Resumo 18 - Imunoterapia

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Resumo da Malu – 2020.2 
Imunoterapia
Imunidade Passiva 
 
→ Natural: 
• IgG transplacentária: 
- Passagem da IgG da mãe para o feto 
- Efetiva durante os primeiros 6 meses de vida do bebê 
- Por isso, nos primeiros meses de vida é administrada as 
vacinas para estimular o sistema imune da criança 
• IgA do colostro: 
- A IgA é um anticorpo que sobrevive nas secreções 
- Imunidade adquirida passada da mãe para o filho 
através de secreções (leite materno) 
- Colostro – primeiro leite que a criança recebe 
- Durante o aleitamento materno 
• Ao longo do tempo esses anticorpos são metabolizados e 
não são repostos após o nascimento 
 
→ Artificial: 
• Imunoterapia: 
- Tratamento utilizando imunobiológicos 
- O sistema imune não participa da montagem da resposta 
imunológica 
- Não gera memória imunológica 
- Realiza uma proteção imediata mesmo sem o individuo 
produzir seus próprios mecanismos, mas que garante 
momentaneamente a proteção 
- Soroterapia – muitos desses soros são produzidos em 
animais, sendo usados para a proteção contra doenças 
que possuem uma evolução muito rápida com risco de 
morte caso não haja uma proteção imediata, ou para 
doenças que não se tem vacina (botulismo) 
 
Aplicações 
 
→ Para diminuir a resposta imune: 
• Doenças autoimunes – tratamento com imunobiológicos 
tende a diminuir a resposta imune para diminuir os efeitos 
da autoimunidade 
• Prevenção da rejeição a transplantes – é necessário para 
se diminuir a resposta imune para aceitar o transplante, 
pois independente da compatibilidade, se a resposta imune 
do indivíduo for muito ativa pode ocorrer rejeição 
 
→ Para modular a resposta imune: 
• Alergias – o objetivo é modular a resposta contra os 
alérgenos, de maneira que se possa realizar um desvio da 
resposta imune diminuindo os efeitos da alergia, através 
do aumento de uma outra modalidade de resposta que não 
seja por IgE para aquele alérgeno (pode ser por IgG) 
 
→ Para aumentar a resposta imune: 
• Tumores – é necessário aumentar/acelerar a magnitude da 
resposta imune para combater melhor os tumores 
• Imunodeficiências – utilizar de artifícios terapêuticos que 
permitam o indivíduo ficar protegido contra as infecções 
de uma maneira geral, mesmo que ele esteja deficiente de 
anticorpos 
• Transplante de medula óssea – adota-se uma serie de 
estratégias que visam diminuir a resposta imune, através 
da radioterapia, para adaptar a medula transplantada ao 
indivíduo que a recebeu, seguida da recuperação da 
radioterapia auxiliada por imunobiológicos que fortaleçam 
o sistema imune desse indivíduo 
• Recuperação após radioterapia – após o transplante deve 
se ter um tempo de recuperação do sistema imune, feito 
com auxilio de imunobiológicos que tendem a potencializar 
essa recuperação 
 
Estratégias 
 
→ Soroterapia: 
• Consiste na transferência de anticorpos previamente 
formados em um individuo (doador) para outro (receptor) 
 
→ Terapia Imunossupressora: 
• Uso de agentes imunobiológicos que bloqueiam: 
- A sinalização que ativa a resposta imune das células 
imunologicamente competentes 
- A célula propriamente dita 
• Aplicação prática em doenças autoimunes e transplantes 
 
→ Terapia Imunomoduladora: 
• Uso de agentes imunobiológicos que modulam a resposta 
imune para menos ou mais dependendo das circunstâncias 
• Aplicação prática em alergias, imunodeficiências graves 
ou pacientes que fizeram uso de radioterapia 
 
Soroterapia 
 
→ Características: 
• Consiste na transferência de anticorpos previamente 
formados em um indivíduo doador para outro receptor 
• Não confere memória imunológica 
• Fornece um bloqueio inicial que previne o avanço da 
doença, mas deve-se vacinar para induzir uma resposta 
mais eficiente e com memoria imunológica 
 
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• Pode ser: 
» Homólogo: 
- Soro humano → soro de indivíduos de mesma espécie 
recuperados que tenham anticorpos contra o patógeno 
- São mais caros 
- Atualmente utiliza-se anticorpos monoclonais (mAc) – 
obtidos especificamente de uma célula B estimulada 
com o epítopo de um determinado antígeno 
- É um soro muito mais homogêneo e a sua reatividade é 
reprodutível de forma mais rápida, por vir de um único 
clone de linfócito B 
- Nível de proteção maior que o soro heterólogo 
» Heterólogo: 
- Produzido em cavalo 
- Proteção de curta duração 
- Não se pode usar por grandes períodos de tempo →
 pois o anticorpo é uma glicoproteína de um animal, e 
sendo inoculado em outro, mesmo que seja de grupos 
próximos, quando se administra grandes quantidades 
por um longo prazo, o receptor pode desenvolver 
anticorpos contra o soro heterólogo (doença do soro) 
- Doença do soro – ocorre quando o soro que está 
protegendo contra uma toxina, acaba funcionando 
como um antígeno, fazendo o individuo desenvolver 
anticorpos contra ele, desenvolvendo uma reação de 
hipersensibilidade do tipo III que consiste na formação 
de anticorpos contra o soro do cavalo 
 
→ Classificação dos soros: 
• Especificidade: 
- Antitóxico – contra uma determinada toxina 
- Antiviral – contra um determinado vírus 
- Antipeçonhento – contra a peçonha de um determinado 
animal peçonhento (cobras, aranhas, escorpião) 
• Proteção: 
- Monovalentes – age contra apenas um tipo sorológico 
do agente ou toxina (soro antitetânico, antiofídico) 
- Polivalentes – age contra um ou mais tipos sorológicos 
(soro anti-toxina botulínica A, B, C, D e E) → como o 
botulismo mata muito rápido pela sua toxina ser muito 
potente, não há tempo de se fazer um diagnóstico para 
se descobrir qual a toxina que está causando o botulismo 
e com isso, se utiliza o soro antibotulínico que cobre os 5 
tipos sorológicos 
 
→ Tipos de Soros: 
• Antidiftérico – contra a difteria 
• Antitetânico – contra o tétano 
• Antibotulínico – contra o botulismo 
• Antigangrenoso – contra a gangrena 
• Anti-rábico – contra a raiva 
• Antiofídico – contra serpentes peçonhentas 
• Anticaranídeo – contra aranhas peçonhentas 
 
 
 
→ Aplicações Práticas: 
• Neutralização dos efeitos toxico do veneno de animais 
• Tratamento de doenças que possuem uma evolução muito 
rápida, que muitas vezes o indivíduo não foi vacinado, ou 
não existe vacina contra a doença 
- Difteria, tétano, botulismo e raiva 
• Redução da possibilidade de rejeição de certos órgãos 
transplantados 
- Soro anti-timocitário – contra células T iniciais do timo 
• Prevenção da eritroblastose fetal 
- Feita pela vacina anti-D – chamada de vacina, porém, é 
um soro que contém anticorpos contra o epítopo D do 
fator Rh 
- Deve ser administrado na mulher após o primeiro parto, 
em até 72 horas depois, visto que durante o parto há 
sempre a troca de sangue entre a mãe e o feto, e caso a 
mãe seja Rh negativo e o filho Rh positivo, o organismo 
da mulher é estimulado a produzir anticorpos anti-Rh, 
que leva à memória imunológica pelo fator Rh ser uma 
proteína, diferente do sistema AB0 que é polissacarídeo 
- Soro anti-D – lisa as hemácias Rh positivas do feto, para 
impedir que elas circulem e fixem complemento, e além 
disso, os complexos imunes formados pela administração 
em grande quantidade, se ligam à célula B pelo anticorpo 
e pelo antígeno, logo, um LB que já esteja reconhecendo 
hemácias Rh positivas, mas que esteja com o anticorpo 
ligado (lembrando que o LB possui receptor pro Fc da Ig), 
ela se liga ao soro, bloqueando a sinalização da hemácia 
que se ligou ao BCR do LB 
- Ou seja, o soro anti-D promove a lise das hemácias do 
feto e previne a sinalização de novas células B que 
poderiam produzir memoria imunológica 
 
→ Reações Adversas: 
• Doença do soro: 
- Igs heterólogas – por serem de outro animal, podem 
causar a formação de anticorpos anti-Ig que estava 
protegendo o individuo anteriormente 
- Anti-Igs formam imunocomplexos que se depositam em 
diversos órgãos etecidos, desencadeando inflamação 
muito intensa que levam a hipersensibilidade tipo III 
• Transmissão acidental de agentes infecciosos: 
- Caso o soro não seja bem purificado 
 
→ Hiperimunoglobulina Humana: 
• Mecanismo usado para se obter proteção utilizando 
anticorpos pré-formados 
• Específica – tem anticorpos contra determinado patógeno 
• Obtida a partir de doadores imunizados (pela vacina) ou 
doadores convalescentes (pela doença) 
- Anti-hepatite B, antitetânica, antirrábica, antivaricela-
zóster 
• Se tem a purificação da imunoglobulina, administrando-a 
pura → de forma geral, elas podem ser administradas de 
forma injetável ou através de comprimidos 
 
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• Indicações: 
- Pós-exposição de imunodeprimidos, não vacinados ou 
pessoas com esquema incompleto de vacinação para o 
vírus da hepatite B 
- Recém-nascidos de mães positivas para hepatite B 
(HBsAg+) 
- Indivíduos que possuem reação de hipersensibilidade aos 
soros heterólogos (como na hipersensibilidade tipo III) 
- Indivíduos suscetíveis a determinadas doenças com 
exposição ao vírus por contato íntimo e contínuo – 
gestantes por um mecanismo de aceite do feto diminuem 
alguns mecanismos de resposta imune, imunodeprimidos 
que já são deficientes em resposta imune e recém-
nascidos que ainda não possuem seu sistema imune 
completamente desenvolvido 
 
→ Imunoglobulina Humana Normal ou Padrão (IGHN): 
• Polivalente – contra diversos isotipos da doença 
• Obtida de plasma de doadores sadios (vacinados ou que 
tiveram a doença) 
• 95% das Igs pertencem à classe IgG – Ac encontrado em 
maior quantidade no sangue periférico) 
• Esses indivíduos possuem um grupo de IgGs contra Ags ou 
patógenos que circulam em uma determinada população 
• Correspondem a anticorpos contra as doenças prevalentes 
no local onde a IgG foi coletada 
• A meia-vida dura de 3 a 4 semanas 
• Indicações: 
- Terapia de reposição nas imunodeficiências (ID) humorais 
primarias – com defeitos na maturação dos linfócitos 
- Terapia de reposição em ID humoral causada por drogas 
ou radiação 
- Terapia de reposição em ID causada por mieloma ou 
leucemia linfocítica crônica – defeitos de células imunes 
(associada com hipogamaglobulinemia) 
- Prevenção de infecções 
- Prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro 
após transplante de medula óssea alogênica 
 
Estratégias de Imunossupressão 
 
→ Drogas Imunossupressoras: 
• Tem como objetivo a redução da resposta imune 
 
1. Anti-inflamatórias (Glicocorticóides): 
▪ Voltadas exclusivamente para diminuição da inflamação 
▪ Possuem uma ação geral contra a inflamação, como 
contra a produção de citocinas inflamatórias, migração 
de células fagocíticas e inflamatórias, etc 
▪ São os mais poderosos fármacos atualmente disponíveis 
para o tratamento das doenças inflamatórias 
▪ Corticoides naturais: 
- Cortisol – diminui a inflamação atuando a nível do eixo 
HPA, na indução da resposta imune 
- Prednisona – derivado do cortisol 
▪ Mecanismo genômico direto: 
- Interação com o DNA de forma que ocorre interferência 
na transcrição gênica – se ligam diretamente a um 
receptor esteroide e são transportados para o núcleo, 
induzindo genes que regulam negativamente a 
produção de substancias inflamatórias 
 
 
▪ Mecanismo genômico indireto: 
- Interação com fatores de transcrição de substancias 
importantes para a regulação da inflamação 
- Cortisol – induz expressão de genes anti-inflamatórios 
através da sua ligação à receptores que ativam a 
ANEXINA I, que codifica uma proteína que inibem a 
fosfolipase A2 (PLA2), enzima que degrada fosfolipídios 
de membrana, liberando ácido araquidônico, que será 
degradado, formando as substâncias inflamatórias 
(prostaglandinas e leucotrienos) 
- O cortisol pode se ligar aos bloqueadores do NF-kB que 
induz as vias inflamatórias, mas se liga à receptores 
que ativam a ANEXINA 1 bloqueando a fosfolipase A2 
▪ Mecanismos gerais: 
- Inibe transcrição de genes para moléculas de MHC-II 
- Inibe transcrição dos genes de citocinas inflamatórias, 
especialmente da tríade inflamatória (IL-1, IL-6, TNF) 
- Inibe citocinas que contribuem para a proliferação das 
células imunes em um momento mais avançado da 
resposta imune (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13) 
- Inibe o fator estimulador de colônias (GSM-CSF) 
- Inibe receptores de citocinas e moléculas de adesão, 
que precisam manter a interação inicialmente com as 
células fagocíticas e depois para a apresentação aos 
linfócitos, especialmente LT 
- Inibe a transcrição de genes de enzimas: 
♥ Óxido nítrico sintase – diminui efeitos microbicidas 
principalmente de macrófagos 
♥ Ciclo-oxigenase-2 – produtora da via de leucotrienos 
e prostaglandinas 
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♥ Elastase e colagenase – diminuindo a inflamação 
- Induz expressão de IL-10 – citocina anti-inflamatória 
que desvia a resposta do macrófago, que deveria 
produzir substancias inflamatórias, para o macrófago 
M2, que produz uma resposta IL-10, que bloqueia a 
síntese da tríade inflamatória 
- Inibe a atividade da fosfolipase A2 
▪ Efeitos imunossupressores: 
- Diminui a ativação e proliferação de linfócitos T 
- Diminui a produção de prostaglandinas e leucotrienos, 
que são fatores quimiotáticos 
- Diminui o recrutamento celular de leucócito, neutrófilo, 
monócito, eosinófilo → ocorre leucocitose neutrofílica, 
monocitopenia e eosinopenia 
- Diminui atividade bactericida de monócito e macrófago 
visto que inibe a óxido nítrico sintase 
- Diminui a liberação de mediador lipídico da inflamação 
visto que inibe a cicloxigenase 
 
2. Citotóxicas: 
▪ Drogas de alta toxicidade pada determinadas células 
▪ Inespecíficas – atuando em qualquer célula em divisão 
▪ Não possui toxicidade seletiva – pode matar qualquer 
célula em proliferação, impedir a ativação das células ou 
eliminar determinadas células 
▪ A tendência é diminuir ou bloquear a proliferação, visto 
que atuam em células que estão em divisão celular 
▪ Azatioprina: 
- Análogo de purina (anti-metabólito) 
- Toma o lugar da purina na síntese do DNA 
- Quando administrada no indivíduo, se transforma em 
6-mercaptopurina 
- A enzima que normalmente incorpora a purina ao DNA, 
adiciona o 6-mercaptopurina no lugar da purina, 
inibindo a síntese de bases purínicas, inibindo então a 
síntese do DNA 
- Utilizada em: poliomiosite artrite reumatóide severa, 
doença intestinal inflamatória 
- Base para prevenção da rejeição de enxerto após 
transplante em pacientes com efeitos tóxicos por 
ciclosporina ou manutenção da imunossupressão após 
a suspensão da mesma 
▪ Micofenolato de Mofetil (MMF): 
- Muito usado em transplantes de órgãos 
- Bloqueia a biossíntese de purinas através do bloqueio 
da enzima inosina monofosfato desidrogenase 
- Quando ocorre a rota de salvação das bases, para 
serem reutilizadas na síntese do DNA para fechar o 
ciclo celular, a inosina monofosfato desidrogenase 
realiza uma desidrogenação na inosina monofosfato 
transformando-a em guanosina monofosfato, que será 
recuperada para a célula montar seu DNA passando a 
célula da fase S para a fase G2 
- Logo, bloqueando essa enzima, ocorre o bloqueio do 
reaproveitamento de uma substância que daria origem 
a uma guanina → inibe o ciclo celular bloqueando a 
passagem da fase S para fase G2 
▪ Metotrexato: 
- Único antagonista do ácido fólico de uso clinico atual 
- O composto ativo é a aminopterina 
- Inibe as vias que dependem do folato 
- O ácido fólico incorpora diversos radicais CH4 através 
da enzima diidrofolato, até formar o tetrahidrofolato, 
que doa radicais CH4 para montar o DNA 
- O metotrexato inibe a síntese da enzima diidrofolato 
impedindo a formação da tetrahidrofolato, e a síntese 
do DNA consequentemente 
- Utilização: psoríase, lúpus e artrite reumatóide 
- Não deve ser utilizada durantea gravidez 
 
3. Bloqueadores de sinalização das células T: 
▪ Ciclosporina, Tracolimus (FK506) e Rapamicina 
▪ Seletivas para linfócitos T alterando sua função celular 
▪ Algumas interferem na expansão clonal de linfócitos de 
uma maneira geral, mas em princípio direcionado à LT 
▪ Inibe a proliferação de LT e consequentemente de LB, 
visto que muitas citocinas dos linfócitos T interferem na 
proliferação dos linfócitos B 
▪ Drogas mais usadas para inibir rejeição a transplantes 
▪ Ciclosporina (CsA) e Tracolimus (FK506): 
- Bloqueiam a produção de IL-2 através da inibição da 
transcrição do gene da IL-2 
- Limita a expressão do CD25 (molécula que compõe o 
receptor de IL-2, sendo a porção com maior afinidade 
por ela) 
- Inibe a atividade fosfatase da calcinerina (enzima 
importante para a via de formação do NF-ATc que é um 
fator de transcrição que induz o gene da IL-2 e do seu 
receptor) necessária a ativação do NF-AT 
- Seletivos para célula T → expressa pouca calcinerina, 
logo, a via da calcinerina já está baixa nos linfócitos T 
fazendo com que eles sejam mais suscetíveis aos efeitos 
inibidores dessa droga 
 
 
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- As células T possuem moléculas chamadas imunofilinas 
(FKBP e CpN) que se ligam à droga, e através dessa 
ligação ocorre a inibição da calcinerina (CsN), que é 
ativada pelo aumento de cálcio devido a sinalização do 
receptor de reconhecimento 
- A inibição da calcinerina inibe desfosforilação do NF-
ATc, impedindo a sua entrada no núcleo 
▪ Rapamicina (Sirolimus): 
- Inibe especificamente células T, porém sem ir ao núcleo, 
inibindo uma fase intermediária da proliferação celular 
- Reduz a proliferação de células T através da ligação ao 
mTOR (Ser/Thre quinase, envolvida na regulação do 
crescimento e proliferação celular), fazendo uma 
retenção na fase G1, promovendo apoptose 
- O mTOR pode ser ativado pela IL-2, IL-4 e IL-6, que são 
citocinas com fatores de crescimento, através de duas 
vias diferentes, através do adaptador Raptor (Via 
Ras/MAPK) e do adaptador Rictor (Via PI 3-quinase) 
- IL-2 – específica para o crescimento de LT 
- IL-4 e IL-6 – juntas interferem na proliferação dos LB 
- Logo, o mTOR é fundamental para a via de proliferação 
celular e para a via do citoesqueleto que permite que 
a movimentação das moléculas de adesão e a migração 
celular 
- O Sirolimus quando se liga à imunofilina FKBP, forma um 
complexo que se liga à Raptor que bloqueia o mTOR do 
tipo 1, bloqueando a via de proliferação celular dos LT, 
automaticamente aumentando o número de LT reg pois 
inibe a fase de crescimento 
 
 
→ Anticorpos Monoclonais (Mabs): 
• Possuem objetivo e capacidade de suprimir a resposta imune 
• Específicos para determinados marcadores de superfície de 
algumas células 
• Bloqueiam a sinalização de várias células, de forma que se o 
sinalizador está bloqueado pelo anticorpo, ele não consegue 
se ligar ao seu ligante não havendo sua ativação 
• Por ser um anticorpo monoclonal pode eliminar a célula 
através de ADCC, opsonização ou ativação do complemento 
 
1. Mabs de humanos obtidos por clonagem: 
▪ Obtidos por clonagem de células B de indivíduos que 
foram imunizados por vacina ou tiveram a doença 
 
2. Mabs de camundongos humanizados: 
▪ Produzidos em larga escala em camundongos 
▪ Antes geravam problemas devido a incompatibilidade 
entre espécies, mas com o avanço da biotecnologia, esses 
anticorpos foram humanizados 
▪ Sufixo -omabe – quando os anticorpos eram formados 
apenas em camundongos antigamente 
▪ Sufixo -ximabe – com estudo da biotecnologia e auxilio 
da biologia molecular, foram produzidos anticorpos 
monoclonais quiméricos, onde toda a cadeia pesada e um 
pedaço da cadeia leve era de humanos, mas a região 
variável Fab era produzida em camundongos, dessa 
forma, a imunogenicidade dos mAb de camundongo pode 
ser reduzida pela produção de anticorpos quiméricos nos 
quais as regiões V do camundongo são colocadas nas 
regiões constantes dos anticorpos humanos 
▪ Sufixo -zumabe – anticorpo humanizado, onde todo o 
anticorpo praticamente é humano, e apenas algumas 
determinadas sequências da região variável são 
resgatadas do anticorpo monoclonal produzido em 
camundongos, ou seja, a humanização é o processo de 
colocar apenas as regiões de determinação de 
complementariedade do anticorpo de camundongos 
▪ Sufixo -umabe – anticorpos monoclonais totalmente 
humanizados, ou seja, atualmente o anticorpo inteiro é 
produzido em humanos 
 
 
 
→ Indicações: 
• Terapia anti-inflamatória e imunossupressora: 
- Doença se manifestações alérgicas 
- Doenças e condições inflamatórias 
- Doenças autoimunes 
- Prevenção e tratamento de rejeição à transplantes 
• Terapia de doenças neoplásicas: 
- Doenças neoplásicas do sistema linfóide – onde se tem uma 
intensa proliferação de células, formando linfomas e 
leucemias, logo, se tende a tentar diminuir a proliferação 
dessas células (associação com quimioterapia apropriada) 
- Para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores 
cerebrais primários e metastáticos (dexametasona) 
• Terapia com uso de Mab: 
- Neutralização de mediadores inflamatórios: 
♥ Artrite reumatóide 
♥ Mab anti-TNF-alfa (Infliximabe ®) – Mab contra TNF 
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♥ TNF-R-Ig (Etanocerpt ®) – anticorpo monoclonal não 
humanizado contra o receptor do TNF 
♥ Mab anti-IL-6R (Natalizumabe ®) – Ac monoclonal de 
uso clinico contra o receptor da IL-6 
- Bloqueio da co-estimulação ou sinapse imunológica: 
♥ Psoríase 
♥ CD58-Ig (LFA-3 – Alefacept ®) – CD58 é o antígeno LFA3 
que é uma molécula que se liga ao CD2 dos linfócitos, 
bloqueando a sinapse imunológica 
♥ Mab anti-CD11a (LFA-1 – Efalizumab ®) – LFA-1 é uma 
molécula de adesão, que inibe a interação com ICAM-1, 
que são moléculas de adesão intracelular 
- Bloqueio da migração celular: 
♥ Mab anti-VLA-4 – bloqueia as moléculas de adesão nos 
vasos 
- Bloqueio da ativação celular: 
♥ Mab anti-CD40 
 
→ Hipersensibilidade do tipo I (Alergia): 
• Alergia – reação imunológica mediada pela IgE contra um 
alérgeno 
• Terapia vigente para a asma 
• Estratégias de imunossupressão: 
- Anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE (omalizumab) 
- Anti-IgE – se ele bloqueia IgE, ele não consegue se ligar 
aos mastócitos pelo Fc, impedindo a degranulação deles 
- Muito usado na prevenção e reversão da inflamação que 
ocorre normalmente pela degranulação do mastócito 
- Como consequência há o relaxamento da musculatura lisa 
das vias respiratórias 
 
 
→ Terapia com alvo em respostas de células T: 
 
 
Estratégias de Imunomodulação 
 
 
→ Imunoterapia Específica (ITE): 
▪ Específica para as alergias respiratórias 
▪ Há produção de grandes quantidades de IgE 
▪ Pode-se realizar dessensibilização 
- Primeiramente se tira todo o contato com o alérgeno, e 
depois de introduz o alérgeno em micro doses de forma que 
se induza tolerância àquele alérgeno 
- As micro doses fazem com que se produza pouca IgE e 
muita IgG, e cada vez que se aumenta a dose o alérgeno, 
a IgG está presente e bloqueia o alérgeno impedindo a 
produção crescente da IgE 
- Feito principalmente em alergias alimentares 
▪ Por outro lado, existem as vacinas subcutâneas e sublinguais 
- Primeiro se diminui a resposta por Th2, que seria a resposta 
por IgE, regredindo inicialmente para uma resposta que 
seria Th1, em que se diminui cada vez mais a resposta 
imune até produzir uma resposta do tipo T reg 
- Com a introdução de doses muito pequenas e crescentes 
do alérgeno, ocorre o desvio da resposta imune até chegar 
na produção de T reg, geralmente do tipo 1 com produção 
de IL-10 (anti-inflamatória) com desvio do anticorpo para 
IgG4, pois como não fixa anticorpo, não há inflamação pelo 
complemento 
▪ São tratamentos muito longos de 3 a 5 anos 
 
 
→ Terapias ImunopotenciadorasInespecíficas: 
▪ Usado em pacientes imunodeficientes, ou para recuperação 
após o uso de radioterapia 
▪ Uso do BCG como adjuvante: 
- Principalmente no câncer de bexiga 
- Promove a potencialização inespecífica da resposta imune 
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- Faz com que o macrófago responda mais rápido, mas sem 
especificidade para um determinado agente 
- Quando o macrófago é estimulado com BCG, é estimulado 
de uma tal forma, que no segundo contato com qualquer 
patógeno, ele responde muito rápido 
▪ Administração sistêmica de citocinas: 
- IL-2 – fator de crescimento para linfócito T 
- IFN-alfa – efeitos anti-proliferativos, anti-angiogênicos, e 
aumenta a expressão de MHC-I 
- GM-CSF – reconstitui a população de APC e NO (restaura 
a função da medula óssea após terapia anti-tumoral) 
- IL-10 – atividade imunossupressora e anti-inflamatória 
 
Imunoterapia dos Tumores 
 
 
→ Interesse em tratamento de câncer: 
▪ A imunoterapia de tumor se prevalece dos avanços dos 
conhecimentos sobre o bloqueio, estimulação e modulação 
da resposta imune 
▪ Fármacos (quimioterápicos) ou radiações que matem células 
em divisão ou bloqueiem a divisão celular (tóxicos) 
▪ De uma forma geral, os efeitos podem ser prejudiciais as 
células normais em proliferação 
▪ Tratamento causa significativa morbidade e mortalidade 
▪ Muitos desses fármacos tem fracassado em promover 
benefícios duradouros 
▪ A resposta imune pode ser altamente específica para células 
tumorais sem lesar as células normais e levar a uma 
imunidade duradoura 
▪ Logo, a medida que se conhece melhor os tumores, pode-se 
manipular a resposta imune para que ela seja específica 
para o tumor sem causar danos à célula hospedeira 
▪ É fundamental a identificação dos antígenos tumorais e 
específicos de cada tumor, para se montar abordagens 
inovadoras no controle dos tumores 
▪ As terapias atuais para o câncer envolvem medicamentos 
que destroem as células em divisão, que possuem morbidade 
e mortalidade significativas 
▪ Imunoterapia – apresenta grande potencial para ser um 
tratamento mais específico 
 
→ Imunoterapia Ativa: 
▪ Há estimulação e participação do sistema imune da pessoa 
▪ Específica: 
- Combate células tumorais mortas ou extratos do tumor 
- Pode-se usar antígeno purificados ou recombinantes 
▪ Não específica: 
- BCG – aumenta a eficácia dos macrófagos 
- Propionibacterium acne – bactéria capaz de estimular uma 
resposta imune semelhante ao BCG 
 
→ Imunoterapia Passiva: 
▪ O sistema imunológico do indivíduo não participa da 
resposta imune 
 
▪ Específica: 
- Se administra células que já estão prontas para atacar o 
tumor, como anticorpos livres ou conjugados com agentes 
e células T ativadas 
▪ Não específica: 
- Células LAK 
- Citocinas 
 
Imunoterapia Específica Ativa 
 
→ Bloqueio de pontos de controle da RI (checkpoints): 
▪ Um dos mais utilizados atualmente 
▪ Baseia-se no bloqueio de moléculas que inibem as células T 
efetoras (que matam o tumor) 
▪ O tumor escapa dessa resposta, pois muitas vezes, ele 
paralisa a proliferação da célula que vai mata-lo 
 
→ Inibição do CTLA-4: 
▪ Um dos mecanismos do tumor é a indução de CTLA-4 na 
célula que está agindo contra ele 
- Dessa forma, a DC apresenta um antígeno tumoral para a 
célula T, que entra em ativação, passa por todo o ciclo e 
morre, pois, expressa CTLA-4 
- Com o bloqueio do CTLA-4 o LT não entra em apoptose, e 
fica condicionada a permanecer ativa o tempo todo 
▪ Mab anti-CTLA-4 – mantém o sinal B7 x CD28 ligado pois ele 
bloqueia o CTLA-4 que a célula T está expressando no final 
da sua ativação, dessa forma, a célula T permanece ligada 
o tempo todo conseguindo atuar no tumor (resposta imune 
ativa) 
▪ Existe uma Treg natural que atua expressando CTLA-4, e o 
uso do anticorpo também inibe a T reg 
▪ Aprovada para uso em melanoma avançado (Ipilimulab) 
 
 
→ Inibição do PD-1 ou PD-L1: 
▪ PD-1 – molécula que induz a apoptose 
▪ PD-L1 – ligante do PD-1 
▪ A célula T à medida em que é ativada pela apresentação dos 
antígenos tumorais pela APC, ela expressa o PD-1, e a célula 
tumoral expressa o PD-L1, levando à morte da célula T 
▪ Mab anti PD-1 ou PD-L1 – o bloqueio do PD-1 no linfócito T 
ou do PD-L1 da célula tumoral, promove o bloqueio do sinal 
que inibe o CTL, intensificando a morte mediada por CTL visto 
que ele permanece ligado à célula tumoral, pois inibe a via 
apoptótica (expressão de PDL-1 por células tumorais e PD-1 
pelo LT) 
 Resumo da Malu – 2020.2 
▪ Aprovado para uso em cânceres metastásicos – melanoma, 
carcinoma de pulmão, rim, bexiga, colón e linfoma de 
Hodgkin 
▪ Estudos comprovam que essa técnica funciona em apenas 
50% das pessoas 
▪ Alguns tumores não expressam PD-L1, não sendo efetivo usar 
essa manobra como tratamento 
 
 
→ Vacinas Tumorais: 
▪ A imunização de indivíduos portadores de tumores com 
antígenos tumorais resulta em melhora da resposta imune 
▪ Pode-se utilizar uma célula dendrítica e inserir nessa célula 
plasmídeos de antígenos virais, que vão carregar com ele 
genes do antígeno tumoral → com isso, a célula dendrítica 
vai apresentar para o LT o antígeno tumoral, ativando as 
células T para aquele determinado antígeno 
▪ Pode-se utilizar uma célula dendrítica em cultura e pulsar 
(estimular) com antígeno tumoral, que ela vai degradar e 
apresentar na sua superfície, ativando células T tumores 
específicas 
▪ Vacina aprovada para o tratamento de câncer de próstata: 
leucócitos de sangue periférico enriquecido em DCs + PTN de 
fusão recombinante contendo GM-CSF e PSA (fosfatase 
ácida prostática, que é o antígeno do câncer de próstata) 
 
 
→ Uso de citocinas: 
▪ Citocinas – estimulam a proliferação e diferenciação de 
linfócitos T e células NK 
 
▪ IL-2 em altas doses: 
- Produziu rejeição tumoral em animais 
- Usado em ensaios clínicos de melanoma, câncer renal, 
câncer de cólon 
- Sucesso limitado com taxa de resposta <15% 
- Obteve regressão tumoral em cerca de 16% em melanomas 
(também em carcinoma renal) 
- Resposta duradoura cerca de 3,7% 
▪ IFN-alfa: 
- Não obteve rejeição tumoral em animais 
- Inibe a proliferação de células tumorais principalmente em 
cânceres formados por vírus oncogênicos 
- Aumento da atividade citotóxica das células NK 
- Aumento da expressão do MHC-I 
- Aprovado para melanoma 
▪ TNF: 
- Rejeição tumoral em animais apenas com administração 
local 
- Usado em ensaios clínicos de sarcoma e melanoma (com 
perfusão de membro isolado) 
 
Imunoterapia Passiva para Tumores 
 
→ Terapia Celular Adotiva Clássica: 
▪ Interesse renovado com base em novas tecnologias na 
identificação de neo-Ags 
▪ A partir de um extrato tumoral, em cultura pode-se separar 
as células T do indivíduo e cultivar em um meio de cultura 
essas células, que serão purificadas a partir do extrato do 
tumor 
▪ Nesse meio, essas células que entraram em contato com os 
antígenos tumorais (tumores específicas) serão estimuladas 
com fator de crescimento (IL-2), e as células que crescerem 
melhor serão separadas e essa cultura será amplificada com 
base nas células que possuem um melhor desempenho, que 
serão então inoculadas no indivíduo 
▪ Células tumorais dos pacientes são usadas na estimulação 
dos linfócitos in vitro, e após o aumento do número e 
atividade funcional de linfócitos específicos para os neoAgs, 
serão transferidas de volta ao indivíduo 
▪ Só pode fazer do indivíduo para ele próprio devido ao MHC 
▪ O grande avanço nesse processo, foi a produção da molécula 
com gene CAR 
 
 Resumo da Malu – 2020.2 
→ Terapia Celular Adotiva com T-CAR: 
▪ Receptores de antígenos quimérico – CAR 
▪ CAR – receptor de células ativadas que contém sítios de 
ligação específicos (Ig recombinante) para antígenos 
tumorais (especificidade para o Ag) 
- Pode ser produzida em laboratório 
- Em cultura, a célula T específicapara o antígeno tumoral 
desse paciente pode ser transfectada pelo gene do CAR e 
depois pode-se fazer a amplificação dessas células 
- Sua Ig recombinante (sítio de ligação) é obtida a partir de 
um anticorpo monoclonal específico para o Ag tumoral 
- Logo, o gene para o Fab será introduzido na célula T do 
indivíduo, junto com genes para ITAMs (motivos de 
sinalização), CD28 (auxilia a proliferação pois induz PTNs 
anti-apoptóticas), 4-1BB (coestimulador semelhante ao 
CD28 importante na co-estimulação de LTCD8) →
 promovem uma robusta ativação de LT 
▪ A célula T do paciente foi modificada, pois foi inserido um 
plasmídeo que ao invés do TCR, tinha genes Fab específicos 
para determinado Ag tumoral, com cauda citoplasmática 
contendo motivos de sinalização para produção de fosfato 
(ITAM) e motivos co-estimuladores (CD28 e 4-1BB) 
▪ Pela célula T ter especificidade por esse antígeno tumoral, 
ela vai caçar esse Ag se ligando ao tumor, mas como não há 
presença de MHC, essa estrutura (construto T-CAR) pode ser 
estar em qualquer indivíduo por ela não ser restrita ao MHC 
▪ Com isso, é possível utilizar o T-CAR construído para vários 
antígenos tumorais, em qualquer paciente que possua 
aquele tumor 
- Muito utilizado no tratamento de cânceres de células B – 
pois o T-CAR foi desenvolvido especificamente para CD19 
presente em células B (leucemia linfocítica crônica e 
leucemia linfoblástica aguda) 
- Estudos avançaram tentando produzir essa resposta 
contra outros tipos de câncer, além de célula B 
- Destrói os LBs normais, mas pacientes podem ser 
suplementados com pool de Igs, os plasmócitos de vida 
longa não são destruídos pois não tem CD19 e a imunidade 
por anticorpos é preservada 
- A T-CAR de memória pode persistir por vários meses de 
modo que a vigilância contra a recorrência tumoral é 
mantida 
 
→ Terapia Humoral Adotiva: 
▪ Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados 
a tumores 
▪ Anticorpo ativador de complemento – se ele for direcionado 
monoclonalmente devido a sua ligação ser específica para o 
tumor, quando há produção do anticorpo, ele vai se ligar 
apenas ao tumor para o qual ele foi fabricado 
▪ Anticorpo fixador de complemento – ele vai lisar o tumor 
▪ Anticorpo monoclonal com sítio de ligação ao fagócito – o 
fagócito vai englobar o tumor matando-o 
▪ Anticorpo que se liga à célula NK – a célula NK vai matar o 
tumor formando poros com as perforinas, que vão introduzir 
granzimas induzindo sua apoptose 
▪ Anticorpo ligado à toxina – o anticorpo monoclonal vai 
direto se ligar ao tumor, mas como ele possui uma toxina, ele 
carrega um sítio para que a toxina entre no tumor 
▪ Anticorpo associado a um radioisótopo – quando associado 
a uma radioatividade, se direciona o tratamento com a 
radioatividade exclusivamente para a célula tumor, visto 
que o anticorpo é monoclonal para aquele tumor 
▪ Anticorpo associado a uma enzima (pró-droga) – ocorre a 
administração do anticorpo monoclonal, que se liga ao 
tumor, seguida pela administração de uma droga, e o Ac 
monoclonal só ativa essa droga em presença do tumor, e não 
em presença de outras drogas, pois a enzima que ativa a 
droga esta ligada no anticorpo que está ligado ao tumor 
▪ Hoje em dia, se tem os anticorpos monoclonais chamados de 
BITES (engajadores bi-específicos de células T) – nesse caso 
se tem um anticorpo direcionado para o tumor, engajado ao 
linfócito T anti-tumor, de forma que ele direciona o linfócito 
T para o tumor 
 
 
 
 Resumo da Malu – 2020.2 
Imunoterapia Não-específica 
 
• Podem ser usados de forma inespecífica 
• Produzem principalmente o treinamento da imunidade inata 
 
→ Produtos Bacterianos: 
▪ BCG, P. acnes, dipeptídeo muramil – macrófagos ativados e 
células NK (via citocinas) 
 
→ Moléculas sintéticas: 
▪ Pirano, poli I:C – produção de interferon 
 
→ Citocinas: 
▪ São mais tóxicos 
▪ IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gama, IL-2 e TNF-alfa – macrófagos 
ativados e células NK