Pigmentações Patológicas

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REO 5 - Pigmentações       
Patológicas  
Pigmentação é o processo de formação 
e/ou acúmulo, normal ou patológico, de 
pigmentos no organismo. Pigmentação 
patológica pode ser sinal de alterações 
bioquímicas pronunciadas, sendo o acúmulo ou 
a redução de certos pigmentos aspecto 
importante em várias doenças. 
Endógenos: origina-se de substâncias 
sintetizadas pelo próprio organismo, produtos 
da atividade celular. 
Exógenos​: são formados no exterior e, por via 
respiratória, digestiva ou parenteral, penetram 
e depositam-se em diversos órgãos. 
 
Pigmentações Endógenos ————— 
Derivado de hiperprodução ou acúmulo de 
pigmento sintetizados pelo próprio organismo. 
→ Derivadas da hemoglobina : biliares, 
hematoidina, hemossiderina, pigmento 
malárico, pigmento esquistossomótico; 
→ Melanina; 
→ Lipofuscina. 
 
Pigmentos de Hemoglobina ​……………….  
Bilirrubina (Bb) 
Pigmento amarelo que é o produto 
final do catabolismo da fração heme da 
hemoglobina e de outras hemoproteínas. 
→ Aumento da Bb não conjugada no sangue, 
particularmente em recém-nascidos, pode 
causar kernicterus se atravessar a BHE, 
causando lesão cerebral irreversível que pode 
causar morte ou sequelas neurológicas. 
→ Aumento na produção ou defeito hepático 
na remoção da Bb não conjugada da circulação 
resulta na elevação de seu nível no sangue 
(hiperbilirrubinemia) → ​ICTERÍCIA​, que se 
caracteriza pela deposição do pigmento na 
pele, esclera e mucosas. 
Metabolismo​………………………………………… 
A produção e a excreção da bilirrubina 
podem ser divididas em 
Formação 
Cerca de 80% da Bb provêm da 
hemoglobina resultante da ​hemocaterese​, 
que é a destruição fisiológica das hemácias 
com cerca de 120 dias de vida, por macrófagos 
no baço, fígado e medula óssea. O restante 
origina-se de hemoproteínas hepáticas e do 
pool de heme livre. Processo de liberação da 
hemoglobina: 
 
A fração heme é separada da globina → 
Abre-se o anel porfirítico do heme pela enzima 
heme oxidase → Liberação de ferro e de 
monóxido de carbono e formação de 
biliverdina (pigmento verde), que é 
rapidamente reduzida a ​bilirrubina por ação da 
biliverdina redutase. O ferro retorna ao plasma 
e se liga à transferrina. 
 
Transporte no Sangue 
A Bb lançada na circulação 
(​bilirrubina não conjugada​) é insolúvel em 
solução aquosa e é transportada em sua maior 
parte ligada à albumina. No fígado, a Bb é 
conjugada com o ácido glicurônico. 
 
Captação e transporte pelos Hepatócitos 
É feita sobretudo por proteínas 
transportadoras situadas na membrana 
citoplasmática dos hepatócitos. No citosol, a 
Bb liga-se a duas proteínas e é transferida ao 
retículo endoplasmático liso. 
 
Conjugação com ácido glicurônico 
Resulta na ​bilirrubina conjugada​, se 
faz no retículo endoplasmático liso por ação da 
enzima uridina difosfato glucuronil transferase 
(UGT-1A1). A Bb conjugada com duas 
moléculas de ácido glicurônico (diglicuronato 
de Bb) é inócua, hidrofílica, solúvel na água e 
frouxamente ligada à albumina; quando seus 
níveis plasmáticos se elevam, ela é excretada na 
urina. 
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Excreção nos canalículos biliares  
A excreção da Bb conjugada para os 
canalículos biliares depende de transporte 
ativo da Bb na membrana canalicular do 
hepatócito pela proteína associada à 
resistência a múltiplas drogas-2 (MRP2). A 
partir dos canalículos biliares, a Bb conjugada 
flui pelos ductos biliares até o duodeno. No 
intestino, sofre ação da microbiota residente e 
transforma-se em urobilinogênio, que é, em 
parte, reabsorvido no íleo terminal e 
reexcretado pelo fígado e, em menor grau, 
pelos rins, constituindo o ciclo ênterohepático 
da Bb. Ainda no intestino, a Bb sofre ação 
redutora por bactérias, formando-se inúmeros 
compostos intermediários antes da formação 
do L-estercobilinogênio (L-urobilinogênio). 
O L-estercobilinogênio, por auto-oxidação, 
transforma-se em estercobilina, pigmento 
responsável pela cor característica das fezes. 
 
Hiperbilirrubinemia​………………………… 
Sinal Clínico : ​icterícia → deposição de 
bilirrubina na pele nas mucosas e na maioria 
dos tecidos e órgão, em especial no fígado e 
nos rins. 
 
→ ​Microscopicamente​: a bilirrubina é vista 
como grânulos amorfos castanho-esverdeados a 
negros nas células de Kuppfer, nos hepatócitos 
e na luz dos canalículos. 
 
Critérios Patogênicos  
➢ Aumento da produção de Bb (anemias 
hemolíticas); 
➢ Redução na captação e no transporte 
de Bb nos hepatócitos (hepatopatias e 
interferência medicamentosa); 
➢ Diminuição na conjugação da Bb, por 
carência de enzimas envolvidas no 
processo (doenças genéticas); 
➢ Baixa excreção celular de Bb 
(síndrome de Dubin-Johnson); 
➢ Obstrução biliar, intra ou 
extra-hepática (neoplasias, granulomas, 
abscessos); 
➢ Combinação de lesões, como 
acontece em hepatites e na cirrose 
hepática. 
 
Icterícia Fisiológica do Recém-Nascido 
É comum e possui caráter benigno e 
transitório. A urodinâmico difosfato glicuronil 
transferase ainda está “imatura”. Ademais, os 
recém-nascidos apresentam taxas insuficientes 
de transporte e conjugação hepáticas e de 
excreção da bilirrubina. 
 
 
 
 
 
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Hemossiderina 
Pigmento resultante da degradação da 
hemoglobina e que contém ferro. 
→ Principais formas de armazenamento 
intracelular de ferro (juntamente com a 
ferritina). 
→ Concentrações elevadas de ferro (livre): 
Tóxico​ - Catalisa a formação de radicais livres. 
→ Quando há oferta excessiva de ferro: 
ferritina forma hemossiderina. 
 
Metabolismo do Ferro ​……………………… 
→ ​Absorção​: a intestinal é da ordem de 1 
mg/dia 
→ ​Ferritina​: Nas células da mucosa intestinal, 
o ferro absorvido fica armazenado como Fe3+ 
em uma proteína chamada ferritina. Para tal, o 
ferro forma micelas de hidroxifosfato férrico e 
se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja 
molécula é constituída de várias subunidades 
que circundam a micela. 
Ferritina = Apoferritina + Ferro 
→ ​Transferrina​: Para transporte no plasma, o 
Fe+3 é removido da ferritina (que fica sempre 
no interior de células) e transferido a uma 
proteína do plasma, a transferrina, que 
transporta 2 átomos de Fe+3 por molécula. 
→ ​Destino do Ferro​: Este ferro é distribuído às 
células do organismo. O restante é depositado, 
principalmente nas células reticulares do baço e 
da medula óssea, e nas células de Kupffer do 
fígado, onde fica armazenado também na forma 
de ferritina (como nas células da mucosa 
intestinal). A ferritina é uma forma de 
armazenamento que permite fácil mobilização 
do ferro para síntese de hemoglobina. 
 
Formação da Hemossiderina ​…. ………… 
Quando a oferta de ferro é muito 
grande, as moléculas de ferritina podem 
saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico 
agregam-se, resultando em uma partícula maior 
que a ferritina normal que passa a ser visível ao 
microscópio óptico formado grânulos de 
hemossiderina. 
→ ​Microscopicamente​: grânulos 
intracitoplasmáticos grosseiros, 
castanho-escuros ou amarelo-dourados. 
 
Hemossiderose ​……………………………… 
Deposição excessiva de hemossiderina 
nos tecidos pode ser localizada ou sistêmica. 
Hemossiderose localizada 
É encontrada em hemorragias, em que 
a hemossiderina é vista no interior de 
macrófagos 24 a 48 h após o início do 
sangramento. A transformação progressiva 
das hemácias em hemossiderina na áreade 
hemorragia pode ser evidenciada nas 
contusões cutâneas. Logo após um 
traumatismo, a hemorragia aparece como 
uma área vermelho-azulada ou negro-azulada, 
devido à hemoglobina desoxigenada. Com o 
início da degradação da hemoglobina e a 
formação de biliverdina e Bb, a pele adquire 
tonalidade verde-azulada a amarelada e, 
finalmente, com a formação de 
hemossiderina, cor ferruginosa ou 
amarelo-dourada. 
Obs​: A cor ferruginosa ou amarelo-dourada da 
hemossiderina pode ser vista também em 
hemorragias em outros órgãos. 
 
Hemossiderose Sistêmica 
Ocorre por aumento da absorção 
intestinal de ferro (ingestão excessiva de ferro, 
que pode superar a capacidade de controle de 
absorção a nível do intestino), em anemias 
hemolíticas e autoimunes e após transfusões de 
sangue repetidas (destruição exacerbada de 
hemácias). O pigmento acumula-se, 
sobretudo, nos macrófagos do fígado, baço e 
medula óssea e em linfonodos, mas pode 
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ocorrer também no fígado, pâncreas, 
coração e glândulas endócrinas. Na maioria 
dos pacientes, não há distúrbio funcional dos 
órgãos afetados. 
 
— Hemocromatose 
Trata-se de hemossiderose sistêmica 
em que há aumento da absorção intestinal do 
ferro por defeito genético. Devido à limitada 
capacidade de excreção, exceto quando ocorre 
hemorragia, e à falta de um mecanismo 
fisiológico de excreção do excesso do metal, 
aumento da absorção de ferro resulta no 
acúmulo do metal em vários órgãos. Excesso 
de ferro lesa as células por meio da formação 
de radicais livres e/ou da liberação de 
enzimas hidrolíticas e de ferro acumulado 
nos lisossomos. Com isso, surgem lesões em 
vários órgãos como: 
→ Fígado torna-se cirrótico e de cor marrom. 
Há grande aumento na incidência de câncer 
hepático (carcinoma hepatocelular) (até 200 x 
>). 
→ Atrofia do pâncreas leva a diabetes mellitus 
(diabetes bronzeado). 
→ Atrofia dos túbulos seminíferos leva a 
esterilidade. 
→ Arritmias cardíacas, cardiomiopatía. 
 
Hematoidina  
É constituída pela mistura de 
lipídeos e um pigmento semelhante à Bb, 
sem ferro, que se forma em focos 
hemorrágicos, após a degradação das 
hemácias por macrófagos. Hematoidina 
aparece a partir do final da segunda ou 
terceira semana após o sangramento, sob a 
forma de cristais de cor que varia do 
amarelo-ouro, amarelo-alaranjado ou 
vermelho-alaranjado até marrom dourado, 
constituídos de agulhas dispostas radialmente 
ou formando pequenas placas romboidais, 
esferoidais ou irregulares. A hematoidina não 
tem repercussões para o organismo. 
Hematina  
Pigmento derivado do grupo heme e 
que contém ferro. É resultado da ação de ácidos 
fortes sobre a hemoglobina (comum em 
gastrites e úlceras). Apresenta-se como um 
pigmento negro azulado no interior de 
macrófagos. Aparece em tecidos fixados por 
formol com pH abaixo de 5. 
 
 
Pigmento Malárico (Hemozoína)​……… 
Pigmento resulta da degradação da 
hemoglobina ingerida pelo plasmódio durante 
o seu ciclo de vida nas hemácias. A 
hemoglobina ingerida pelo plasmódio sofre 
proteólise em vacúolos digestivos. O heme 
liberado é potencialmente tóxico, podendo 
resultar em inibição de proteases no vacúolo 
digestivo, peroxidação de lipídeos, geração 
de radicais livres e morte do parasito. O 
heme é sequestrado sob a forma de matriz 
cristalina insolúvel (​hemozoína​), após sofrer 
polimerização das subunidades de dímeros de 
ferriprotoporfirina, processo conhecido como 
biomineralização. 
Obs​: Medicamentos utilizados no tratamento 
da malária, como a cloroquina, ligam-se ao 
heme durante a biomineralização, impedindo 
a continuação do processo e o sequestro de 
novas moléculas de heme; o acúmulo do heme 
não sequestrado leva à morte do parasito. 
→ ​Morfologia​: O pigmento forma grânulos 
castanho-escuros e acumula-se em 
macrófagos do fígado, baço, medula óssea, 
linfonodos e de outros locais, onde permanece 
por muitos anos. 
Hemozoína é inerte e não tóxica, mas 
sua retenção maciça em grande número de 
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monócitos circulantes e macrófagos pode 
afetar a fagocitose, contribuindo para a 
redução da resposta imunitária observada em 
muitos pacientes com a doença, além de inibir a 
eritropoiese pelo acúmulo do pigmento na 
medula óssea. 
 
Pigmento Esquistossomótico​…………..… 
O pigmento esquistossomótico 
origina-se no trato digestivo do Schistosoma a 
partir do sangue do hospedeiro, que é ingerido 
pelo verme. Proteases do intestino do parasito 
degradam a hemoglobina em peptídeos, 
aminoácidos e heme. Este forma um cristal 
de heme estruturalmente idêntico à 
hemozoína na luz do intestino do verme, sob 
a forma de agregados de cristais. O 
pigmento é regurgitado pelo verme na 
circulação sanguínea do hospedeiro e se 
acumula como grânulos castanho-escuros ou 
negros nas células de Kupffer, nos macrófagos 
do baço e nos espaços portais. A deposição do 
pigmento não traz repercussões para o 
organismo. 
Lipofuscina ​……………………………….…… 
Também chamada lipocromo, 
pigmento de desgaste, pigmento do 
envelhecimento e ceroide, a lipofuscina é 
marcador de envelhecimento celular. A 
lipofuscina aparece como grânulos 
castanho-amarelado intracitoplasmáticos 
(perinucleares). 
A lipofuscina resulta da peroxidação 
de material (polímeros de lipídeos e 
fosfolipídeos) autofagocitado e acumulado 
em lisossomos; ferro nesse material favorece a 
formação de radicais livres, o que causa 
peroxidação do conteúdo intralisossomal e 
contribui para a formação de lisossomos 
secundários, alguns dos quais se transformam 
em corpos residuais (lipofuscina). A 
formação de corpos residuais resulta, 
portanto, do desequilíbrio entre o processo 
de autofagocitose contínua e a incapacidade 
da célula de eliminar os resíduos da 
autodigestão. 
O acúmulo de lipofuscina no epitélio 
pigmentar da retina associa-se à degeneração 
macular relacionada com a idade, que é a 
principal causa de cegueira ou distúrbio 
visual grave nos países desenvolvidos. O 
pigmento acumula-se também no miocárdio 
e no fígado de individuos desnutridos, 
particularmente aqueles com caquexia. 
Obs​: É possível que a lipofuscina tenha efeito 
citotóxico, pela formação de espécies 
reativas derivadas do oxigênio, inibição da 
degradação proteica em proteassomos e 
formação de substâncias derivadas de glicação 
e peroxidação capazes de promover ligações 
cruzadas entre macromoléculas. 
 
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Melanina ​………………………………………… 
As funções da pigmentação melânica 
cutânea são proteção contra a radiação 
ultravioleta B (fotoproteção), ação 
antioxidante, absorção de calor, cosmética, 
comunicação social, camuflagem em várias 
espécies animais e reforço da cutícula de 
insetos e parede de células vegetais. A ação 
fotoprotetora da melanina deve-se à sua 
eficiência em absorver e dispersar fótons, 
convertendo rapidamente sua energia em 
calor. Existem dois tipos de melanina: a 
eumelanina, insolúvel, de cor castanha a 
negra, com ação fotoprotetora e 
antioxidante, e a feomelanina, solúvel em 
solução alcalina, de cor amarela a vermelha, 
também com efeito antioxidante. 
A melanina é sintetizada em 
melanócitos (originados de células 
precursoras da crista neural que migram 
para várias partes do corpo), especialmente na 
pele, globo ocular e leptomeninge.Na pele, os 
melanócitos ficam junto à camada basal da 
epiderme e na matriz do folículo piloso. A 
síntese da melanina inicia-se a partir da 
tirosina, originada da hidroxilação da 
fenilalanina. A enzima tirosinase hidroxila a 
tirosina em di-hidroxifenilalanina (dopa) e a 
oxida em dopaquinona, que é o precursor 
comum da eumelanina e feomelanina. A 
tirosinase, sintetizada no retículo 
endoplasmático granular dos melanócitos, é 
empacotada no complexo de Golgi e, a 
seguir, incorporada em pequenas vesículas 
que se fundem com proteínas estruturais, 
formando-se o melanossomo, em um processo 
de maturação que passa por quatro estágios e 
onde ocorre a síntese gradual da melanina. 
Na epiderme humana, cada 
melanócito distribui a melanina para cerca de 
30 a 40 ceratinócitos, nos quais os grânulos de 
melanina ficam na região acima do núcleo e 
absorvem os raios ultravioleta, impedindo que 
atinjam o núcleo e lesem o DNA. A 
transferência de melanina para os 
ceratinócitos da epiderme e do folículo 
piloso é uma etapa fundamental, pois a 
pigmentação da pele e do cabelo depende da 
quantidade de pigmento transferido aos 
ceratinócitos. 
Em pessoas de cor branca, não 
expostas ao sol, melanossomos são 
encontrados quase exclusivamente na 
camada basal da epiderme. Em indivíduos de 
cor negra, quantidades moderadas de 
melanossomos são observadas em toda a 
espessura da epiderme, inclusive na camada 
córnea. Além disso, nos indivíduos negros: 
→ Há maior produção de melanossomos 
pelos melanócitos; 
→ Os melanossomos apresentam maior grau 
de melanização; 
→ Os melanossomos são maiores; 
→ Há dispersão maior dos melanossomos nos 
ceratinócitos; 
→ A degradação dessas organelas é menor. 
A luz solar (raios ultravioleta B), é o 
principal estímulo para a produção de 
melanina. A luz solar aumenta o número de 
melanócitos e de melanossomos, promove 
maior melanização dos melanossomos e 
transferência de melanossomos para os 
ceratinócitos e aumenta a produção de α-MSH 
(hormônio estimulante de melanócito-a) e 
ACTH. Ademais, múltiplos genes (possuem 
interferência no desenvolvimento e migração 
dos melanócitos, controlam a proliferação e 
diferenciação celular e regulam as proteínas 
envolvidas no processo), estrogênio e 
progesterona também atuam na formação de 
melanina. 
 
Hipopigmentação e Hiperpigmentação     
Melânicas 
A produção excessiva e a redução na 
síntese de melanina (hiper e hipopigmentação 
melânicas), denominadas melanodermias e 
leucodermias, são frequentes e associam-se a 
numerosas doenças. As lesões 
hiperpigmentadas (congênitas ou adquiridas) 
mais comuns são as efélides (sardas), as 
manchas senis, os nevos (pintas) e os 
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melanomas. Essas lesões podem ser causadas 
por: 
→ Aumento do número de melanócitos 
normais ou neoplásicos 
→ Incremento da melanogênese 
→ Defeito na eliminação da melanina através 
da epiderme. 
Ao lado disso, muitas substâncias 
podem causar hiperpigmentação melânica, 
como medicamentos, anticoncepcionais orais, 
metais pesados e agentes quimioterápicos . A 
hipopigmentação pode ser congênita (p. ex., 
albinismo) ou adquirida (p. ex., vitiligo). 
 
Albinismo​: ​Despigmentação generalizada  
congênita decorrente da incapacidade de síntese 
da tirosinase, de maneira que os melanócitos 
encontram-se em número normal, mas não 
produzem pigmento. 
Vitiligo​: ​Doença autoimune com origem na  
ação de fatores ambientais em pessoas com 
predisposição genética, é causada pela 
diminuição da quantidade de melanócitos 
produtores de pigmento na epiderme. 
Manifesta-se clinicamente como manchas 
apigmentadas. 
 
Pigmentações Exógenas —————— 
Pigmentos diversos penetram no 
organismo com o ar inspirado e com os 
alimentos ingeridos, ou são introduzidos por 
via parenteral, como ocorre com as injeções e 
as tatuagens. As partículas depositam-se nos 
pontos do primeiro contato com as mucosas 
ou a pele; aí podem ficar retidas ou ser 
eliminadas ou transportadas para outros locais 
pela circulação linfática ou sanguínea, ou por 
macrófagos. 
 
Antracose ​………………………………………… 
Dos pigmentos inalados, o mais 
comum é o carvão. Sua deposição causa a 
antracose, ocorre também por inalação de 
fumaça liberada da queima de combustível 
sólido derivado da biomassa, em fumantes e 
indivíduos adultos de grandes cidades. Uma 
vez inalado, o pigmento de carvão é 
fagocitado por macrófagos alveolares e 
transportado por vasos linfáticos aos 
linfonodos regionais. Acúmulo progressivo do 
pigmento produz coloração negra nas partes 
afetadas, em forma de manchas irregulares 
no parênquima dos pulmões, na pleura e nos 
linfonodos do hilo pulmonar. Isso promove 
fibrose e diminuição da capacidade respiratória. 
 
 
 
Argiria ​………………………………………….... 
A argiria é a deposição de sais de 
prata em tecidos. A causa mais comum de 
argiria localizada é impregnação mecânica da 
pele por partículas de prata em trabalhadores 
que lidam com esse metal e, raramente, em 
pessoas que usam brincos. Outras fontes de 
argiria são tratamento odontológico com 
amálgama (mistura de mercúrio e prata), uso 
prolongado de medicamentos tópicos que 
contêm nitrato de prata ou implantação 
cutânea de agulhas de acupuntura. A argiria 
sistêmica resulta da ingestão ou inalação 
crônica de compostos de prata solúveis; 
grânulos de prata são encontrados na pele, em 
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unhas, em macrófagos dos linfonodos, células 
de Kupffer, na membrana basal dos glomérulos 
renais e no globo ocular (conjuntiva, córnea e 
retina). 
As partículas de prata aparecem 
como grânulos arredondados negros à 
microscopia de luz, grânulos brancos 
refringentes à microscopia de campo escuro 
e grânulos elétron-densos à microscopia 
eletrônica. Tais partículas são encontradas na 
membrana basal de glândulas sudoríparas, em 
torno das unidades pilossebáceas, na parede de 
vasos sanguíneos, em fibras elásticas, ao redor 
de fibras nervosas mielínicas e amielínicas e 
em macrófagos da derme. A pele adquire cor 
cinza-azulada, mais intensa em áreas expostas 
ao sol. A luz solar reduz a prata e forma prata 
metálica, que é oxidada e forma complexos de 
proteína-sulfeto de prata que estimulam a 
produção de melanina. 
 
Crisíase: ​Deposição de ouro nos tecidos (uso  
terapêutico). 
 
Tatuagem ​……………………………………..… 
Tatuagem é a pigmentação resultante 
da introdução de pigmentos insolúveis na 
derme, acidental (p. ex., em mineiros) ou 
propositalmente. No último caso, os pigmentos 
são inoculados com agulhas para formar 
gravuras ou inscrições. Os compostos utilizados 
na tatuagem incluem corantes orgânicos, sais 
de metais e solventes à base de água e álcool. 
O pigmento é fagocitado por macrófagos da 
derme, mas pode ser visto também na matriz 
extracelular. Pequena quantidade é 
transportada pelos vasos linfáticos aos 
linfonodos regionais; em indivíduos com 
tatuagens extensas, pode haver 
linfonodomegalia. 
As principais complicações das 
tatuagens são reações inflamatórias crônicas 
de natureza alérgica e do tipo corpo estranho 
relacionadas com a deposição do pigmento. 
Sem cuidados de esterilização das agulhas, o 
procedimento pode transmitir agentes 
infecciosos virais e bacterianos. O risco de 
transmissão de doençasinfecciosas (p. ex., 
hepatites virais B e C e sífilis) é maior em 
pessoas com tatuagens. 
 
 
 
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