TEMA RESPOSTA BIOLOGICA DE CELULAS CANCERIGENAS

Prévia do material em texto

TEMA
RESPOSTA BIOLÓGICA DE CÉLULAS CANCERÍGENAS AO TRATAMENTO COM RADIAÇÃO.
PMCID: PMC 4429645
PMID: 25988165
RESUMO
 O câncer é uma classe de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado das células e tem a capacidade de se espalhar ou gerar metástases por todo o corpo. 
Nos últimos anos, houve um progresso notável em direção ao entendimento das características propostas das modalidades de desenvolvimento, assistência e tratamento do câncer. 
 A radioterapia é um componente importante e integrante do tratamento do câncer, conferindo principalmente um benefício de sobrevivência. 
 Ao longo dos anos, a terapia de radiação foi impulsionada por constantes avanços tecnológicos e aproximadamente 50% de todos os pacientes com tumores malignos localizados são tratados com radiação em algum momento do curso de sua doença. 
Em oncologia por radiação, pesquisa e desenvolvimento nas últimas três décadas levaram a uma melhoria considerável em nossa compreensão das respostas diferenciais das células normais e cancerígenas. 
 A eficácia biológica da radiação depende da transferência linear de energia (LET), dose total, número de frações e radiosensibilidade das células ou tecidos alvo. 
 No RIBE, as células não irradiadas adjacentes ou localizadas longe das células / tecidos irradiados demonstram respostas semelhantes às das células diretamente irradiadas. 
 A compreensão das respostas das células cancerígenas durante as frações ou após o curso da irradiação levará a melhorias na eficácia terapêutica e potencialmente, beneficiando uma proporção significativa de pacientes com câncer.
INTRODUÇÃO
 O câncer é uma doença complexa, que cresce localmente e também possui a capacidade de metástase para diferentes órgãos do corpo. 
 O câncer continua a ser uma doença importante e o número de casos de câncer é projetado para mais do que o dobro em todo o mundo nos próximos 20 a 40 anos e supera as doenças cardíacas como a principal causa de morte (Jemal et al., 2010 ; 
 A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) previu que até 2030, 26 milhões de novos casos de câncer e 17 milhões de mortes por câncer ocorrerão a cada ano em todo o mundo (IARC, 2010) Isso se compara a 12,7 milhões de novos cânceres e 7,6 milhões de mortes por câncer relatadas pelo GLOBOCAN 2008. 
 Durante anos, os biólogos da radiação pensaram que os efeitos biológicos induzidos pela radiação ionizante são a consequência direta de um dano no DNA induzido pela radiação e, posteriormente, a morte das células cancerígenas, (2014) relataram que a rápida quebra de um tumor poderia causar uma inundação de material cancerígeno, incluindo células intactas para entrar no fluxo linfático e formar tumores nos órgãos distanciados, um possível mecanismo de formação de metástases relacionadas à terapia. 
 Além disso, os pacientes que são ressecados de forma incompleta ou recorrentes de tumores após a cirurgia são tratados principalmente por radioterapia (Durante e Loeffler, 2010) Aproximadamente 50% de todos os pacientes com câncer recebem terapia de radiação durante o curso da doença (Delaney et al., 2005 ; 
 Embora tenha sido feito um tremendo progresso no sentido de entender as características do desenvolvimento do câncer e da resposta ao tratamento, permanece uma necessidade de melhorar a taxa curativa, visando várias vias moleculares que mediam a resposta a danos no DNA. 
 O primeiro uso clínico da radiação para o tratamento do câncer foi registrado no final do século XIX (Connell e Hellman, 2009), logo após Roentgen descobrir os raios X em 1895 e a eficácia da radiação desenvolvida ao longo dos anos ter mostrado efeitos benéficos drásticos (Bernier et al., 2004). 
 Ao longo dos anos, a terapia de radiação foi impulsionada por constantes avanços tecnológicos (Thariat et al., 2013 ), com o entendimento de vários mecanismos moleculares envolvidos na sensibilidade e resistência ao tratamento (Jacinto e Hall, 2003); 
 Recentemente, nossa compreensão dos efeitos da radiação foi amplamente expandida em termos das consequências da morte de células tumorais induzidas por radiação e várias vias de sinalização envolvidas na sensibilidade, resistência e outros sensores moleculares que modificam a resposta do tumor à radiação.
RADIAÇÃO E IMPLICAÇÕES BIOLOGICAS
 A radioterapia é aplicada em um curso de múltiplas frações ao longo de várias semanas para reduzir a toxicidade celular normal (Bentzen, 2006), com uma estimativa de cerca de 40% em relação ao tratamento curativo (Barnett et al., 2009) Além disso, a terapia de radiação é altamente rentável, com um tratamento de modalidade única representando apenas 5% do custo total do tratamento do câncer (Ringborg et al., 2003). 
 A radioterapia utiliza radiações de transferência de energia linear baixa e alta (LET) para matar eficientemente as células tumorais, minimizando a dose (biológica eficaz) dos tecidos normais para evitar toxicidade (Lawrence et al., 2008); 
 Na oncologia da radiação, as radiações podem ser entregues por uma máquina fora do corpo (radioterapia por feixe externo) ou irradiadas através do material radioativo colocado no corpo próximo às células / tecido cancerígeno (radioterapia interna, também chamada braquiterapia). 
 A eficácia biológica da radiação depende da transferência linear de energia (LET), dose total, taxa de fracionamento e radiosensibilidade das células ou tecidos alvo (Hall, 2007) As radiações LET baixas (raios X, raios gama e partículas beta) depositam uma quantidade relativamente pequena de energia. Por outro lado, partículas de radiação carregadas negativamente (elétrons), carregadas positivamente (prótons, raios alfa e outros íons pesados) depositam mais energia nas áreas-alvo chamadas pico de Bragg e causam mais efeitos biológicos do que as baixas radiações LET. 
 Os seguintes (1) Carga tumoral (2) Microambiente / hipóxia tumoral (3) Resistência ao tratamento inerente ou adquirida e (4) Repovoamentos durante o tratamento são os principais mecanismos envolvidos na resistência ao tratamento (Seiwert et al., 2007) A radiação ionizante mata efetivamente as células humanas. 
 Em particular, as crianças são inerentemente mais radiossensíveis e têm mais anos de vida restantes, durante os quais os efeitos tardios induzidos por radiação nas células normais podem se manifestar em sua hiperproliferação (Allan e Travis, 2005) No entanto, o entendimento da biologia do tumor e o considerável avanço técnico (por exemplo, terapia com prótons) nas últimas três décadas oferecem a oportunidade para um melhor tratamento do câncer.
EFEITOS COLATERAIS
 A radiação ionizante tem sido usada há mais de um século para tratar o câncer com base na lógica de que as células cancerígenas em rápida proliferação são sensíveis ao tratamento por radiação do que as células normais (Bernier et al., 2004 ). 
 As ionizações induzidas por radiação podem atuar diretamente nas moléculas celulares e causar danos. Também pode atuar indiretamente, produzindo radicais livres derivados da ionização ou excitação do componente água (80% de uma célula é composta de água) das células. Para radiações ionizantes, como raios X LET baixos e raios gama, 60% dos danos celulares são causados pelos efeitos indiretos (Barcellos-Hoff et al., 2005 ). 
 Além disso, várias proteínas envolvidas nos mecanismos de morte celular e danos ao DNA (Jorgensen, 2009) diminuem a radiorresistência das células cancerígenas com duplicação rápida, enquanto o aumento na radiorresistência de células normais com duplicação lenta. Portanto, a radiação ionizante aplicada no tratamento do câncer induz uma resposta complexa nas células. 
 Portanto, o DNA é o principal alvo da morte celular induzida por radiação (Jorgensen, 2009 ) e há redundância considerável na capacidade das células normais de reparar danos no DNA (Núñez et al., 1996), portanto, direcionar as vias de resposta a danos no DNA é uma abordagem promissora para a radiossensibilizaçãoseletiva de células cancerígenas (Helleday et al., 2008 ). 
 No entanto, se p53 induz apoptose ou parada do ciclo celular para o reparo de danos no DNA é um processo complexo e depende em parte da abundância da proteína p53 (baixos níveis de proteína levam à parada do ciclo celular e altos níveis de proteína levam à apoptose).
 No entanto, vários mecanismos de reparo de DNA nas células tumorais interferem nos danos induzidos pela radiação e aumentam ainda mais a radiorresistência das células cancerígenas (Jorgensen, 2009) Além disso, a inibição de proteínas de reparo de DNA, como ATM ou proteína-cinase dependente de DNA (DNA-PK), demonstrou sensibilizar as células cancerígenas ao tratamento com radiação (Veuger et al., 2003 ; 
 Nesse contexto, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) desempenha um papel importante na regulação de várias vias de sinalização a jusante, como a fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) e suas cinases a jusante, como AKT e alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR), transdutor de sinal e via ativador da transcrição (STAT) e via proteína-quinase ativada por Ras-mitogênio (MAPK) (Rodemann et al., 2007 ; 
 Além disso, a via de sinalização PI3K-AKT-mTOR também pode desempenhar um papel nas funções integrais do repovoamento de células não-cancerígenas (normais), juntamente com as proteínas envolvidas nos mecanismos de reparo do DNA (Wullschleger et al., 2006) A radiação ionizante também ativa a via transcricional do NF-κB, por meio da ativação da IκB quinase-α como resposta protetora aos danos e à inibição dessa quinase, podendo levar ao aumento da sensibilidade à radiossensibilidade no tratamento do câncer (Brach et al., 1991 ; 
 No entanto, como essas inibições de vias podem melhorar a eficácia da terapia de radiação em pacientes permanece indescritível e os mecanismos subjacentes ao início / manifestação da instabilidade genômica induzida por radiação em células normais e cancerígenas são bem compreendidos (Bensimon et al., 2013) Além disso, a melhoria dos métodos pré-clínicos para os mecanismos biológicos envolvidos nas vias de sinalização para resistência ao tratamento, pontos de verificação do ciclo celular, danos e reparo do DNA e antiangiogênese podem aumentar a resposta terapêutica do microambiente tumoral, poupando os tecidos normais ao redor. 
 No entanto, nos últimos anos, evidências crescentes indicam que a radiação também pode danificar não apenas as células adjacentes ao tumor, mas também longe da faixa de radiação pela geração de toxicidade celular mediada por junção de gap ou mediada por citocinas e também por várias sinalizações celulares e microambientais cascatas estão envolvidas (FiguraO que outras pessoas estão dizendo(Figura 3)3) (Shao et al., 2004 ; 
 A radiação ionizante induz dano ao DNA na forma que as aberrações cromossômicas foram relatadas primeiro não apenas nas células diretamente expostas, mas também nas células vizinhas não irradiadas, denominadas efeito espectador induzido por radiação (RIBE) (Nagasawa e Little, 1992) Portanto, a descoberta de respostas não direcionadas à radiação, como a resposta do espectador, questionou o paradigma do efeito direto da radiação. Ponnaiya et al., 2004 ), mutações ( Zhou et al., 2000 ), atraso no ciclo celular (Ponnaiya et al., 2004 ) e transformação (Sawant et al., 2001 ) de células não irradiadas, juntamente com as proteínas envolvidas no ciclo celular e resposta a danos no DNA (Hickman et al., 1994 
 Nos últimos anos, foi identificado o número de candidatos a mediadores nos efeitos de espectadores, entre eles o fator de crescimento transformador-b (TGF-β) (Iyer et al., 2000 ), fator de necrose tumoral alfa (a) (TNF-α) (Shareef et al., 2007 ), interleucina-6 (IL-6) (Chou et al., 2007 ), interleucina-8 (IL-8) (Facoetti et al., 2006 ) e aumento das espécies reativas de oxigênio (ERO) ( Lyng et al.,2002 ). RIBE também é relatado usando o modelo de camundongo, as respostas dos espectadores das células ou tecidos internos do tumor também foram confirmadas in vivo , outros eventos associados ao câncer, como alteração da p53, atividade das MMPs (matriz metaloproteinases) e alterações epigenéticas foram relatadas no RIBE (Camphausen et al., 2003 ;
PERSPECTIVA FUTURA
 Embora tenha sido feito um tremendo progresso no sentido de entender as características do câncer, o câncer é responsável por uma em cada oito mortes em todo o mundo (Garcia et al., 2007.
 Certos tumores são intrinsecamente radiorresistentes, enquanto outros adquirem radiorresistência durante o tratamento (Seiwert et al., 2007) Para superar a radiorresistência das células tumorais, será um desafio identificar vias e inibidores específicos do tumor. 
 Nos últimos anos, um enorme progresso foi feito na radioterapia, levando à possibilidade de depositar mais energia de radiação (radioterapia por feixe de prótons, por exemplo, Bragg Peak) nos tumores, poupando os tecidos normais ao redor (Bhide e Nutting, 2010) Não temos uma resposta abrangente sobre os mecanismos moleculares envolvidos no início do câncer, desenvolvendo resistência ao tratamento e outras variações individuais na suscetibilidade ao tratamento, especialmente dos efeitos benéficos ou prejudiciais relacionados à terapia. 
 Em geral, um pequeno aumento na radiorresistência levará a um grande número de sobreviventes de células cancerígenas e a proliferação forma massa de câncer e com uma diminuição logarítmica na morte de células cancerígenas após o tratamento com radiação. 
 Portanto, nos próximos anos, mais força deve ser dada à radiorresistência das células cancerígenas, por exemplo, células-tronco cancerígenas ' A radiossensibilidade se concentrará em várias áreas diferentes, juntamente com medicamentos moleculares direcionados para controlar esta doença em rápido crescimento no mundo.
DECLARAÇÃO DE CONFLITO E INTERESSE
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses