Resumo QOF (1)

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RESUMO QOF 
1. Introdução 
 
 Droga - substância, natural ou sintética, que, introduzida no organismo modifica as suas funções. No senso comum, é 
uma substância proibida, de utilização ilegal e nociva para o indivíduo. 
 
 Fármaco - substância química de constituição definida, que pode ter aplicação em farmácia como agente preventivo, 
curativo ou de diagnóstico. 
 
 Excipiente – é toda a matéria-prima que se junta às substâncias activas ou suas associações para servir‐lhes de veículo, 
possibilitar a sua preparação e a sua estabilidade, modificar as suas propridades organolépticas ou determinar as 
propriedades físico‐químicas do medicamento e a sua biodisponibilidade. 
 
 Medicamento - substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades preventivas ou 
curativas de doenças ou dos seus sintomas, ou que possa ser utilizada ou administrada com objectivo de estabelecer 
um diagnóstico médico ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, possa restaurar, corrigir 
ou modificar funções fisiológicas. Associação do princípio activo/fármaco com todos os componentes necessários para 
proporcionar uma forma de administração adequada. Obtido, por meio de operações farmacêuticas, a partir dos 
fármacos. 
 
 Forma farmacêutica ‐ estado final que as substâncias activas ou excipientes apresentam depois de submetidas às 
operações farmacêuticas necessárias a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado. 
1.2. Alvos biológicos e percurso geral dos fármacos no organismo humano 
 Farmacóforo ‐ face bioactiva da molécula. Porção do fármaco que estabelece interacções com o local activo do 
receptor específico das moléculas-alvo, que corresponde aos constituintes químicos específicos com os quais o 
fármaco interage para produzir efeito farmacológico. 
 Uma molécula pode interagir com mais que um receptor, dependendo da parte da molécula envolvida, e 
assim, ter mais que um padrão farmacofórico. 
 EXEMPLO: acetilcolina interage com receptores muscarínicos e nicotínicos. 
 
 Receptores verdadeiros - iniciam uma cadeia de eventos físico‐químicos que levam a uma resposta 
farmacológica. 
Classes de receptores/alvos biológicos: 
 Lipoproteínas/Glicoproteínas – receptores mais comuns. Como estão incorporadas na membrana plasmática, o 
seu isolamento e reconstituição funcional é muito difícil uma vez que a sua estrutura normalmente é 
dependente do resto da membrana; 
 Proteínas puras – enzimas; 
 Ácidos nucleicos – vários antibióticos e agentes anti‐tumorais interferem directamente com a 
replicação/transcrição do DNA ou inibem a síntese de proteínas nos ribossomas; 
 Lípidos – são apenas ocasionalmente vistos como receptores. Certos anestésicos gerais interagem de forma não 
específica com os lípidos das membranas das células nervosas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Auxóforo ‐ porções da molécula do fármaco que não fazem parte do farmacóforo. Alguns destes átomos são 
essenciais para manter a integridade da molécula e os grupos farmacofóricos nas posições apropriadas; outros 
átomos podem interferir com a ligação do farmacóforo e devem ser retirados da estrutura; outros átomos ainda 
no auxóforo podem nem se ligar com o receptor nem impedir essa ligação. A sua modificação pode ser muito 
útil na resolução de problemas farmacocinéticos. 
A estrutura base à qual se ligam os grupos funcionais é: 
 Cadeia hidrocarbonada (anel aromático, cadeia alquilo); 
 Quimicamente inerte (não participa na ligação ao receptor); 
 Rígida (assegura a correcta posição dos grupos funcionais e a geometria adequada para a interacção com o 
receptor‐alvo e evita que, por alteração da disposição dos grupos e da geometria, ocorram interacções com 
receptores que não os pretendidos, minimizando a probabilidade de toxicidade). 
 
 Toxicóforo ‐ responsável pela toxicidade. Se não se sobrepuser com o farmacóforo, pode ser eliminado. 
 
 Metabóforo – grupos funcionais sujeitos a biotransformação. 
1.3. Fases da acção dos fármacos 
 Fase farmacêutica – tudo o que ocorre desde o ponto de administração do fármaco até que ocorra a sua absorção para 
a circulação sanguínea. Primeiramente, o fármaco encontra-se na sua formulação original. Esta formulação sofre 
desagregação/dissolução, sendo depois absorvida através das membranas e passando para a corrente sanguínea. 
 Se a administração dos fármacos for feita por via oral, têm de ser considerados vários factores na estabilidade 
dos fármacos: saliva (α‐amilase), pH muito ácido do estômago (1,8 a 2,2) e as enzimas lá presentes (pepsina), o pH do 
intestino delgado (7,8 a 8,4) e as enzimas pancreáticas e intestinais. A absorção ocorre principalmente no intestino, 
principalmente por difusão passiva da barreira lipídica, pelo que para a absorção ser maximizada, a molécula deve estar 
na forma não‐ionizada - absorção mais significativa no intestino ocorre com fármacos mais ácidos. 
 Têm de ser analisadas todas as possíveis interacções físico‐químicas entre o fármaco e os outros agentes. 
 
 Fase farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Só uma pequena fracção atinge o receptor: 
 Estatística desfavorável (existe, numa dose de fármaco, 1 molécula de fármaco para 106 moléculas); 
 Ligação do fármaco a proteínas sanguíneas (moléculas lipofílicas); 
 Transformações metabólicas (fígado); 
 Excreção renal rápida para moléculas pequenas e altamente polares (baixo tempo de meia vida); 
 Travessia difícil através de algumas membranas (barreira hematoencefálica). 
 
 Fase farmacodinâmica – interacção do fármaco com o receptor, através das complementaridades das suas geometrias 
moleculares. É desta ligação que se origina a resposta biológica. 
 
 
 
 
 1.5. Classificação e nomenclatura dos fármacos 
 Agentes que actuam no sistema nervoso central - fármacos psicotrópicos (afectam o humor e o funcionamento 
mental - anti‐depressivos, anti‐psicóticos, ansiolíticos e psicomiméticos) e fármacos neurológicos (anti‐convulsivos, 
sedativos, hipnóticos, analgésicos e anti‐parkinsónicos). 
 Agentes farmacodinâmicos - afectam os processos dinâmicos normais do organismo (particularmente o sistema 
cardiovascular - anti‐arritmicos, anti‐anginosos, vasodilatadores, anti‐hipertensivos, diuréticos, anti‐trombóticos, 
anti‐alérgicos e os que actuam ao nível do tracto gastro‐intestinal). 
 Agentes quimioterapêuticos - actuam contra os agentes que propagam doenças infecciosas (anti‐bacterianos, anti‐
virais, anti‐fúngicos e anti‐cancerígenos). 
 Agentes que actuam em doenças metabólicas e funções endócrinas - anti‐inflamatórios, anti‐artríticos, anti‐
diabéticos, hipolipémicos, anorectizantes e hormonas peptídicas e esteróides. 
 Nomenclatura: 
 Nomes comerciais ‐ surgem no período de exploração da patente pela empresa farmacêutica detentora da mesma. 
Pouco ou nada dizem sobre a natureza do composto ativo e do seu uso terapêutico. 
 
 Códigos de fabricantes ‐ combinações de letras e números que se utilizam provisoriamente pelas companhias na 
investigação de uma substância nova. 
 
 Denominações Comuns – a mais importante é a Denominação Comum Internacional (DCI), mas existe também o 
sistema Anatómico‐Terapêutico‐Químico (ATC - universalizar a designação dos fármacos). 
 Os nomes devem ser únicos e não ambíguos, curtos, fáceis de pronunciar, mostrar relação com substâncias 
com o mesmo tipo de atividade farmacológica e não devem condicionar a aceitabilidade do fármaco pelo paciente. 
 
 Nomenclatura sistemática IUPAC – tem a vantagem de ser de entendimento universal, mas não possui informação 
acerca da utilidade dos compostos e são extensos e pouco práticos. 
 
2. Propriedades estruturais e físico -químicas dos fármacos e actividade biológica 
2.1 Propriedades físico-químicas e electrónicas 
Propriedades genéricas que permitem a uma moléculaser candidata a fármaco: 
 Pequena o suficiente para ser transportada; 
 Hidrofílica o suficiente para se dissolver na corrente sanguínea; 
 Lipofílica o suficiente para atravessar as barreiras lipídicas; 
 Grupos funcionais suficientemente polares que permitam uma ligação ao receptor, mas não tantos que levem a 
uma eliminação demasiado rápida. 
Regra de Lipinski dos cinco (verifica se uma molécula pode ser candidata a fármaco e se tem boa absorção oral): 
 Peso molecular inferior a 500; 
 LogP inferior 5; 
 Menos de 5 dadores de hidrogénio; 
 Menos de 10 aceitadores de hidrogénio. 
Desvantagens: 
 - Não é quantitativa; 
 - Alguns fármacos oralmente activos não obedecem a esta regra; 
 - O elevado peso molecular por si só não causa má absorção oral (o problema são os grupos funcionais). 
 
 
Os compostos que não sigam pelo 
menos 3 destes parâmetros, não são 
bons candidatos a fármacos nem têm 
boa absorção oral. 
 
 
Parâmetros de Veber (relacionam a flexibilidade molecular com a absorção oral) 
 Area de superfície polar ≤140Å e ≤10 ligações rotacionáveis ou ≤12 dadores e aceitadores em pontes de 
hidrogénio no total molecular e ≤ 10 ligações rotacionáveis. 
Caraterísticas de um fármaco ideal: 
 Deve ser um novo químico, passível de ser patenteado e registado; 
 Ter, no máximo, 4 passos de síntese sem catalisadores metálicos nem desperdício problemático para o ambiente; 
 Pureza maior que 99%; 
 Estável até 70ºC; 
 Cristalino, não polimorfo, não higroscópico – permite a sua compactação; 
 Solúvel em água para que possa ser dissolvido no sangue; 
 Biodisponibilidade oral maior que 90%; 
 Elevada atividade e perfil farmacocinético que permita uma dosagem diária de 5-10 mg. 
Fatores que afetam a atividade dos fármacos: 
 Propriedades físico-químicas do fármaco – características de solubilidade, absorção e capacidade para 
atravessar as barreiras até chegar ao receptor (cruciais para as fases farmacêutica e farmacocinética). 
o ÁGUA: 
 - Como é o meio de transporte dos fármacos na corrente sanguínea, influencia a estrutura e função 
dos fármacos e dos receptores; 
 - Forma pontes de hidrogénio com vários elementos; 
 - Favorece a solvatação (tem uma constante dieléctrica elevada, que favorece a hidratação dos iões – 
maior constante dieléctrica, mais fraca a interacção entre cargas); 
 NOTA: Para interagir com o recetor, a molécula de fármaco tem de ser desidratada. 
o IONIZAÇÃO E PKA 
 - O pKa influencia tanto a absorção como a passagem do fármaco através das membranas celulares;
 - Normalmente os fármacos são electrólitos fracos (em solução aquosa são iões); 
 - A forma neutra (não ionizada) é mais lipossolúvel e difunde-se através das membranas biológicas 
por processo passivo; 
 - A forma ionizada é absorvida por processo activo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e 
ao pH do meio; 
 - Os fármacos atravessam as membranas na forma não ionizada, mas actuam na forma ionizada (o 
pKa de 6 a 8 é o mais vantajoso pois as espécies não ionizadas têm uma boa possibilidade de se tornarem ionizadas e activas);
 - Um elevado grau de ionização pode impedir o fármaco de ser absorvido no tracto gastro-intestinal e 
diminuir a sua toxicidade; 
 - Ao estudar as ligações fármaco-receptor deve regular-se a dissociação com uma solução-tampão. 
o SOLUBILIDADE 
 - A velocidade de solubilidade aquosa depende da área de superfície, mas a extensão de solubilização 
depende da estrutura química do fármaco; 
 - Quanto mais grupos polares maior a solubilidade; 
 - Compostos aromáticos/insaturados são menos hidrossolúveis que os compostos não 
aromáticos/insaturados; 
 - Compostos lineares são menos hidrossolúveis que os ramificados; 
 - Os halogénios reduzem a solubilidade aquosa; 
 - A substituição de oxigénio por enxofre ou fósforo torna os compostos menos hidrossolúveis. 
 
 
 
 Como prever a solubilidade aquosa/lipídica de uma molécula? 
 1. Aproximação de Lemke (empírica) - potencial dissolvente dos grupos funcionais. Se este potencial 
excede o número total de carbonos, esta é hidrossolúvel. A participação em pontes de hidrogénio ou ligações iónicas 
intramoleculares reduz este potencial. 
 2. Aproximação analítica/quantitativa 
 - Coeficiente de partilha: proporção das concentrações de uma molécula em equilíbrio na fase lipídica 
e aquosa. Influencia as características de transporte dos fármacos na fase farmacocinética e reflectem a sua capacidade para 
serem solúveis tanto na fase aquosa como na fase lipídica, determinando que tecidos conseguem atingir. Determinado in vitro 
utilizando n-octanol como modelo da fase lipídica e um tampão fosfato com pH=7,4 como modelo da fase aquosa. 
 
 
 
 
- Cálculo da lipofilia: através da constante de lipofilicidade (hidrofobicidade) de substituintes (𝜋𝑋). Mede a contribuição 
individual dos grupos substituintes para o coeficiente de partilha da molécula. É aditiva (muitos substituintes exercem a mesma 
influência) e constitutiva (o efeito de um substituinte pode diferir dependendo da posição/molécula na qual foi introduzido). 
Valores mais positivos indicam maior lipofilicidade. 
 
 - Coeficiente de distribuição (D): razão em equilíbrio das espécies ionizadas e não-ionizadas num sistema octanol/água. 
LogD descreve a lipofilia de um composto ionizável. O coeficiente de partilha (P) deve corrigir-se para ter em conta o grau de 
ionização. 𝑃 =
𝐷
1−∝
. 
 Como aumentar solubilidade aquosa? 
 Formação de sais: aumenta a solubilidade de fármacos acídicos ou básicos, pois os sais destes compostos 
dissociam-se em água para originar iões hidratados. O sal deve ser altamente dissociável (ácidos ou bases 
fortes). 
 
 Incorporação de grupos solubilizantes de água (que favoreçam interacções de hidrogénio): 
o Grupos polares (álcool, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico ou oxiácido fosfórico), 
que tanto podem ionizar como podem formar forças intermoleculares relativamente fortes com a 
água. A introdução de grupos fracamente polares (ésteres de ácidos carboxílicos, haletos de arilo 
e haletos de alquilo) não aumenta a solubilidade aquosa e pode originar uma molécula com 
solubilidade lipídica aumentada. 
o Resíduos acídicos: origina compostos facilmente cristalizáveis e não altera o tipo de actividade 
biológica. Devido à sua natureza anfifílica, pode originar-se um análogo com propriedades 
hemolíticas e existem poucos catiões para os neutralizar. A introdução de um grupo ácido 
aromático resulta numa actividade anti-inflamatória aumentada, a introdução de grupos 
carboxílicos pode levar à acção como agentes quelantes. 
o Grupos básicos: neutralizados por um largo número de ácidos. Interferem com aminas biogénicas 
e neurotransmissores. Os fármacos com cadeia laterais acídicas não podem ser adicionados a 
fármacos com cadeias básicas, pois é provável que o sal resultante precipite. 
o Grupos não-ionizáveis: não têm as desvantagens dos grupos ácidos ou básicos, mas têm 
capacidade inferior para cristalizar. São mais caros devido a passos adicionais de 
protecção/desprotecção na sua síntese. 
- Compostos com elevada solubilidade aquosa (logP baixo) não conseguem 
atravessar barreiras lipídicas; 
- Compostos que são muito lipofílicos (logP elevado) serão captados pelo 
primeiro ambiente lipídico que encontrarem, sendo difícil que atinjam o 
seu alvo biológico. 
 
 
 
NOTA: A formação de zwiteriões por introdução de um ácido a uma estrutura contendo uma base ou vice-versa pode 
reduzir a solubilidade aquosa. 
 O tipo de grupo seleccionado depende também do grau de permanência pretendida: 
 - Os grupos que estão directamente ligados ao esqueleto carbonado por ligações C-C, C-O e C-N, estão 
ligados irreversivelmente (origina-se uma nova entidade químicacom alterações de potência ou de perfil farmacológico); 
 -Os grupos que estão ligados por ligação éster, amida, fosfato sulfato ou glicosídica estão ligados 
reversivelmente (têm maior tendência para serem metabolizados originando-se novamente o precursor activo – prófármacos). 
 Na formação destas ligações têm de se identificar as partes da molécula que têm reactividade adequada:
 - OH, SH, NH fornecem entidades nucleofílicas ou básicas; 
 - Duplas ligações aromáticas são susceptíveis de ataque electrofílico; 
 - Grupos carbonilo e duplas ligações conjugadas são sensíveis a ataque nucleofílico. 
 NOTA: Os grupos solubilizantes devem ligar-se à parte da estrutura que não está envolvida na interacção 
fármaco-receptor para que seja preservada a actividade biológica do protótipo. 
Estes grupos solubilizantes em água devem ser introduzidos no início da síntese! 
 - Utilização de formas farmacêuticas especiais 
 Distribuição electrónica na molécula do fármaco - determina a natureza da interacção fármaco-receptor. 
o Efeitos electrónicos directos: ligação covalente (sobreposição de orbitais electrónicas); 
o Efeitos electrónicos indirectos: ocorrem a uma distância superior (sem sobreposição de 
orbitais electrónicas). Importantes nos QSAR. 
 Como quantificar as propriedades electrónicas de uma molécula? 
 - Correlações de Hammet: expressam quantitativamente a relação entre a entre a reactividade 
química e a natureza electrodadora ou electroatractora de um substituinte. 
 Constante de substituinte de Hammet (σ) - quantifica o efeito de um substituinte na constante de dissociação 
do ácido benzóico. Determinada quantificando a dissociação de ácidos benzóicos substituídos em comparação 
com o próprio ácido benzóico. 
 - Valores positivos de σ: reacções favorecidas por grupos eletroatratores; 
 - Valores negativos de σ: reacções favorecidas por grupos eletrodoadores. 
 NOTA: as constantes de substituintes de Hammett não podem ser avaliadas para substituintes orto devido a 
estarem sujeitos a demasiadas interferências. 
 - Ionização e pKa (equação de Henderson-Halsselbach) 
 Topografia e Estereoquímica – descrevem a disposição estrutural dos átomos na molécula do fármaco e a 
influência da geometria de aproximação quando a molécula activa interage com o receptor. Fundamentais para 
a interacção farmacodinâmica com o receptor. 
NOTA: Ao “desenhar” o fármaco devem existir 3 a 5 pontos de contacto com o alvo biológico. 
Nos fármacos, os diastereoisómeros costumam 
ter mais de um centro quiral, o que é 
problemático. A forma mais fácil e barata de 
sintetizar um fármaco quiral é fazer um racemato 
(mistura com quantidades iguais de 2 
enantiómeros - ambas as actividades têm de ser 
avaliadas, existindo a possibilidade de toxicidade. 
O uso de racematos é desencorajado. 
Estereoisómeros 
Enantioméros (imagens no espelho - só 
podem ser separados por técnicas especiais, 
nomeadamente por colunas quirais ou 
serem convertidos em diasteriómeros) 
Diastereoisómeros (podem ser separados 
por técnicas comuns como cromatografia em 
coluna ou cristalização) 
 
 
 NOTA: Para obter um enantiómero puro, temos de desenhar uma estrutura sem centros assimétricos. 
 Para remover centros quirais podemos substituir um centro de carbono por um nitrogénio ou introduzir simetria. 
 Hipótese de Easson-Stedman – o enantiómero mais potente deve estar envolvido em, pelo menos 3 interações 
com o recetor, enquanto que o enantiómero menos potente possui apenas 2 interações com o recetor. É a 
interacção entre o enantiómero e o recetor que determina a diferença entre as actividades biológicas dos dois 
enantiómeros. 
 
 Isomerismo conformacional - rotação sobre uma ou mais ligações simples que leva a um “arranjo” espacial 
diferente dos átomos (sem quebra de ligações), originando diferentes confórmeros (rotâmeros). 
 
3. Descoberta, design e desenvolvimento de fármacos 
 
1. Investigação: identificação de um protótipo (optimização, ensaios in vivo e in vitro para determinar os seus 
mecanismos de acção…) 
2. Fase pré-clínica: produção (análise de impurezas, controlo microbiológico, estudos de estabilidade e galénicos), 
perfil farmacológico, toxicológico e farmacocinético. 
3. Fase clínica: 
o Fase I: vários meses a um ano e meio. Avaliação da segurança, tolerância (níveis de dosagem e efeitos 
secundários), as propriedades farmacocinéticas e os efeitos farmacológicos em 20 a 100 voluntários 
sãos; 
o Fase II: 1 a 3 anos. Avaliação da eficácia do fármaco, determinação dos seus efeitos secundários, 
segurança e dosagem em centenas de doentes; 
o Fase III: 2 a 6 anos. Várias centenas de doentes em clínicas e hospitais, sendo estabelecida a eficácia do 
fármaco e monitorizadas as reacções adversas de longo tempo; 
o Fase IV: resultados observados com a utilização do fármaco já no mercado e em uso clínico. A 
submissão de uma nova aplicação de um fármaco à FDA pode demorar desde várias semanas a anos até 
aprovação para uso comercial. 
 
1. Descoberta de protótipos – escolha de um alvo terapêutico, seguida da identificação/descoberta de uma 
molécula ativa com atividade sobre esse alvo terapêutico (Líder/Protótipo). 
 
 Bio‐ensaio ou Screen – determinação, num sistema biológico, em relação a um composto de controlo, se um 
dado composto tem a actividade desejada e, caso tenha, qual a sua potência relativa. 
 ‐ Estudos in vitro: mais rápidos e económicos. 
 EXEMPLO: inibição de uma enzima ou antagonismo de um receptor. 
 ‐ Testes in vivo 
 EXEMPLO: capacidade de um composto para evitar uma convulsão induzida num rato. 
 
 High‐throughput screens (HTS) ‐ estudos in vitro muito rápidos e sensíveis, onde é estudado um número muito 
elevado de compostos em simultâneo, com quantidades muito pequenas dos mesmos. 
 
Hits 
(molécula com 
actividade biológica 
reprodutível num ensaio 
biológico) 
Líder/Protótipo 
(representante de uma 
série de compostos com 
a atividade 
farmacológica desejada, 
mas este nível de 
atividade pode não ser 
muito elevado, pode ter 
efeitos secundários 
indesejados e cuja 
farmacocinéica pode ser 
melhorada) 
Candidato a fármaco 
(aperfeiçoamento a 
partir do composto líder 
que apresenta atividade 
favorável) 
Candidato Clínico 
(testado em humanos) 
Fármaco 
 
 
 Random screening - na ausência de fármacos conhecidos ou de outros compostos com a actividade desejada, 
usa-se esta aproximação. Os compostos são estudados nos bio‐ensaios sem considerar as suas estruturas. É 
possível ensaiar um número muito elevado de compostos através do HTS. Usado quando se desconhece 
totalmente o alvo terapêutico. 
 
 Non‐random screening (targeted /focused) - aproximação mais focada, em que compostos com alguma 
semelhança com moléculas fracamente activas/compostos com diferentes grupos funcionais são 
selectivamente testados. 
 
Como descobrir um fármaco? (aproximação mais racional) 
I. Escolha de uma doença que necessite de um novo tratamento ou um tratamento mais económico; 
II. Escolher o alvo do fármaco, identificando quais as biomoléculas envolvidas na doença escolhida e 
entendendo o seu papel. Temos de ter em conta a especificidade e selectividade do alvo e que 
existem fármacos que atua em mais que um alvo; 
III. Encontrar um composto líder por: 
- Serendipismo (acidentalmente, sem a descoberta de um protótipo); 
 - Screening de produtos naturais (a maioria são metabolitos secundários nunca antes 
descobertos. Como têm estruturas complexas, a sua síntese é difícil. Assim, têm de ser criados 
análogos mais simples); 
 - Etnofarmacologia e folclore médico; 
 - Fármacos já existentes (“me too, me better” – uso de fármacos já estabelecidos, com o 
objectivo de modificar a sua estrutura e aumentar as propriedades terapêuticas; aproveitamento dos 
efeitos secundários - SOSA selective optimization of side activities);- Ligandos ou moduladores naturais (design de agonistas e antagonistas – os antagonistas 
costumam ser obtidos a partir dos agonistas por adição de grupos ligantes); 
NOTA: Recetor órfão – quando o ligando natural para o recetor não é conhecido. 
 - Síntese combinatória (é formada uma mistura de compostos, obtendo-se muitas estruturas 
diferentes, que podem ser testados de uma só vez. Reduz o tempo de obtenção do novo fármaco) e 
Síntese paralela (síntese de um grande número de compostos ao mesmo tempo, obtendo-se produtos 
distintos em cada reação). 
 - Design de compostos líder em computador (estudo do sítio ativo dos receptores e desenho 
de moléculas que irão ligar-se ao mesmo – de novo design); 
 - Procura computadorizada de estruturas em bases de dados (baseada no conhecimento do 
farmacóforo desejado. Se a estrutura do sítio ativo do alvo biológico for conhecida, leva-se a cabo o 
docking que prevê qual a melhor orientação de uma molécula para se ligar ao recetor e formar um 
complexo estável) 
- Descoberta de fragmentos líder (o objectivo é encontrar pequenas moléculas, epítopos, que 
se irão ligar de maneira específica mas a diferentes regiões do sítios de ligação das proteínas. Os 
epítopos não possuem atividade, mas irão ser activados quando ligados ao recetor. Usadas para 
optimizar compostos líder obtidos por outras técnicas). 
 NOTA: Quando se descobre um composto que se liga a uma região do sítio ativo das proteínas, pode ser sintetizado um 
novo ligando que irá ser ligado a uma região diferente da primeira. 
 VANTAGENS: é mais fácil preparar séries de pequenas moléculas (epítopos) que se liguem a uma região particular que 
sintetizar moléculas grandes (compostos líder) que se liguem ao sítio ativo; maior diversidade devido á combinação de 
fragmentos; efeito aditivo. 
IV. Determinação das propriedades dos compostos líder (regra de Lipinski, parâmetros de Veber) 
 
Cálculo da eficiência de ligação de um potencial líder: 
Energia livre de ligação
𝑁º 𝑎𝑡ó𝑚𝑜𝑠 𝑞𝑢𝑒 𝑛ã𝑜 𝑠ã𝑜 ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑔é𝑛𝑖𝑜𝑠
 
Quanto melhor a eficiência, menos o 
peso molecular da molécula final 
 
 
Regra dos 3 para os fragmentos usados: 
 - Peso molecular menor que 300; 
 - Até 3 grupos aceitadores e dadores de hidrogénio; 
 - LogP maior que 3; 
 - Até 3 ligações rotacionáveis; 
 - Área polar igual a 60A 
V. Isolamento e purificação 
VI. Determinação da estrutura (espectroscopia, cristalografia…) 
VII. Fitoterapia (usam-se pequenas quantidades e os diferentes princípios ativos atuam em conjunto para 
produzir um efeito benéfico, mas possuem um grande risco de efeitos secundários e toxicidade, são 
menos ativos que o composto puro, podem interagir com outros medicamentos e não possuem 
regulação). 
 
2. Otimização e modificação de protótipos – aperfeiçoamento do protótipo. Tem‐se em conta a potência, 
selectividade e toxicidade dos compostos, sendo possível a compreensão do mecanismo molecular de acção e 
o estabelecimento dos parâmetros farmacocinéticos como a absorção, distribuição, metabolismo e excreção e 
a biodisponibilidade oral, de modo a eliminar candidatos insatisfatórios. As moléculas candidatas a fármacos, 
novas entidades químicas (NCE), são compostos protótipos. Estes têm actividade biológica e farmacológica 
desejada, mas ainda com problemas de toxicidade, dificuldades de absorção, insolubilidade ou problemas de 
metabolismo. A estrutura do protótipo é então modificada por síntese para amplificar a actividade desejada e 
para minimizar ou eliminar as propriedades não desejadas, obtendo‐se um candidato a fármaco, que já pode 
ser sujeito então a estudos biológicos e farmacológicos e em animais. 
 
I. Identificação do farmacóforo: A determinação dos grupos farmacofóricos e auxofóricos e, dentro 
destes, quais interferem com a ligação do composto ao receptor e quais não são prejudiciais nessa 
ligação, permite‐nos saber que grupos poderão ser retirados e quais se poderão reter ou modificar. 
 
NOTA: é mais fácil identificar e comparar farmacóforos em 3D, principalmente quando estes apresentam uma 
estrutura cíclica rígida. 
 
Aproximação clássica: cortar partes da molécula e avaliar os efeitos destas modificações na actividade e na potência. 
Ao cortar o protótipo em “pedaços” podemos obter novas perspectivas de possíveis estruturas activas, o que pode abrir a 
possibilidade de obter estruturas completamente novas. 
 - Se a remoção do grupo provoca diminuição na potência → farmacóforo; 
 - Se a remoção do grupo leva a um aumento na potência → auxóforo que interfere com a ligação ao receptor; 
 - Se não ocorrer alteração na potência quando se remove o grupo → auxóforo que não interfere na ligação. 
 
 NOTA: Se todos os “cortes” no protótipo originarem compostos com menos potência é porque todos os cortes 
removem parte do farmacóforo ou causam alterações conformacionais que levam a uma estrutura menos “similar” à da 
conformação bioactiva (em estruturas rígidas) – temos de adicionar grupos ao protótipo para “aumentar” o farmacóforo. 
 
II. Modificação de um grupo funcional: pode remover um efeito secundário ou potenciar o efeito 
farmacológico. 
 
III. Relações estrutura-atividade (SAR): síntese de tantos análogos quanto possível de um determinado 
protótipo e a sua avaliação para determinar o efeito da estrutura na actividade ou na potência. Serve 
para descobrir que partes da molécula são importantes para a atividade biológica. 
 ‐ Os grupos amina e sulfonilo no benzeno devem ser para; 
‐ O grupo amina anilinico pode ser não‐substituído ou pode ter um substituinte que seja 
removido in vivo; 
‐ A substituição do anel benzeno por outros anéis ou a introdução de substituintes faz 
decrescer ou abolir a actividade antibacteriana; 
‐ A N´‐monosubstituição resulta em compostos mais potentes e a potência aumenta com a 
substituição heteroaromática; 
‐ A N´‐dissubstituição resulta geralmente em compostos inactivos. 
 
 
 
Os fármacos classificam‐se como: 
 
o Estruturalmente específicos: actuam em locais específicos como um receptor ou uma enzima. A sua 
actividade e potência são muito susceptíveis a pequenas mudanças na estrutura química. As moléculas 
com actividades biológicas semelhantes tendem a ter características estruturais comuns. 
 
o Estruturalmente não‐específicos: não têm local de acção específico, apresentando baixa potência. 
Actividades biológicas semelhantes podem ocorrer com estruturas muito variadas. 
NOTA: Uma forma de representar as alterações estruturais é através de mapas de actividade molecular ‐ desenhos de 
estruturas anotados para evidenciar onde ocorreram mudanças estruturais que podem afectar a actividade ou a potência. 
IV. Estruturas privilegiadas e “drug likeness”: bases moleculares capazes de se ligar a múltiplos alvos 
biológicos e exibir múltiplas actividades. Depois da identificação de uma estrutura privilegiada pode 
modular-se a seletividade pretendida através de modificações moleculares. 
 A “drug likeness” determina as moléculas que devem ser seleccionadas para o screening: 
propriedades drug-like (solubilidade, permeabilidade, estabilidade…) são essenciais para o sucesso 
dos candidatos a fármacos. 
 
V. Modificações estruturais para optimizar a interacção com o alvo biológico: aumentam a atividade, 
selectividade e reduzem os efeitos secundários. Permitem desenvolver análogos com sínteses mais 
simples e baratas. 
- Estruturas planas possuem melhor interacção com o sítio de ligação; 
- Aminas primárias são mais potentes que aminas secundárias, e estas mais potentes que 
aminas terciárias (o mesmo para as amidas); 
- O ácido carboxílico é mais reativo que os seus análogos (éster, álcool primário, cetona e 
amida primária). 
 
VI. Modificações estruturais para aumentar a potência e o índice terapêutico 
 
 Índice terapêutico (razão terapêutica) ‐ medida da segurança de um fármaco. Determinadoa partir do ratio da 
concentração do fármaco que origina efeitos indesejáveis em relação à que origina os efeitos desejáveis. Quanto 
maior for o índice terapêutico, maior será a margem de segurança de um composto. 
 - índice terapêutico baixo (1 a 5) é tolerável em doenças letais, especialmente se não há outros 
tratamentos disponíveis ou se o efeito secundário é inferior ao benefício do tratamento; 
 - índice terapêutico alto (10 a 100) é razoável para doenças menos malignas. 
 
- Variação de substituintes (alquilo e arilo): ao adicionar um grupo funcional. A substituição meta 
aumenta a força da ligação em relação à para.; 
 - Extensão/contracção da cadeia: ao aumentar a cadeia, aumentamos a interacção com o sítio de 
ligação. Através da extensão de cadeia, também podemos converter um agonista em antagonista; 
 
 Homologação - grupo de compostos que diferem por uma unidade (CH2). O aumento da cadeia lateral 
carbonada saturada de 1 para 5 a 9 átomos, aumenta os efeitos farmacológicos, enquanto que o aumento 
posterior da cadeia resulta na diminuição da potência. Este fenómeno deve‐se ao aumento da lipofilia da 
molécula, o que permite a penetração nas membranas celulares até que a sua baixa solubilidade aquosa se 
torne um problema para o seu transporte no meio aquoso. 
- Extensão/contracção do anel (maior anel, maior interacção); 
 - Simplificação da estrutura: depois da identificação da parte ativa da molécula por SAR, podemos 
remover partes não necessárias da estrutura, sem perder atividade. Usada nos compostos naturais complexos, 
para que a síntese seja mais simples, rápida e barata. A desvantagem é que as moléculas mais simples são mais 
flexíveis; 
 
 
- Rigidificação da estrutura: incorporação de um grupo funcional rígido como uma ligação dupla, 
alcino, amida, anel aromático (aumento da lipofilia ou a diminuição do metabolismo - pode tornar o fármaco 
mais efectivo) ou ligação por pontes de hidrogénio. Desvantagens: a síntese pode ser mais complicada, pode 
remover a conformação ativa e é problemática se o alvo é susceptível a sofrer mutações; 
 - Bioisósterismo: fragmentos moleculares que, apesar de estruturalmente distintos, podem 
comportar‐se de forma semelhante no meio biológico do receptor. Pode levar a alterações na actividade ou na 
potência. Utilizados no design de novas moléculas bioactivas para variar características como tamanho, forma, 
distribuição electrónica, solubilidade lipídica e aquosa, pKa, reactividade química e ligações de hidrogénio. 
Estas modificações podem alterar a forma molecular global e originar outra actividade. 
 Fármacos bioisóstéricos - molécula de fármaco que é originada pela substituição de um átomo 
ou grupo de átomos por um outro átomo ou grupo de átomos biologicamente equivalentes, de 
modo a criar uma nova molécula com propriedades farmacológicas semelhantes às da 
molécula original. O bioisosterismo é utilizado para substituir grupos funcionais importantes 
para a actividade biológica mas que são problemáticos de uma forma ou de outra. Atenuam a 
toxicidade altera a actividade, podendo modificar a farmacocinética. 
 
 Isósteros clássicos - átomos, iões ou moléculas nos quais as camadas de valência de electrões 
são iguais. Possuem similaridades físicas e químicas. Usados para determinar se um grupo é 
importante na interacção com um alvo biológico. 
 
 Isósteros não‐clássicos ‐ não têm o mesmo nº de átomos e não se encaixam nas mesmas 
regras estéricas e electrónicas dos isósteros clássicos, mas apresentam actividade biológica 
semelhante que deriva da mimetização da disposição espacial, das propriedades electrónicas e 
de outras propriedades fisico‐químicas da molécula ou do grupo funcional que é fundamental 
na actividade biológica. 
 
 Lei do deslocamento do hidreto - descreve as semelhanças entre grupos com o mesmo nº de 
electrões de valência, mas que podem ter um nº diferente de electrões. 
 
 Isósteros de estado de transição – usados no design do estado de transição dos inibidores de 
enzimas. São estáveis nas reacções catalisadas pelas enzimas. 
 EXEMPLO: Inibidores de proteases do HIV e da renina. 
 
VII. Modificações estruturais para optimizar o acesso ao alvo biológico 
- Otimização das propriedades hidrofílicas/hidrofóbicas 
1. Variação de substituintes alquilo/acilo: as moléculas podem ser tornadas menos polares “mascarando” um 
grupo polar com um grupo alquilo ou acilo ou adicionando um grupo hidrofóbico. Pode afectar a interacção com o alvo 
biológico (o grupo pode condicionar a conformação adequada ou a distribuição electrónica). Soluções: adicionar um 
grupo que seja removido após a absorção e antes da interacção com o alvo (pró-fármaco). 
 Se a molécula não é suficientemente polar - substituição por grupos mais polares ou remoção completa dos 
grupos apolares. A hidrofobicidade pode ser modificada com aumento do tamanho de um grupo alquilo e redução do 
tamanho de outro (troca de metilenos – aumenta a selectividade para o alvo biológico, mas possui lipofilia excessiva).
 2. Variação de grupos funcionais polares: adicionar/remover um grupo funcional polar para aumentar/diminuir 
a sua polaridade. 
 3. Variação de substituintes N-alquilo para alterar o pKa: pode ser difícil prever esta alteração pois os grupos N-
alquilo têm maior efeito electrodador, aumentando a basicidade; ou o aumento do tamanho/nº de substituintes alquilo 
pode aumentar o volume impedindo a solvatação e reduzindo a estabilidade do ião, diminuindo a basicidade. 
 4. Variação de substituintes aromáticos para alterar o pKa 
 
 
 
- Resistência à degradação química e enzimática 
 1. Impedimentos estereoquímicos: alguns grupos são mais susceptíveis de degradação que outros, por isso 
devem ser protegidos estereoquimicamente para impedir a aproximação de nucleófilos ou enzima, adicionando um grupo 
alquilo volumoso. 
 2. Efeitos electrónicos: estabilização electrónica através de bioisósteros ou substituintes com efeito electrónico 
indutivo para proteger um grupo funcional. 
 3. Modificações estereoelectrónicas: impedimento estereoquímico + estabilização electrónica. 
 4. Bloqueadores metabólicos: adicionar grupos metilo ou átomos de flúor para bloquear o metabolismo e 
prolongar a atividade do fármaco. 
 5. Remoção de grupos metabólicos susceptíveis: prolonga o tempo de meia vida do fármaco. 
 6. Alterações de grupos: só é possível se estes não estiverem envolvidos em interacções com o alvo biológico. 
Caso contrário, tem de se ”mascarar” o grupo com um pró-fármaco. 
 - Redução da resistência metabólica 
 1. Introdução de grupos metabolicamente susceptíveis 
 2. Fármacos que se auto destroem: moléculas quimicamente estáveis em determinadas condições, mas 
instáveis noutras, degradando-se espontaneamente. Vantagem: não se depende da actividade de enzimas metabólicas. 
 - Direccionamento dos fármacos 
 1. Células tumorais: objectivo é apenas destruir as células cancerosas e não as normais: 
 Uso de sistemas moleculares de transporte específicos (ligar o fármaco a uma molécula que é utilizada em 
grandes quantidades pelas células tumorais); 
 Ligação do fármaco a um anticorpo que reconheça antigénios específicos das células tumorais (a ligação ocorre 
nos resíduos de lisina ou grupos tiol dos anticorpos). - 
Anticorpo “humanizado” (evita respostas imunes); 
 - Elevada selectividade para as células tumorais; 
 - Anticorpo tem de ser “internalizado” pela célula (endocitose); 
 - Ligação Fármaco-Anticorpo deve ser estável até entrar na célula, onde é clivada para libertação do fármaco.
 - O fármaco tem de ser muito potente. 
 Estratégia ADEPT: administração do complexo Anticorpo-Enzima, que chega ao tumor e ao qual se liga. O 
anticorpo direcciona a enzima para o tumor, sendo que a enzima irá ativar e clivar o fármaco. Vantagem: 
administrardoses superiores do fármaco; a enzima é catalítica (podem ser geradas mais moléculas activas no 
local do tumor, que podem afectar células que não tenham anticorpo); podem ser escolhidas enzimas que não 
existem nos mamíferos para activar o prófármaco (aumenta a selectividade, mas aumenta a resposta imune e 
pode não existir atividade enzimática insuficiente). 
 Estratégia ADAPT: são usadas abzimas (anticorpos com um braço que reconhece antigénios de células tumorais 
e com outro braço com propriedades catalíticas). 
 Estratégia GDEPT: introdução de um gene numa célula cancerígena, que codifica uma enzima que transforma 
um pró-fármaco num fármaco activo. Problema: introduzir o gene só nas células tumorais. 
 
2..Infecções do tracto gastro-intestinal: o fármaco não pode ser absorvido para a corrente sanguínea, 
mantendo-se no tracto gastro-intestinal → Adicionar grupos eletroatratores, aumentando a acidez e a 
ionização; adicionar um pró-fármaco altamente lipofílico, com muito baixa absorção intestinal. 
3. Regiões periféricas (sem afectar o SNC): maior polaridade do fármaco → menor probabilidade de cruzar a 
barreira hematoencefálica. 
- Redução da toxicidade: se a toxicidade for causada por metabolitos do fármaco. Se for este o caso, 
pode tornar-se a molécula mais resistente ao metabolismo. A toxicidade também pode ser causada pelo 
fármaco por si só (substituição de grupos por outros e alteração da sua posição). 
 
 
- Pró-fármacos: compostos inactivos por si só, mas que são convertidos no organismo em moléculas 
activas. Podem ser úteis na resolução de problemas como sensibilidade a ácidos, fraca permeabilidade 
membranar, toxicidade, mau sabor e curta duração de acção. 
 1. Aumentar a permeabilidade membranar: úteis quando um grupo funcional é fundamental para a interacção 
entre o fármaco e o alvo biológico e para a sua actividade, mas que impeça a sua permeabilidade membranar e a sua absorção 
gastrointestinal. Também se podem utilizar pró-fármacos que sejam transportados por proteínas transportadoras existentes na 
membrana celular. 
 2. Prolongar a actividade dos fármacos: conversão lenta do pró-fármaco no fármaco, prolongando a sua 
actividade. Outra forma de manter um nível sustentado do fármaco é associá-lo a um grupo muito lipofílico (esta associação é 
armazenada no tecido adiposo e, à medida que o grupo lipofílico é removido, o fármaco vai sendo libertado). 
 3. Mascarar a toxicidade e efeitos secundários: os pró-fármacos podem ser utilizados para originar uma 
libertação lenta de um fármaco que seria demasiado tóxico se utilizado directamente. 
 4. Reduzir a solubilidade aquosa: usam-se estes pró-fármacos quando os fármacos têm um sabor desagradável.
 5. Aumentar a solubilidade aquosa: pró-fármacos polares podem ser utilizados para aumentar a absorção de 
fármacos apolares. Também útil para a administração intravenosa (permite que se utilizem concentrações mais elevadas em 
volumes inferiores) e na redução da dor associada com alguns injectáveis. 
 6. Direccionar a molécula para o seu local de actuação 
 7. Aumentar a estabilidade química do fármaco 
 - Alianças de fármacos 
 1. Fármacos “sentinela“: administra-se um segundo fármaco para “guardar” ou assistir o fármaco principal.
 2. Localização do fármaco na área a actuar: um fármaco impede o outro de ser rapidamente removido, 
concentrando-o na área em que a sua atividade é necessária. 
 3. Aumento da absorção 
 - Compostos endógenos como fármacos 
 1. Neurotransmissores endógenos: dificilmente utilizados como fármacos, uma vez que não são estáveis o 
suficiente no meio ácido gástrico, tendo que ser injectados (mesmo injectados, são rapidamente eliminados antes de atingir os 
seus receptores - o organismo garante que são produzidos no local onde actuam, sendo rapidamente neutralizados). São 
fármacos pouco úteis devido aos efeitos secundários e à presença de receptores para esse em vários locais do organismo. 
 2. Hormonas naturais: circulam no organismo e têm comportamento similar aos fármacos. Como a maioria das 
hormonas são peptídeos ou proteínas, são susceptíveis à degradação digestiva e metabólica e à indução de respostas 
imunológicas. 
 3. Peptídeos e proteínas: usados como anticorpos e na biotecnologia (técnicas de DNA recombinante). Não são 
facilmente administrados por via oral e podem originar respostas imunológicas. Solução: PEG – escudo hidrofílico com baixa 
toxicidade que aumenta a solubilidade e estabilidade; diminui a probabilidade de ocorrer uma resposta imune; previne a 
remoção de pequenas proteínas da corrente sanguínea, tendo maior tempo de meia vida. 
 4. Peptidomiméticos: análogos de péptidos que dissimulam a sua natureza peptídica e melhoram a sua 
biodisponibilidade oral. Possuem maior estabilidade perante o pH ácido do estômago e perante as enzimas digestivas e 
metabólicas e com absorção oral mais facilitada. A biodisponibilidade é a fracção do peptidomimético que, após administração 
oral, atinge a corrente sanguínea. 
Substituição de uma ligação peptídica química ou enzimaticamente susceptível por um grupo funcional mais estável 
perante ataque hidrolítico: 
 
 
 
 
 Alceno mimetiza a dupla ligação, mas com o desaparecimento do N e do O desaparece a formação de pontes 
de H com o alvo biológico; 
 Cetona ou amina podem formar de pontes de H, mas desaparece a dupla ligação, aumentando a flexibilidade 
da cadeia e alterando a interacção com o alvo biológico; 
 N-metilação mantém a amida. O metilo pode protege-la da hidrólise, evitando a interacção com peptidases; 
 Substituição do aminoácido L pelo correspondente enantiómero D pode tornar a molécula difícil de 
reconhecer pelas enzimas proteolíticas. Desvantagem: a interacção com o alvo biológico pode ser afectada; 
 Substituição de aminoácidos naturais por não-naturais; 
 
 
 Alteração da estrutura do peptídeo de modo a transformá-lo numa molecula mais pequena (favorece a 
absorção oral), desde que as posições dos grupos importantes para a actividade biológica se mantenham. 
 
4. Oligonucleótidos como fármacos – agentes antisense: fraca absorção (moléculas volumosas e altamente 
carregadas) e susceptibilidade ao metabolismo (enzimas nucleases). 
 
3. Desenvolvimento – a melhoria das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas (formulação química) das substâncias 
activas realizada na otimização torna-as adequadas para os ensaios clínicos e para o uso clínico. As alterações estruturais 
efectuadas têm de ser compatíveis com a actividade farmacológica. 
 Relações quantitativas estrutura‐actividade (QSAR) – tentativas para identificar as propriedades físico-químicas 
de um fármaco, e determinar se estas propriedades têm efeito na sua atividade biológica. Assumem que a 
actividade biológica está relacionada com a ΔG, envolvida na interacção fármaco‐receptor. Podem ser usados 
sem o conhecimento da estrutura do alvo biológico. São retrospectivos mas também preditivos, uma vez que 
tem que ser primeiro estabelecido um conjunto de compostos com conhecida actividade farmacológica para 
depois se efectuarem previsões sobre a síntese de novos compostos. Aumentam a probabilidade de se obterem 
compostos activos dentro dos compostos eventualmente sintetizados, de modo que os esforços sintéticos e de 
screening estejam dentro de limites razoáveis em relação à velocidade de se ter sucesso. 
 
Os compostos estudados devem: 
 - Estar relacionados estruturalmente; 
 - Atuar no mesmo alvo; 
 - Ter o mesmo mecanismo de acção. 
 
I. Gráficos e equações: uma variedade de compostos são sintetizados, variando apenas uma propriedade 
físico-química e testando como esta variação afeta a atividade biológica através de uma regressão 
lienar (r > 0.9). A atividade biológica é expressa em 
1
𝐶
 (C é a concentração necessária do fármaco para 
produzir uma atividade biológica). 
II. Propriedadesfísico-químicas: escolher uma ou duas propriedades e varia-las, mantendo as restantes 
contantes: Propriedades estudadas: hidrofóbicas (coeficiente de partilha), elétronicas (constante de 
Hammet) e estéricas (o tamanho, forma e substituição de um fármaco influenciam a sua aproximação e 
interacção com um recetor). 
Como caracterizar efeitos estéricos? 
 - Fator estérico de Taft (𝑬𝒔) → relacionado com a geometria dos substituintes 
 - Refratividade molar (MR) → volume molar corrigido pelo índice refractivo 
(representa o tamanho e a polaridade de um fragmento ou molécula). Relacionada com a 
conformação tridimensional da estrutura (ajuste da molécula ao seu local activo no receptor).
 - Parâmetros estéricos de Verloop → calculam os valores estéricos de substituintes a 
partir de ângulos de ligação padrão, raios Van‐der‐Waals, comprimentos de ligação e 
conformações razoáveis. Mais adequado na expressão do aspecto tridimensional de grupos 
substituintes. 
III. Métodos que correlacionam parâmetros físico‐químicos com a actividade biológica (2D): têm de ser 
sintetizados vários compostos relacionados com o protótipo e determinada a actividade biológica. 
 Parâmetros descritores - caracterizam aspectos específicos das moléculas. 
 
 Análise de Hansch: a actividade biológica depende das propriedades físico‐químicas só 
dentro de certos limites e moléculas muito hidrofílicas não são capazes de atravessar 
barreiras muito hidrofóbicas. Utilizada para prever as actividades de compostos não 
avaliados. 
 
 
> potência → < dose 
Hipérbole 
Parabólico 
Modelo bi-linear (descreve de forma 
mais adequada a representação da 
dependência não‐linear da resposta 
biológica em relação à 
hidrofobicidade). Fundamenta‐se na 
hipótese multicompartimental 
(descreve o movimento de 
compostos no sistema biológico) 
 
 
 Vantagens: 
 - Simplifica problemas utilizando um número limitado de descritores; 
 ‐ O uso de descritores permite que a informação de modelos simples de seja utilizada na 
previsão da actividade biológica de sistemas complexos; 
 ‐ Previsões quantitativas, com limites de confiança estatística; 
 ‐ Método de fácil utilização e económico; 
 ‐ As conclusões podem ter aplicação além dos substituintes estudados numa análise. 
 Desvantagens: 
 - Os valores dos parâmetros têm de estar disponíveis para os substituintes em análise; 
 ‐ Tem de ser incluída uma quantidade elevada de compostos (15 a 20 compostos) na análise 
para se poder ter confiança nas equações obtidas; 
 ‐ Requer conhecimentos de estatística e utilização de computadores; 
 ‐ Interacções entre moléculas pequenas são modelos imperfeitos de sistemas biológicos;
 ‐ Os efeitos estéricos nos sistemas biológicos podem não ser relevantes; 
 ‐ As reacções utilizadas para determinar os descritores são estudadas em condições ácidas ou 
básicas com todos os análogos totalmente protonados ou desprotonados, mas em sistemas biológicos o fármaco pode 
estar apenas parcialmente protonado; 
 ‐ Técnica de optimização de protótipo; 
 ‐ Como é uma extrapolaçãos pode levar a falsas previsões. 
 Aproximação de Free‐Wilson: avalia a ocorrência de efeitos aditivos de substituintes e 
estima a sua magnitude. Método para a optimização de substituintes baseado na 
suposição de que a introdução de um substituinte em qualquer posição da molécula leva à 
alteração da potência, independentemente de quaisquer outros substituintes que estejam 
presentes na molécula. A actividade biológica de um composto é avaliada e comparada 
com as actividades de análogos substituídos. 
 Vantagem: não são necessárias constantes ou tabelas. 
 Desvantagens: é necessário um elevado número de análogos para se ter confiança 
na equação obtida e os efeitos dos substituintes pode não ser aditivos. 
 
 Árvores de decisão de Topliss (e gráfico de Craig): método mais rápido e fácil de usar. Útil 
quando a síntese de um número largo de compostos é difícil e quando a avaliação da 
actividade biológica está facilmente disponível. Após a preparação de cada composto faz‐
se avaliação biológica para decidir qual o composto análogo a preparar. Há então 
obtenção de árvores de decisão em função das actividades observadas com a alteração 
dos substituintes, avaliando‐se os valores de π e de σ, pelo gráfico de representação de 
Craig (método qualitativo e de fácil aplicação). Devem seleccionar-se substituintes em 
quadrantes diferentes. 
 
 
IV. 3D‐QSAR: a molécula é considerada como um todo em vez de como substituintes individuais. Assume 
que as propriedades mais importantes são o tamanho e as propriedades electrónicas. O método mais 
usado é o CoMFA – baseado no facto das interacções entre o fármaco e o recetor serem não-covalentes 
e que uma alteração na atividade biológica tem correlação com mudanças estéricas ou electrónicas 
(para fazer estas medições, as moléculas devem estar na sua conformação ativa e serem alinhadas 
numa grelha para identificação do farmacóforo, cuja posição será mantida constante, para que sirva 
como ponto de referência para a medição dos campos estéricos e eletrónico). 
 
 
 
 
 Design computacional de fármacos (CADD) – métodos computacionais para calcular dados acerca da estrutura e 
propriedades das moléculas. 
 
 Mecânica molecular: as equações seguem as leis clássicas da física, aplicando-as aos núcleos (sem 
considerar os electrões). Requerem parâmetros contidos em tabelas. As energias calculadas são úteis 
quando comparamos diferentes conformações da mesma molécula. Método rápido. Usada em 
moléculas com milhares de átomos. 
o Útil para minimizar a energia, gerar e identificar conformações estáveis e as suas energias e 
estudar o movimento molecular. 
 
 Mecânica quântica: usa a física quântica para calcular as propriedades de uma moléculas, considerando 
as interacções entre o seu núcleo e os electrões. 
o Útil para calcular as energias e coeficientes das órbitas moleculares, energia de formação para 
diferentes conformações e potenciais electroestáticos. 
 
 - Ab initio: mais rigorosa. Usada apenas para moléculas pequenas. Não requer 
parâmetros/dados em tabelas. Limitada a moléculas com dezenas de átomos. 
 - Semi-empírica: apenas para electrões de valência. É mais rápida, mas menos precisa. Usada 
para moléculas grandes. Requer parâmetros/dados em tabelas. Usada para moléculas com centenas de 
átomos. 
 O CADD serve para: 
 Desenhar estruturas químicas em 2D e 3D; 
 Minimizar a energia (a energia da molécula inicial é calculada, depois variam-se os comprimentos 
e ângulos de ligação, para formar uma conformação energeticamente mais estável); 
 Determinar propriedades moleculares; 
 Analisar a conformação (a estrutura obtida através da minimização energética pode não ser a 
mais estável, uma vez que o programa pára assim que encontra a primeira conformação estável 
com estrutura mais próxima da inicial. Para encontrar o mínimo de energia global, é necessário 
gerar diferentes conformações da molécula e comparar as suas energias estéricas); 
 Identificar a conformação ativa que permite a ligação com o recetor (estrutura rígida); 
 Identificação do farmacóforo 3D (assim que identificado, as estruturas têm de ser analisadas para 
ver se conseguem adotar uma conformação estável que contenha o farmacóforo); 
 Procedimentos de docking (ajuste da molécula ao sítio alvo da do recetor – ambos permanecem 
na mesma conformação ao longo do processo). 
 
 Docking automático – screening virtual de centenas de moléculas, com o objectivo de identificar novos 
compostos líder que interajam com o alvo. 
 
 Construção de novas proteínas e sítios de ligação baseados na estrutura das mesmas; 
 De novo design (design de compostos líder modelo, cuja estrutura é baseada nos aminoácidos 
presentes no sítio de ligação do recetor. Moléculas rígidassão melhores. 
 
4. Receptores (“verdadeiros”) como alvos de fármacos 
 
 Recetor/Alvo biológico – moléculas alvo através do qual outras moléculas se ligam, para produzirem efeitos 
biológicos. Reconhecimento de uma molécula por um mediador químico. 
 
 
 
 
 
 
4.1. Estrutura e função dos receptores e transdução de sinais 
Famílias de proteínas usadas para a transdução de sinais: 
 - Recetores extra e intracelulares; 
 - Enzimas. 
Mecanismos de sinalização transmembranar: 
 1. Ligando lípido-solúvel que atravessa a membrana e atua nos receptores intracelulares; 
 2. Uma proteína receptora transmembranar, cuja atividade enzimática intracelular é regulada 
alostericamente por um ligando que se liga ao domínio extracelular da proteína; 
 3. Um recetor transmembranar que se liga e estimula a proteína tirosina-cinase; 
 4. Um canal iónico transmembranar, cuja abertura ou encerramento é induzido pelo ligando; 
 5. Um recetor transmembranar que estimula a ligação à proteína G, estimulando a produção de um 
segundo mensageiro intracelular. 
 
 
 
 
 
 
 O mesmo efeito de um fármaco pode ser mediado por diferentes receptores; 
 O mesmo químico pode atuar em diferentes receptores. 
 
4.2. Interacções fármaco‐receptor 
- 𝑘𝑜𝑛: constante de velocidade de formação do 
complexo fármaco-recetor (depende das concentrações 
do fármaco e do recetor); 
 - 𝑘𝑜𝑓𝑓: constante de velocidade de clivagem do 
complexo (depende da concentração do complexo). 
 
A actividade biológica de um fármaco está relacionada com a sua afinidade para o receptor, ou seja, com a estabilidade 
do complexo fármaco‐receptor. A estabilidade é medida pela dificuldade de dissociação do complexo: 
 
 
 
 Para formar o complexo, as moléculas de solvente que ocupam o local de ligação do receptor devem ser deslocadas 
pelo fármaco para originar um complexo, em que as interacções entre o fármaco e o receptor sejam mais fortes que as 
interacções fármaco/solvente e receptor/solvente. As ligações que se formam entre fármacos e receptores são interacções 
fracas, não‐covalentes (só possíveis quando as moléculas estão próximas e são complementares), sendo os efeitos produzidos 
reversíveis. É desejável que o efeito do fármaco dure apenas o tempo necessário para que a acção farmacológica termine. 
 
 
Como 𝑘𝑑 é uma constante de dissociação, quanto menor for o 
seu valor, maior ser á a concentração do complexo fármaco‐
receptor e a sua estabilidade, e maior a afinidade entre o fármaco 
e o receptor. 
 
 
 Interacções envolvidas no complexo fármaco‐receptor: 
 Ligações covalentes - mais fortes. Só se formam quando queremos que o efeito produzido por um fármaco 
persista e seja irreversível. 
EXEMPLO: agentes quimioterapêuticos. Ligações do fármaco a enzimas e ao DNA. 
 
 
 Ligações iónicas - os fármacos e receptores serão atraídos se apresentarem cargas opostas. Para receptores 
proteicos, a pH fisiológico, os grupos básicos, como a Arginina, Histidina e Lisina são protonados (ambiente 
catiónico) e os grupos acídicos, como o Aspartato e o Ácido Glutâmico, estão desprotonados (ambiente 
aniónico). 
 
 Interacções ião‐dipólo e dipólo‐dipólo - como resultado da maior electronegatividade de átomos em relação 
ao carbono, as ligações C‐X em fármacos e receptores terão uma distribuição assimétrica de electrões, 
originando‐se dipólos. Estes dipólos podem ser atraídos por iões (interacção ião‐dipólo) ou por outros dipólos 
(interacção dipólo‐dipólo: mais fraca, uma vez que a carga de um dipólo é inferior à de um ião). 
 
 Ligações de hidrogénio - tipo de interacção dipólo‐dipólo entre um protão e outros átomos electronegativos 
que removem a densidade electrónica do protão, ficando este com carga positiva, sendo atraído por electrões 
não ligantes de outro átomo electronegativo. A ligação de hidrogénio é única para o hidrogénio porque este é 
o único átomo que pode transportar uma carga positiva ao pH fisiológico e permanecer ligado covalentemente 
a uma molécula e é suficientemente pequeno para permitir a aproximação de um segundo átomo 
electronegativo. Existem ligações hidrogénio intramoleculares (mais fortes – efeito significativo em 
modificações do protótipo) e intermoleculares. As pontes de hidrogénio são essenciais para manter a 
integridade estrutural das α‐hélices e das camadas‐β de peptídeos e de proteínas, bem como dupla a‐hélice do 
DNA. 
 
 Complexos de transferência de carga - Transferência de electrões entre um dador (electrões π) e um aceitador 
de electrões (orbitais π deficientes em electrões), formando um complexo de transferência de carga 
(interacção dipólo-dipólo). A energia potencial desta interacção é proporcional à diferença entre o potencial de 
ionização do dador e a afinidade electrónica do aceitador. 
 
 Interacções hidrofóbicas – resultam do aumento da entropia das moléculas de água que rodeiam moléculas 
apolares quando estas entram em contato. Não é uma força atractiva, mas sim uma diminuição de energia 
livre dos grupos não polares devido ao aumento da entropia das moléculas de água envolventes. 
 
 Forças de Van der Waals ou de dispersão de London - interações intermoleculares que resultam de um 
contato próximo entre moléculas apolares com dipólos temporários, induzindo dipólos opostos. 
NOTA: Uma vez que as interacções não‐covalentes são geralmente fracas, várias interacções fracas podem combinar-se para 
originar uma interacção forte (origina selectividade nas interacções fármaco‐receptor). Os grupos carregados ligam-se mais 
fortemente que os grupos polares e estes mais que os grupos apolares. 
Determinação de interacções fármaco‐receptor 
I. Curvas Concentração-Efeito e Ligação de Agonistas aos receptores: a resposta a doses baixas de um 
fármaco, aumenta proporcionalmente com a dose. Á medida que a dose aumenta, o aumento da 
resposta diminui. É atingida uma dose que não produz mais aumento na resposta. 
 
 
 
 
 
 
 Agonistas – atuam ligando-se a moléculas biológicas com características de afinidade ao recetor, activando-o. 
 - Inteiros: produzem uma resposta maior; 
 -Parciais: produzem uma baixa resposta porque inibem competitivamente a resposta produzida pelos 
agonistas inteiros. Atuam como agonistas e antagonistas - é necessário uma dose muito maior do agonista para 
se obter a resposta máxima. 
Design de fármacos agonistas: o ponto de partida no design de novos agonistas é a estrutura do ligando endógeno 
ou o seu farmacóforo. 
 Antagonistas – ligam-se aos receptores, sem os activarem. Previnem os agonistas de activarem os receptores.
 - Competitivos: competem com os agonistas pelo local de ligação no recetor. Altas 
concentrações de agonistas conseguem ultrapassar esta inibição competitiva, sendo por isso reversíveis; 
 - Não competitivos: irreversíveis uma vez que podem formar ligações covalentes com o sítio 
de ligação do recetor, impedindo o agonista de se ligar ao recetor e reduzindo o seu efeito máximo: 
 - Não competitivos reversíveis: ligam-se ao recetor num sítio diferente ao sítio de ligação do 
agonista, permitindo que este se ligue, mas inactivando o recetor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Design de fármacos antagonistas: o ponto de partida para o design de um novo antagonista é a estrutura do receptor. 
Como é difícil identificar o receptor, bem como obter informação estrutural e estereoquímica sobre o mesmo, muitas vezes a 
preparação de antagonistas é feita com base na estrutura do ligando endógeno e em outros agonistas e antagonistas desse 
receptor. Como os antagonistas têm maior afinidade para ao receptor que o ligando endógeno, os grupos de ligação num novo 
antagonista terão que formar ligações mais fortes com o receptor que o agonista. Uma outra estratégia envolve a exploração de 
regiões adicionais de ligação ao receptor além das do agonista (os antagonistas competitivos têm semelhanças com os 
agonistas,mas são moléculas maiores envolvendo pontos adicionais de ligação). 
 Moduladores alostéricos – ligam-se a um sítio diferente do sítio de ativo do recetor, alterando a sua função sem 
o inactivar. 
 
 Potência – concentração (dose) de um fármaco necessária para produzir 50% do seu efeito máximo. Depende da 
afinidade do fármaco para o seu recetor e da eficiência da interção entre o recetor e o fármaco na produção de 
uma resposta. 
 
 
 
 
 
Ausência de 
antagonista 
Baixa concentração de antagonista (a 
curva é desviada para a direita, mas a 
resposta máxima é mantida porque os 
receptores estão em excesso. Maior concentração de antagonista (a curva é 
desviada para a direita, mas a resposta máxima é 
mantida porque os receptores estão em quantidade 
suficiente. 
Alta concentração de antagonista 
(a curva é desviada para a direita, 
mas a resposta é diminuída porque 
os receptores disponíveis também 
diminuem. 
 
 
Teorias para a interacção entre o fármaco e o recetor: 
 Ocupação: os efeitos de um fármaco são proporcionais ao nº de receptores ocupados. 
 Taxa: a activação dos recetores é proporcional ao nº de encontros entre o fármaco e o recetor por tempo. 
 Induced-fit: mudança conformacional. 
 Perturbação macromolecular: mudança conformacional específica/não específica (agonistas/antagonistas). 
 Ativação-agregação: um recetor activado liga um agonista e um recetor inactivado liga antagonistas. Agonistas 
parciais ligam-se a ambas as formas. 
 Topografia e estereoquímica nas interacções fármaco‐receptor 
 A disposição espacial dos átomos condiciona a interacção fármaco‐receptor. A partir das formas dos ligandos é 
possível identificar a geometria do farmacóforo → topografia do receptor é complementar à do fármaco. 
 As diferenças entre a acção de diferentes estereoisómeros, é que um deles pode demonstrar actividade 
farmacológica enquanto o outro pode ser tóxico → critério de actividade do fármaco: complementaridade entre um fármaco 
assimétrico e o seu receptor assimétrico. 
 Os complexos formados entre um receptor e dois enantiómeros são diastereoméricos (diferentes energias e 
propriedades químicas). Quando existe estereosselectividade isomérica: 
 ‐ Isómero mais potente (que melhor se ajusta) → eutómero; 
 ‐ Isómero menos potente (com afinidade inferior) → distómero. 
O distómero deve ser considerado como uma impureza (balastro isomérico): contribui para efeitos secundários, contraria 
a acção farmacológica do eutómero, é metabolizado em compostos com actividade desfavorável ou produtos tóxicos: com a 
utilização de apenas um enantiómero, espera‐se que efeitos secundários e a toxicidade diminuam. Assim, apesar de ser caro e 
difícil, é necessária a separação dos isómeros. Ás vezes é vantajoso ter os dois isómeros e comercializar o fármaco como um 
racemato, desde que a toxicidade não seja elevada, se estes tiverem acções sinergéticas ou se for muito cara a sua separação. 
Os antagonistas de elevada potência têm um elevado grau de complementaridade como receptor. Quando o antagonista 
contém um centro estereogénico no farmacóforo → razão eudísmica elevada. 
𝑹egra de Pfeiffer → aumento da razão eudísmica com um aumento da potência do eutómero. 
Razões eudísmicas baixas: 
 ‐ o eutómero tem baixa afinidade para o receptor (fraca complementaridade); 
 ‐ compostos quirais terem o centro estereogénico fora do farmacóforo. 
 Fármaco híbrido - composto com dois mecanismos de acção separados e diferentes actividades terapêuticas. 
 
 Pseudo‐híbrido - mistura de isómeros com diferentes propriedades de ligação a receptores. Estão envolvidas 
múltiplas formas isoméricas na actividade biológica. 
 
 
5. Enzimas como alvos de fármacos 
 
5.1. Estrutura e função enzimática 
 As enzimas reconhecem um determinado substrato e catalisam uma reacção em que o substrato se liga a um 
local activo da enzima. Neste local existem apenas cerca de 12 resíduos de aminoácidos. Destes, só 3 estão envolvidos na ligação 
ao substrato. A parte restante da enzima mantém a integridade do local activo e canaliza o substrato para o local activo. 
 A catálise enzimática é específica e acelera a velocidade da reacção por elas catalisada. 
 
Razão eudísmica (razão entre os dois 
enantiómeros) 
 
 
I. Especificidade das reacções catalisadas por enzimas 
 - Absoluta: um substrato origina um complexo com uma enzima específica, que leva à 
obtenção de um produto; 
 - Alargada: muitas moléculas de estrutura relacionada são convertidas em produto por uma 
mesma enzima. 
 As enzimas são moléculas quirais e, ao interagirem com uma mistura racémica, pode ocorrer a formação de 
dois complexos diastereoméricos. A especificidade pode envolver a formação de um complexo com apenas um enantiómero de 
um racemato (a energia de ligação para a formação do complexo será mais elevada para um dos enantiómeros que para o outro 
– ligação não produtiva) ou, se ambos os enantiómeros formarem um complexo, só um deles é transformado em produto. 
II. Aceleração da velocidade nas reacções catalisadas por enzimas: proporcional à afinidade da enzima 
para a estrutura do estado de transição - a enzima tem de ser capaz de ligar fortemente a estrutura 
instável do estado de transição e não o substrato. A catálise enzimática não altera o equilíbrio de uma 
reacção reversível, promovendo apenas que se atinja o equilíbrio mais rapidamente. 
 
 Número de turnover (TON ou kcat) – nº de moléculas de substrato convertidas em produto por unidade de tempo e 
por molécula de local activo da enzima. 
 
5.2. Mecanismos de catálise enzimática: estabilizam o estado de transição em relação ao estado inicial, sendo 
este decréscimo na energia de activação o responsável pela aceleração de velocidade. 
 
I. Aproximação: aumento da velocidade da reacção por proximidade (a enzima liga os substratos, que 
ficam muito próximos do centro da reacção, resultando na perda das entropias rotacional e 
translaccional - energia de ligação favorável E‐S). A eficiência de uma reação intramolecular pode ser 
definida pela molaridade efectiva (concentração do reagente requerida para que a reação ocorra a 
uma velocidade efetiva). 
II. Catálise covalente (nucleofílica): as enzimas podem utilizar cadeias laterais de aminoácidos ou 
cofactores no local activo para formar ligações covalentes com o substrato. Um 2º substrato pode 
então reagir com este intermediário para gerar o produto. 
 Nucleófilos mais comuns no local activo das enzimas: 
 ‐ Tiol da cisteína; 
 ‐ Hidroxilo da serina; 
 ‐ Imidazole da histidina; 
 ‐ Amino da lisina; 
 ‐ Carboxilato do aspartato ou glutamato. 
 
III. Catálise ácido‐base: em reações em que ocorram transferências de protões. Uma enzima pode usar 
catálise ácida e básica simultaneamente. Tríade catalítica: serina, histidina e aspartato. 
IV. Catálise electrostática: a estabilização do estado de transição, que ocorre na cavidade oxi-anião, pode 
envolver a presença de uma carga aniónica ou iónica parcial no local activo que interage com a carga 
oposta no estado de transição. 
V. Dessolvatação: a desestabilização do estado fundamental pode ocorrer por dessolvatação (remoção 
de moléculas de água dos grupos carregados no local activo, por ligação do substrato) que expõe o 
substrato a um ambiente com constante dieléctrica inferior, o que desestabiliza um grupo carregado 
no substrato. Uma vez que as interacções electrostáticas são mais fortes em meios com constante 
dieléctrica mais baixa, a presença de cargas positivas e negativas (ou cargas parciais) no meio 
dieléctrico baixo do local activo da enzima estabiliza as cargas do estado de transição. 
VI. Tensão e distorção: com a aproximação do substrato à enzima, vários grupos do substrato interagem 
com os grupos funcionais do local activo enzimático. Esta interacção induz uma alteração 
conformacional nolocal activo ou no substrato, que resulta num estado de energia mais elevado por 
desestabilização da enzima ou por indução do alinhamento adequado dos grupos do local activo, que 
responsáveis por iniciar a catálise. 
 
Activados por desprotonação, por um 
imidazole ou por uma molécula de água 
desprotonada. 
 
 
 Co‐enzimas - moléculas orgânicas/iões metálicos, derivadas do metabolismo de enzimas que consumimos, que se ligam 
ao local activo da enzima, de forma covalente ou não‐covalente, essenciais para a acção catalítica das enzimas que os 
requerem. 
 
 5´‐Fosfato de piridoxal (PLP): as enzimas dependentes do PLP catalisam diferentes reações de aminoácidos como 
descarboxilação e transaminação. Participa em reacções específicas. O grupo aldeído do PLP forma uma ligação 
aldimina com um grupo amina de um resíduo lisina no local activo da enzima. Esta ligação mantém o PLP na 
posição adequada no local activo e activa o grupo carbonilo para ataque nucleofílico. 
 O 1º passo em todas as reações dependentes do PLP é a conversão da imina PLP‐lisina em imina PLP‐substrato 
(reação de transaminação). A ligação que vai ser quebrada tem de estar num plano perpendicular ao plano do 
sistema electrónico π (PLP‐imina). 
 
 Hipótese de Dunathan - rotação é controlada por um resíduo arginina ionizado (carga positiva), diferentemente 
posicionado na enzima. É assim que a enzima controla a conformação da ligação, de modo a que apenas seja clivada a 
ligação perpendicular ao plano do sistema π, no local activo. 
 
 Racemases - aminoácidos naturais L que desencadeiam a racemização dos aminoácidos. São enzimas específicas para 
cada aminoácido. Ambos os isómeros são convertidos. 
 
 Descarboxilases – convertem os aminoácidos em amina e CO2. 
 
 Aminotransferases – catalisam a reação em que um grupo amino de um aminoácido é transferido para um α-
cetoácido, formando um novo aminoácido e um novo α-cetoácido. Esta reação é uma redox interna em que o substrato 
é oxidado a α‐cetoácido à custa da redução do PLP a PMP. A enzima favorece a ocorrência da transaminação em vez da 
racemização colocando um resíduo acídico mais próximo do carbono do PMP do que do carbono α do substrato. 
 
 Tetra‐hidrofolato (THF) e nucleótidos piridínicos: a adição de grupos contendo 1 carbono a moléculas envolve 
enzimas que utilizam co‐enzimas derivadas do ácido fólico. Este transforma-se em THF pela enzima di‐hidrofolato 
redutase, com o auxílio do NADH. 
 As formas co‐enzima do THF são responsáveis por transferir uma unidade carbono em 3 estados de oxidação:
 ‐ Formato (transferido como grupo formilo através da N5,N10‐metenil‐THF ciclo‐hidrolase); 
 ‐ Formaldeído (transferido como grupo hidroximetilo (através da timidilato sintase); 
 - Metanol (transferido como grupo metilo (através da N5,N10‐metileno‐THF redutase). 
 
 ATP e Coenzima A: o ATP é utilizado para activar o ácido carboxílico. 
 
5.3. Interacção de fármacos com enzimas 
 Algumas enzimas são úteis por si só como fármacos, catalisando reações hidrolíticas. 
 Desvantagens do uso das enzimas na terapia: 
 - Instabilidade; 
 - Possibilidade de respostas alérgicas. 
As enzimas são inibidas devido à deficiência ou excesso de um metabolito, infecção por um organismo 
estranho ou crescimento anormal de células. 
 Os inibidores enzimáticos (não é necessário que o se liguem ao local activo da enzima): 
 
 Inibidores reversíveis: os seus efeitos inibitórios são dependentes do tempo (diminuem com a 
eliminação do inibidor), sendo efectivos apenas durante um período de tempo específico. 
 - Competitivos: o inibidor é estruturalmente similar ao substrato, o que oferece uma 
aproximação para o design de fármacos inibidores. 
 SIMPLES – o estado de transição é similar ao substrato; 
 LIGAÇÃO À ENZIMA E ACTUAÇÃO COMO SUBSTRATO; 
 LIGAÇÃO LENTA, MAS FORTE –inibição forte quando as concentrações do inibidor e da 
enzima são comparáveis. A perda da actividade é dependente do tempo. 
 
 
- Não-competitivos: os inibidores ligam‐se ao local alostérico (local da enzima que não o local 
activo onde se liga o substrato), ocorrendo uma alteração conformacional na estrutura da enzima que 
afecta a ligação do substrato. Aestrutura do substrato não pode ser usada como ponto de partida no 
design de fármacos inibidores. 
 
 Inibidores irreversíveis: ligam‐se à enzima por ligações não‐covalentes fortes ou por ligações 
covalentes. O organismo tende a sintetizar mais enzimas para tentar contornar o efeito do 
inibidor. 
 - Inibidores directos do local activo: ligam‐se ao local activo da enzima ou muito próximo 
dele. Os grupos funcionais que estão no local activo da enzima ou perto são nucleófilos, pelo que 
a incorporação de grupos electrofílicos na estrutura do substrato pode ser utilizada para 
desenvolver novos inibidores ou para aumentar a acção de um inibidor conhecido. 
 EXEMPLO: aspirina, antibióticos β-lactâmicos. 
 - Inibidores suicidas (inibidores irreversíveis baseados no mecanismo): análogos do substrato 
normal da enzima que se ligam ao seu local activo, onde são modificados pela enzima para 
originar um grupo reactivo que reage irreversivelmente formando um complexo estável enzima‐
inibidor. São específicos, uma vez que são activados apenas por uma enzima particular, o que 
significa que têm baixa toxicidade. 
 
 Inibidores de estado de transição: compostos estáveis com estruturas similares às das estruturas 
dos estados de transição que se ligam ao local activo da enzima e actuam como inibidores. Podem 
actuar de modo reversível ou irreversível. As estruturas envolvidas nos estados de transição 
podem ser deduzidas e usadas como ponto de partida para se obterem estes inibidores. 
 EXEMPLO: PALA.