NEUROBIOLOGIA I

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NEUROBIOLOGIA I 
NEUROQUÍMICA
Prof. Dr. Mauro Cunha
Quais são as unidades fundamentais do SNC?
· Neurônios: são células do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. São capazes de armazenar e transmitir informações.
· Astrócitos: células do SNC responsável pelo suporto dos neurônios, capitação de neurotransmissores e regulação do processo inflamatório.
· Oligodendrócitos: células da neuroglia, responsáveis pela formação e manutenção da bainha de mielina dos axônios. A bainha de mielina protege os axônios.
· Microglia: são células residentes com função fagocitária e estão relacionadas às respostas inflamatórias do SNC.
Microglia 1 – resposta inflamatória;
 Microglia 2 – controla a intensidade desta resposta inflamatória;
Como estas células se comunicam?
· Sinapse Padrão
1 – Captação de precursores por transportadores;
2 – Síntese de neurotransmissores;
3 – Captação dos neurotransmissores pelas vesículas;
4 – Degradação dos neurotransmissores;
5 – Despolarização;
6 – Abertura do canal de Ca2+
7 – Exocitose;
8 – Ligação do neurotransmissor ao receptor pós-sináptico;
9 – Captação pós-sináptica de neurotransmissores;
10 – Inativação/degradação de neurotransmissores;
11 – Recaptação de neurotransmissores por transportadores pré-sinápticos;
12 – Captação de neurotransmissores por células glias;
13 – Ligações em receptores pré-sinápticos;
· Neurotransmissão Glutamatérgica
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Atua sobre receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA, KA) e r4eceptores metabotrópicos (mGlut1- mGlut5).
Alterações na neurotransmissão glutamatérgica são importantes para: Fisiopatologia do AVC; Doenças neurodegenerativas e Esquizofrenia/Autismo.
· Neurotransmissores GABAérgica
O GABA (Ácido gama-amnobutírico) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Atua sobre receptores ionotrópicos (GABAa) e receptores metabotrópicos (GABAb).
Alterações na neurotransmissão gllutamatérgica são importantes para: Transtornos afetivos (ansiedade, transtorno bipolar); Dor neuropática. 
Diagrama simplificado das vias da acetilcolina no cérebro
Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas para muitas partes do cérebro. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo localizam-se numa área discreta, formando os núcleos magnocelulares do prosencéfalo.
· Núcleo septo-hipocampal: fornece o principal impulso colinérgico para o hipocampo e está envolvido na memória..
· Núcleo basal de Meynert: projeta-se principalmente para o córtex, está associada à doença de Alzheimer.
· Interneurônios colinérgicos: importantes para a sinalização do corpo estriado.
· Sinapse Colinérgica
A acetilcolina é o principal neurotransmissor de sinapse parassimpáticas do SNA e também apresenta importante papel no SNC. Atua sobre receptores nicotínicos (inotrópicos) e muscarínicos metabotrópicos.
Alterações na neurotransmissão colinérgicas são importantes para:
Doença de Alzheimer e Miastemia grave.
A acetilcolina age nos receptores muscarínicos (acoplados à proteína G) e nicotínicos (ionotrópicos) no SNC.
Diagrama simplificado das vias da dopamina no cérebro
· Via nigroestriatal: responde por cerca de 75% da dopamina no cérebro e consiste em grande parte em corpos celulares na substância negra.
· Vias mesolimbicas: corpos celulares dirigem-se para a área tegmental ventral.
· Vias mesocorticais: cujos corpos celulares também se encontram na VTA e que se projetam através do feixe prosencefálico para o córtex frontal.
O sistema tabero-hipofisário (ou tuberofundibular) é um grupo de neurônios curtos que se dirigem da parte ventral do hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise.
Síntese de Dopamina
As sinapses catecolinérgicas são aquelas que produzem e liberam nos neurônios pré-sinápticos. As catecolaminas são compostos que contêm uma porção catecol (um anel benzênico com dois grupos hidroxilo adjacentes) e uma cadeia lateral de amina.
Farmacologicamente, os mais importantes são os seguintes:
· Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado pelos terminais nervosos simpáticos.
· Adrenalina (epinefrina): hormônio secretado pela medula adrenal.
· Dopamina: o precursor metabólico de noradrenalina e de adrenalina, também um transmissor do SNC.
Metabolismo da Dopamina
A dopamina é metabolizada a ácido homovanílico (HVA) através de uma série de reações. A dopamina é oxidada ao ácido diidroxifenilacético (DOPAC) pela ação sequencial das anezimas monoamina oxidase (MAO) e aldeído desidregenase (AD). A seguir, a catecol-O-metiltransferase (COMT) oxida o DOPAC a HVA. Alternativamente, a dopamina é metilada a 3- metoxitiramina pela COMT e, em seguida, oxidada a HVA pela MAO e AD. O HVA, o metabólito mais estável da dopamina, é excretado na urina
Sinapse Dopaminérgica
A dopamina é um neurotransmissor com funções excitatórias ou inibitórias, dependendo do padrão de expressão de seus subtipos de receptores. Atua sobre receptores metabotrópicos do tipo D1 ou D2. 
Alterações na neurotransmissão dopaminérgica são importantes para:
Doença de Parkinson e Esquizofrenia.
Receptores Dopaminérgicos
Redes Neurais 
Esquema simplificado das interconexões neuronais no sistema nervoso contral. Os neurônios 1, 2 e 3 são mostrados liberando os transmissores a, b e c respectivamente, que podem ser excitatórios ou inibitórios. Botões do neurônio 1 terminam no neurônio 2, mas também no próprio neurônio 1, e nos terminais pré-sinápticos dos outros neurônios que fazem conexões sinápticas com o neurônio 1. O neurônio 2 também retroalimenta o neurônio 1 por intermédio do interneurônio 3. Os transmissores (x e y) liberados pelos outros neurônios também atuam no neurônio 1. Mesmo com essa simples rede, os efeitos da interferência induzida pelo fármaco nos sistemas transmissores específicos podem ser difíceis de prever.
Como as memórias são formadas?
Neurônios e Potencial de Ação
LPT e LTD
A potencialização de longo prazo (LPT) é um reforço prolongado da transmissão sináptica que ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida a um curto disparo de estimulação pré-sináptica de alta frequência.
Depressão ao longo prazo (LTD), produzida em algumas sinapses por uma salva mais prolongada de estímulos de frequência menor.
Quais são os mecanismos patológicos?
Integração Química
Como os neurônios respondem aos insultos?
Diferentes tipos de insultos desencadeiam diversos tipos de respostas para combate-lós.
Excitotoxidade
É um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o glutamato.
Excitotoxidade e Receptores de NMDA
O NMDA é um receptor ionotrópico envolvido no controle da plasticidade sináptica, memória e responsável pela excitotoxicidade.
A ativação do NMDA requer dois ligantes, glutamato (agonista) e glicina ou d-serina (co-agonista), os quais são posteriormente captados por transportadores diferentes. NMDA com a subunidade NR2A é mais expresso nos terminais sinápticos e é mais responsivo ao co-agonista d-serina. Ativa vias de sobrevivências nas células.
NMDA com a subunidade NR2B é mais expresso em terminais extra-sinápticos e é mais responsivo ao co-agonista glicina. Está relacionado ao acumulo de cálcio na célula e morte por excitotoxicidade
Estresse Oxidativo 
Proteínas antioxidantes
· Superóxido Desmutase;
· Catalase;
· Glutationa redutase/oxidase/transferase
Espécies reativas de oxigênio
· Superóxido;
· Peróxido de Hidrogênio;
· Óxido Nítrico;
· Peroxnitrito;
 
Apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programada. Após estímulo lesivo, há a ativação de proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmos. 
Neuroinflamação
NEUROFISIOLOGIA
Prof. Dr.Carlos Xavier
Arranjos Sinápticos
A. Sinapse axo-denditrícas; 
B. Sinapse axo-somática; 
C. Sinapse axo-axônica. 
 
Tamanho das Sinapses
A. Interneurônios: recebem as informações dos neurônios aferentes e se comunicam entre si com os neurônios motores.
B. Eferente: traz informações do SNC para os músculos e glândulas.
C. Aferente: recebe as informações da pele ou outros órgãos sensoriais e leva para o SNC.
Estrutura do Neurônio
As sinapses direcionam o estímulo elétrico para determinadas regiões do SNC para diferentes órgãos efetores do corpo.
Organização básica de um neurônio
 
Diagrama esquemático de vários neurônios em um pool neuronal, mostrando as fibras “de entrada” à esquerda e as fibras de “saída” à direita. Cada fibra de entrada se divide centenas a milhares de vezes, fornecendo mil ou mais fibrilas terminais que se espalham por uma grande área da piscina para sinapse com dendritos ou corpos celulares dos neurônios na piscina. Os dendritos geralmente também arborizam e espalham centenas a milhares de micrômetros na piscina. A área neuronal estimulada por cada fibra nervosa recebida é chamada de  campo estimulatório . Observe na Figura 46–9 que um grande número de terminais de cada fibra de entrada fica no neurônio mais próximo em seu “campo”, mas progressivamente menos terminais ficam nos neurônios mais distantes. 
Na parte central do campo nesta figura, designada pela área circulada, todos os neurônios são estimulados pela fibra que chega. Portanto, essa é a  zona  de descarga da fibra de entrada, também chamada de  zona excitada  ou  zona liminar . Para cada lado, os neurônios são facilitados, mas não excitados, e essas áreas são chamadas de  zona facilitada,  também denominada zona  sublimiar  ou  zona subliminar . Também devemos lembrar que algumas fibras que entram inibem os neurônios, em vez de estimulá-los. Isso é o oposto da facilitação, e todo o campo dos ramos inibitórios é chamado de  zona inibidora. O grau de inibição no centro desta zona é grande devido ao grande número de terminações no centro; torna-se progressivamente menos em direção às bordas.
Divergência de sinais passando através de piscinas neuronais
Frequentemente, é importante que os sinais fracos que entram no pool neuronal excitem um número muito maior de fibras nervosas que saem do pool. Esse fenômeno é chamado  divergência. Dois tipos principais de divergência ocorrem e têm propósitos totalmente diferentes.
Um   tipo amplificador de divergência é mostrado na Figura A .  Isso significa simplesmente que um sinal de entrada se espalha para um número crescente de neurônios à medida que passa por ordens sucessivas de neurônios em seu caminho. Esse tipo de divergência é característica da via corticoespinhal no controle dos músculos esqueléticos, com uma única célula piramidal grande no córtex motor capaz, sob condições altamente facilitadas, de excitar até 10.000 fibras musculares.
O segundo tipo de divergência, mostrado na Figura B,  é  divergência em múltiplos setores . Nesse caso, o sinal é transmitido em duas direções a partir da piscina. Por exemplo, as informações transmitidas pelas colunas dorsais da medula espinhal seguem dois cursos na parte inferior do cérebro: (1) no cerebelo e (2) nas regiões inferiores do cérebro até o tálamo e o córtex cerebral. Da mesma forma, no thala-mus, quase todas as informações sensoriais são transmitidas tanto para estruturas ainda mais profundas do tálamo quanto ao mesmo tempo para regiões discretas do córtex cerebral.
Convergência de Sinais
Convergência  significa sinais de múltiplas entradas de unidade para excitar um único neurônio. A Figura A  mostra  convergência de uma única fonte . Ou seja, vários terminais de um único trato de fibra de entrada terminam no mesmo neurônio. A importância disso é que os neurônios quase nunca são excitados por um potencial de ação de um único terminal de entrada. Mas os potenciais de ação convergindo no neurônio a partir de múltiplos terminais fornecem soma espacial suficiente para levar o neurônio ao limiar necessário para a descarga.
A convergência também pode resultar de sinais de entrada  (excitatórios ou inibitórios)  de várias fontes , como mostrado na Figura B.  Por exemplo, os interneurônios da medula espinhal recebem sinais convergentes de (1) fibras nervosas periféricas que entram no (2) fibras propriosespinhais que passam de um segmento da medula para outro, (3) fibras corticoespinhais do córtex cerebral e (4) várias outras vias longas que descem do cérebro para a medula espinhal. os interneurônios convergem nos neurônios motores anteriores para controlar a função muscular.
Essa convergência permite a  soma  de informações de diferentes fontes, e a resposta resultante é um efeito somado de todos os diferentes tipos de informações. A convergência é um dos meios importantes pelos quais o sistema nervoso central se correlaciona, soma somas e classifica diferentes tipos de informações.
Circuito Neuronal com Sinais de Saída Excitatórios e Inibidores
Às vezes, um sinal de entrada para um pool neuronal causa um sinal excitatório de saída indo em uma direção e, ao mesmo tempo, um sinal inibitório indo para outro lugar. Por exemplo, ao mesmo tempo que um sinal excitatório é transmitido por um conjunto de neurônios na medula espinhal para causar o movimento para a frente de uma perna, um sinal inibitório é transmitido através de um conjunto separado de neurônios para inibir os músculos das costas da perna para que não se oponham ao movimento para frente. Esse tipo de circuito é característico do controle de todos os pares antagônicos de músculos e é chamado de circuito de inibição recíproca .
A Figura mostra os meios pelos quais a inibição é alcançada. A fibra de entrada excita diretamente a via de saída excitatória, mas estimula um neurônio inibitório intermediário (neurônio 2), que secreta um tipo diferente de substância transmissora para inibir a segunda via de saída da piscina. Esse tipo de circuito também é importante na prevenção da hiperatividade em muitas partes do cérebro.
Sinapses Elétricas
Predominante no SN durante a embriogênese. .
São caracterizadas por canais diretos que conduzem eletricidade de uma célula para a seguinte. As sinapses elétricas são regiões de aposição da membrana celular de duas células contíguas, em regiões especializadas denominadas junções comunicantes ou gap juctions. A transmissão de informações comunicantes se dá por propagação direta de correntes iônicas, permitindo a passagem instantânea de informação entre as duas células. Em geral, a corrente elétrica flui livremente nos dois sentidos por meio das junções comunicantes. 
Sinapse Química 
Predominante no SN maduro. 
Membranas pré-sináptica e pós-sináptica separadas por uma fenda de sinapse elétrica. 
O neurônio pré-sináptico possui um sistema especial para produção, transporte, liberação degradação e recaptação de Neurotransmissores (NT), que são armazenados em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos através dos quais são liberados.
Para sair do potencial de repouso a célula pré-sináptica altere o potencial de ação de uma célula pós-sináptica é preciso atingir o “ limiar de excitabilidade” = ~10 mV para grande parte dos neurônios.
Quais fatores levariam uma célula excitável a atingir o limiar de excitabilidade?
A disponibilidade metabólica dessa célula em separar cargas, então ela tem que ter bombas e canais suficientes funcionando normalmente com botões fechados, para que essas cargas estejam separadas.
Estas células terão que expressar receptores, e esses receptores capazes de se ligar aos neurotransmissores, que são liberados pelos neurônios pré-sinápticos. 
Além disso, estas células tem que estar em um ambiente que seja capaz de garantir que ela consiga degradar ou captar estes neurotransmissores e recobrar o seu estado de repouso para que ela seja passiva de receber outro estimulo.