Anticorpos monoclonais

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1. RITUXIMABE
Classificação: quimérico (humano-murino) anti-CD20 modificado geneticamente
Nomenclatura: “Ri” – prefixo; “Tu” – alvo: tumor; “Xi” – quimérico; “Mab” – monoclonal antibody
Nome comercial: MabThera, Rituxan
Mecanismo de ação: 
· Citotoxicidade mediada pelo complemento (CDC): ligação do rituximabe à CD 20 forma imunocomplexo e atrai as proteinas do SC.
· Citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC): ligação a CD20 recruta NKs e macrófagos que se ligam a porção FC do anticorpo.
· Lise direta: mecanismo desconhecido.
 
Efeitos colaterais: 
· Infusionais: reações locais – rash cutâneo, coceira, vermelhidão. 
· Inchaços facial e oral. 
· Dificuldades ao inspirar.
· Reativação do vírus da hepatite B: Contra-indicação para indivíduos que tenham com VHB ativo, pois a reativação adicional pode levar à piora do quadro e até a óbito. 
· Ligado ao desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
Indicação de uso:
· linfoma não Hodgkin: 
· Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia; 
· Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; 
· Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; 
· Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.
· Artrite reumatoide 
· Leucemia linfoide crônica 
· Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) 
· Poliangiite microscópica (PAM)
Esquema terapêutico: Adm por fusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo.
Disponibilidade do SUS: Disponível por meio do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF)
2. EMICIZUMAB
Classificação: 
· Humanizado
· Necessidade de minimizar a resposta imune indesejada;
· Pequena porção variável - 5% = Murino;
· Região constante - 95% = humano (IgG1);
Nome comercial: HEMLIBRA
· Forma farmacêutica: solução injetável, incolor e ligeiramente amarelada;
· Modo e vias de administração: via subcutânea, não agitar;
· Condições especiais de conservação: conservar na geladeira, não congelar, proteger da luz;
Mecanismo de ação: 
Uso:
· Hemofilia A: deficiência de fator VIII de coagulação;
· Indicado para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramento em pacientes com Hemofilia A;
Efeito terapêutico 
· A terapêutica profilática com o medicamento diminui a aPTT e aumenta a atividade de fator VII;
· Esses marcadores não refletem o verdadeiro efeito homeostático do emicizumab in vivo, mas fornece uma indicação relativa do efeito pró-coagulante do medicamento.
· Dose depende do peso;
· Da primeira a quarta semana a dose indicada é de 3 mg para casa 1 kg, é injetada 1 vez por semana;
· Da quinta semana em diante a dose é de 1,5 mg para cada 1 Kg de peso também injetada 1 vez por semana;
· A quantidade de solução administrada não deve passar de 2ml;
3. MUROMONAB
Classificação: MUROMONAB/ OKT 3 -> mAb IgG2 murino -> Complexo CD3
· Foi o primeiro mAb aprovado para uso em humanos
· Introduzido pela primeira vez como terapia de indução em receptores de transplante renal na década de 1980 -> Transplante de Fígado
· Foi retirado do mercado em 2010 devido a seus efeitos colaterais 
Nome comercial: ORTHOCLONE, OKT3, MUROMONABE
Mecanismo de ação: 
· O anticorpo medeia a lise celular dependente do complemento e a ADCC: Elimina rapidamente os LT da circulação periférica
· Células T que não são removidas são vazias de TCR de superfície: Incapazes de receber sinal de antígeno e são imunologicamente inertes
Efeitos Adversos:
· Inicialmente, OKT3 pode ativar células T e liberar citocinas ○ IL-2, IL-6, IFN-Gama e TNF -> 
· Síndrome da Liberação de Citocinas: Febre, Calafrios, Cefaleia, Queixas Gastrointestinais, Hipotensão, SDRA, Meningite asséptica, Encefalopatia
· OKT3 é imunogênico em humanos: Aproximadamente 50% dos pacientes - Anticorpos de alto título que impedem o tratamento
· Infecções Bacterianas por inativação dos LT: Listeriose, Nocardiose, Aspergilose, Candidiase, Toxoplasmose, Adenovírus, Enterovírus
· O Muromonab (OKT3) foi comparado ao basiliximab em um estudo randomizado multicêntrico em 99 pacientes no período inicial após o transplante cardíaco. Não houve eventos adversos relacionados ao basiliximab, mas houve 23 eventos adversos entre os pacientes que receberam muromonab
Uso:
· Utilizado para induzir imunossupressão
· Tratamento: Rejeição aguda no transplante renal, hepático e pancreático 
· Terapia em episódios de rejeição refratária
· Transplante de medula óssea resistente ao tratamento convencional
· Atualmente, o OKT3 é raramente usado devido ao seus efeitos colaterais
SUS: disponível
4. USTEQUINUMABE
Classificação: AcMo IgG1kappa completamente humano que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas: interleucina (IL)-12 e IL-23. AcMo humanos são gerados através da engenharia genética em ratos, de onde são obtidas sequências específicas de anticorpos.
Nomenclatura: umabe = anticorpo monoclonal humano. AcMo mais comumente se ligam as citocinas (infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe). Esses anticorpos se ligam tanto ao TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) circulante, quanto ao transmembrana (adalimumabe e infliximabe) ou à subunidade p40 da IL12/IL23 (ustequinumabe)
Nome comercial: STELARA
Mecanismo de ação: 
· Ustequinumabe se liga a subunidade proteica p40 (a porção p40 é uma das partes que se liga ao receptor na célula do sistema imune) de citocinas humanas, estrutura essa presentes na IL-12 e na IL-23.
· Ustequinumabe NÃO possua efeito sobre interleucinas que já se conectaram ao receptor.
· As IL-12 e IL-23 são secretadas por APC’s quando essas células são ativadas
· Participam na ativação de células “natural killers” (NK) e no direcionamento da diferenciação dos linfócitos Tauxiliares em TH1 e TH17
· Células Natural Killers: são células do sistema imune inato presentes no sangue periférico e possuem uma ação citotóxica precoce contra células tumorais e contra células infectadas por vírus.
· TH1: produzem citocinas relacionadas principalmente com a defesa mediada por fagocitose contra agentes infecciosos INTRACELULARES, como Interferon-gama (INF-γ), IL-2 e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α).
· TH17: atua na produção de outras interleucinas, estando ligada ao combate de fungos e de outros agentes extracelulares
 
Uso: 
· Doença de Crohn, psoríase em placa (moderada a grave) e de artrite psoriática
· Em adultos que não responderam ou que possuem contraindicações às outras medicamentações 
· Sem estudos indicando interações medicamentosas
· Contraindicado: pacientes com hipersensibilidade grave ao ustequinumabe ou aos outros excipientes, imunossuprimidos, imunizados, portadores de infecções e malignidades.
Esquema terapêutico:
· Se o paciente respondeu ao tratamento: corticoides podem ser reduzidos
· Se o tratamento for interrompido: retomada com a dose subcutânea a cada 8 semanas
· Dose Intravenosa -> Dose Subcutânea (8 semanas após): Injetável
Disponibilidade do SUS: fornecido a partir de ação e liminar judicial. Ao ser recomendado pelo médico, o Estado é obrigado a oferecer, já que o medicamento mostra-se indispensável à preservação da vida do autor.
5. BLINATIMOMAB
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
· Grupo farmacoterapêutico dos medicamentos antineoplásicos
· Anticorpo biespecífico → se liga especificamente ao receptor CD19 expresso na superfície das células de linhagem B e ao receptor CD3 expresso na superfície das células T
USO: Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
· Distúrbio clonal de células precursoras das séries linfoides e mieloides da medula óssea
· Existem diferentes marcadores, estando o CD19+ presente em 10% dos casos
· L1, L2 ou L3 → morfologia do blasto
· primeiro sintoma costuma ser um quadro anêmico decorrente da supressão da medula óssea. 
· Outras alterações hematológicas - trombocitopenia, granulocitopenia. 
· Dor óssea infiltraçãode blastos ou expansão da cavidade medular. 
· Infiltração em outros órgãos - fígado, baço e linfonodos. 
· diagnóstico é feito por um aspirado de medula óssea.
RESPOSTA FARMACODINÂMICA: Ativação e redistribuição de células T Rápida depleção de células B periféricas Elevação temporária de citocinas IL-6, IL-10, IL-2, IFN γ, TNF
HISTÓRIA 
· Origem do nome B lineage-specific anti-tumor mouse monoclonal antibody. 
· Primeiramente descrito em 2000 em um artigo sobre as características básicas dos anticorpos bi-especificos. 
· 2001 primeiro estudo em humanos. 
· 2014 Aprovação para uso terapêutico pelo FDA
ESTRUTURA
· Fusão de duas cadeias de anticorpos DNA recombinante 
· Biespecificidade: porção n-terminal do anticorpo anti-CD19 murino e porção c-terminal do anti-CD3 murino.
COMPOSIÇÃO 
· BLINCYTO 38,5 microgramas. Pó para concentrado e solução para perfusão. 
· Um frasco para injetáveis com pó contém 38,5 microgramas de blinatumomab. 
· A reconstituição com água para injetáveis resulta numa concentração final de blinatumomab de 12,5 microgramas/ml.
· Anticorpo monoclonal murino. 
· Biespecífico para - CD19 e CD3. 
· Classe dos “bispecific T cell engager” (BiTE).
· Lonza Biologics plc 228 Bath Road Slough Berkshire, SL1 4DX Reino Unido 
· Produção: Células ovarianas de Hamster chinês (CHO)
MECANISMO DE AÇÃO: 
· Ativa células T endógenas ao ligar o CD3 (componente do TCR) com o CD19 de células B
· Medeia a formação de uma sinapse citolítica entre a célula T e a célula tumoral por meio de granzimas e perforinas
· Causam eliminação de células CD19+ 
· Independente de TCR específico, antígenos (peptídicos) apresentados pelas células cancerígenas ou MHC
· Resposta policlonal → células T inespecíficas
· Não exerce resposta em ligações monovalentes