinas: Etanercepte: proteína recombinante humana que reduz a atividade do TNF-a Infliximabe (Ac monoclonal) e Adalimumabe (Ac monoclonal) : ligam-se ao TNF-a inativando-o ou impedindo sua ação Tratamento de AR Agentes anti-reumáticos modificadores da doença •Grupo heterogêneo de medicamentos que apresentam o potencial de reduzir ou prevenir lesões à articulação. •Metotrexato: imunossupressor (também usado na quimioterapia do câncer) usado para formas graves de AR e psoríase, quando o paciente não responde bem aos AINEs. •Leflunomida: imunomodulador que causa aprisionamento dos linfócitos auto-imunes. Além de reduzir a dor e inflamação, parece retardar a progressão da lesão. •Cloroquina e Hidroxicloroquina: usadas no tratamento da Malária, reduzem a progressão da lesão, chegando até a remissão.
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