UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ
ANA FLÁVIA FERREIRA
ADRIANA KOVALSKI
ANA CAROLINA KOZLOWSKI CORDEIRO CORDEIRO
FERNANDA LOURENÇO
GISELE MAYUMI FERREIRA TAKITA
JENNIFER STEFANI DA SILVA
MAL DE PARKINSON
Trabalho apresentado ao curso de Enfermagem da Universidade Federal do Paraná como forma de avaliação na disciplina de Seminários Integrado I área de concentração Biologia Celular. – BC
Coordenação: Professora Dra. Célia Regina Cavichiolo Franco
CURITIBA
2013
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.............................................................................................04
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA............................................................ .........05
2.1 DOENÇA DE PARKINSON.........................................................................05
2.2 DECLÍNIO COGNITIVO E DEMÊNCIA ASSOCIADOS A DP........................05
2.3 PATOFISIOLOGIA E HIPÓTESE DE BRAAK..............................................07
2.4 PRINCIPAIS SINTOMAS NA DP................................................................08
2.4.1 Distúrbio do Sono...................................................................................08
2.4.1.1 Síndrome das Pernas Inquietas............................................................09
2.4.1.2 Apnéia Obstrutiva do Sono...................................................................09
2.4.2 Sintomas Neuropsiquiátricos...................................................................09
2.4.2.1 Depressão..........................................................................................09
2.4.2.2 Ansiedade e Apatia..............................................................................10
2.4.2.3 Psicose e Alucinações Visuais..............................................................10
2.5 DISFUNÇÕES COGNITIVAS E DEMÊNCIA................................................10
2.5.1 Desautonomia........................................................................................11
2.5.1.1 Hipotensão Ortostática.........................................................................11
2.5.1.2 Obstipação..........................................................................................12
2.5.1.2.1 Outros sintomas gastrointestinais.......................................................12
2.5.1.3 Disfunção Urinária................................................................................13
2.5.1.4 disfunção Sexual..................................................................................14
2.5.1.5 Hiperidrose..........................................................................................15
2.6 ALTERAÇÕES SENSORIAIS......................................................................15
2.6.1 Sensações Dolorosas..............................................................................15
2.6.2 Perturbações do Olfacto..........................................................................16
2.6.3 Disfunção Visual......................................................................................16
2.7 RASTREIO DE INDIVÍDUOS EM RISCO DE DESENVOLVER .......................................................................................................................17
2.7.1 EXAMES EMPREGADOS PARA DP.........................................................17
2.7.1.1 Exames Genéticos................................................................................17
2.7.1.2 Testes Olfactivos..................................................................................17
2.7.1.3 Exames Imagiológicos...........................................................................17
2.8 SINTOMAS NÃO MOTORES.......................................................................18
2.9 NÚCLEOS DA BASE NA DP....................................................................19
2.9.1 Organização Funcional do Circuito do Núcleos da Base...........................20
2.9.2 Circuito Motor........................................................................................23
2.9.3 Circuito dos Núcleos da Base na Doença de Parkinson............................27
2.9.4 Avaliação Crítica do modelo na Doença de Parkinson..............................28
2.9.5 Circuito dos Núcleos da Base e Discinesia Induzida por Levodopa............29
2.9.6 Novos Modelos Funcionais Propostos para os Núcleos da Base...............30
2.9.6.1 Críticas ao Modelo Atual......................................................................31
2.10 QUALIDADE DE VIDA.............................................................................32
2.10.1 Instrumentação....................................................................................33
2.11 DOENÇA DE PARKINSON E O ESTUDO DE MDELOS ANIMAIS..............34
2.12 ENFERMAGEM E DP..............................................................................36
 REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS..........................................................38
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
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1. INTRODUÇÃO
Doença ou Mal de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido à disfunção dos neurônios secretores de dopamina nos gânglios da base, sendo estes os que controlam e ajustam a transmissão dos comandos conscientes vindos do córtex cerebral para os músculos do corpo humano. Foi descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817 sendo seu nome sugerido para nomear a doença pelo neurologista francês Jean-Martin Charcot. Embora seja mais comum em idosos, a doença também pode aparecer em jovens. A Doença de Parkinson (DP) é a segunda mais freqüente doença neurodegenerativa após o Mal de Alzheimer (AD) (Przedborski, 2005, Dunnet e Bjorklund, 1999; Dauer e Przedborski, 2003; Emborg, 2004). Alguns sintomas da DP incluem: tremor de repouso, rigidez muscular, instabilidade postural, perda de movimentos harmoniosos. A principal característica da DP é a perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc) associadas a inclusões citoplasmáticas denominadas corpos de Lewy (inclusões citoplasmáticas eosinofílicas, composto de várias proteínas) (Hassler, 1938; Hornykiewicz, 1996; Przebdorski, 2005; Dauer e Przedborski, 2003; Mattson et al., 2008; Truong et al., 2009; Peng et al.,2009).
A origem da DP, parkinsonismo primário ou idiopático, ainda é desconhecida; o que diferencia de outras formas de parkinsonismo como o secundário que pode ser causado com hidrocefalia, hipóxia, traumas, tumor e por exposição a drogas (Dauer e Przedborski, 2003; Fahn e Sulzer, 2004).
O tratamento desta doença é realizado através de fármacos que apenas desaceleram a evolução da doença, são considerados paliativos tendo em vista que não há cura.
Apesar de obtermos o conhecimento sobre o funcionamento da DP há ainda muitas perguntas que continuam sem respostas, para tanto os estudiosos buscam através de variadas pesquisas preencher estas lacunas.
Neste trabalho temos como objetivo descrever a doença bem como suas características, além de buscar conhecer o modelo científico para o estudo da DP.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 
2.1 DOENÇA DE PARKINSON
 	Em 1817, James Parkinson, um médico inglês, foi quem descreveu pela primeira vez a doença de Parkinson, tendo recebido o nome de “paralisia agitante” (“shaking palsy”). Tem uma incidência crescente com o envelhecimento, é uma doença degenerativa, crônica e progressiva, constituindo a segunda doença neurodegenerativa mais frequente, logo após a Doença de Alzheimer.
 	 É uma doença que afeta múltiplos sistemas neuronais, como principal envolvimento dos gânglios da base (ajudam a planejar e a controlar padrões complexos do movimento muscular), as alterações morfológicas celulares acompanham-se de uma diminuição de dopamina, fator que constitui o principal marcador bioquímico da doença. Os sintomas da doença devem-se à degeneração dos neurônios da substância negra (nigra), no entanto,na maioria das vezes, é desconhecido o fator que induz a essa degeneração.
 	 O diagnóstico é essencialmente clínico; na maioria dos pacientes os sintomas são cardinais, o tremor em repouso, a rigidez (nesse caso acontece porque os músculos não recebem ordem para relaxar) e a bradicinésia (movimentos lentos). Surgem frequentemente outros sintomas, como alteração no equilíbrio, instabilidade postural, entre outros. São sintomas que causam incapacidade nas atividades diárias com grandes níveis de dependência destes doentes. No entanto, a doença de Parkinson envolve outras áreas do cérebro, incluindo áreas que não estão diretamente envolvidas no controle motor como o núcleo vagal dorsal, o hipotálamo,entre outras, que podem também induzir a outros sintomas.	
2.2 DECLÍNIO COGNITIVO E DEMÊNCIA ASSOCIADA À DP
A doença de Parkinson é tradicionalmente conhecida como moléstia com manifestações motoras e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em idosos (Barbosa, 2006).
	Os sintomas da doença são: tremores em repouso, bradicinesia (lentidão de movimentos), rigidez e alterações do equilíbrio. Outras manifestações da doença são psicoses, transtornos cognitivos e depressão (Barbosa, 2006).
	A presença de alterações cognitivas na DP foi ignorada por muito tempo. A DP associa-se a várias manifestações neuropsiquiátricas que têm considerável impacto na vida dos doentes(Emre e Aarsland, 2004). 
	O termo demência associada à DP refere-se à demência que se desenvolve pelo menos 12 meses após a instalação das alterações motoras. Entre as alterações cognitivas, a demência associada à DP é a manifestação mais grave e que aumenta o risco de morte, e também acarreta redução da qualidade de vida (De Lau et al; 2005).
	A modificação patológica mais marcante da DP encontra-se na substância negra pars reticulato, que se tona pálida a olho nu. Modificações microscópicas incluem perda de neurônios, gliose e os neurônios sobreviventes podem conter corpo de Lewy. A causa da perda de neurônios ainda não foi definida, mas acredita-se que fatores genéticos, ambientais e acúmulo de proteína estejam envolvidos (Lang e Lozano, 1998).
	Em estudos foi demonstrado que as lesões ocorrem inicialmente em certas áreas do tronco encefálico e no núcleo olfatório anterior. Na sequência da evolução da moléstia, neurônios de subtância negra são afetados, e posteriormente áreas corticais passam a ser acometidas (Carbon e Marie, 2003).
	A associação de demência com o comprometimento motor sugere que mecanismos comuns são responsáveis pelas causas dessas manifestações da DP e que, portanto, contribui para a hipótese de que a disfunção dopaminérgica nigro-estriatal seja uma das causada do declínio cognitivo(Holthoff-Detto, 1997).
	Estudos indicam que pacientes com DP tem chance quase seis vezes maior de desenvolver demência do que a população de mesma idade(Aarsland, 2001).
	Burn et al. (2006) sugere que a instabilidade postural precoce possa ser fator de risco para perda cognitiva em doentes com DP.
	Estudos prospectivos sugerem que os pacientes que desenvolveram DP em idade mais avançada têm maiores riscos de desenvolver demência do que os indivíduos que manifestaram a moléstia mais precocemente. Alguns autores admitem que a depressão seja um fator de risco para o desenvolvimento de demência associada à DP.
	Podem-se observar alterações em domínio cognitivo em pacientes com sintomas iniciais da DP, ou seja, em pacientes sem demência e com manifestações motoras leves(Foltynie, 2004). 
	Uma alteração cognitiva que pode estar presente em pacientes com DP sem demência é a diminuição da capacidade de simulação e de abstração, atribuível à disfunção do lobo frontal. Também se investigou a atenção em pacientes com DP. A deficiência dopaminérgica na retina provoca redução na percepção de contraste especial. O quadro demência na DP instala-se em fases mais adiantadas da evolução da moléstia e tem como principais características a lentificação do processo cognitivo, a apatia, o comprometimento da memória e das funções executivas frontais (Mc Namara,2003).
	Uma consequência importante da demência na DP é a restrição quanto ao uso de drogas antiparkisonianas, pois nessas circunstâncias são muito mais propensas a provocar efeitos colaterais neuropsiquiátricas. A implicação clinica decorrente é o controle precário das dificuldades motoras e a redução da sobrevida. Dessa forma, o manejo do quadro demencial na DP envolve uma rigorosa seleção dos antipaskinsonianos a serem empregados, evitando-se o uso principalmente de fármacos com ação anticolinérgica (Bullock e Cameron, 2002).
2.3 PATOFISIOLOGIA E HIPÓTESE DE BRAAK
	Para entender a evolução da Doença de Parkinson e os sintomas, é essencial entender o processo fisiopatológico. O mecanismo pelo qual as células do cérebro são perdidas, em Parkinson, pode ser formado de uma acumulação anormal de proteína alfa-sinucleína e ubiquitina que não pode ser direcionada para o proteossoma; esse acúmulo de proteínas formam inclusões citoplasmáticas chamadas de corpos de Lewy (Braak,2000).
	A característica mais importante da doença de Parkinson é a lesão dos núcleos específicos da substância negra (nigra), mas esta não é a primeira estrutura no cérebro a desenvolver lesões relacionadas com a DP. A falta de corpos imunorreativos para alfa-sinucleína não determina a ausência de lesões relacionadas com a DP em outras áreas do cérebro (Damier et al;1999).
	Para Braak 2000, o processo degenerativo afetaria inicialmente os núcleos motores dorsais e os do glossofaríngeo e do vago e o núcleo anterior do nervo olfatório. Braak contrariou a hipótese de que as lesões ocorrem simultaneamente, sugerindo que esse processo ocorre numa sequência organizada nos vários sítios de indução, assim foi introduzido um processo patológico em seis fases (Braak, 2000). 
	As lesões relacionadas com a DP foram visualizadas em cérebros de 168 indivíduos, e foram distribuídas em três grupos. O primeiro grupo apresentava diagnóstico clínico de DP; o segundo não apresentava referências a sintomas relacionados com a DP e o terceiro grupo foi empregado para comparação. Conforme a gravidade e locais afetados, foram sugeridas seis fases de evolução histopatológica da doença: 
· Fases 1 e 2: Envolvimento confinado à medula alongada;
· Fases 3 e 4: Envolvimento maioritariamente confinado ao troncocerebral inferior e superior ,na ausência de lesões corticais (fase 3) ou com extensão inicial ao mesocórtex temporal anteromedial (fase 4);
· Fases 5 e 6: Envolvimento grave do cérebro, incluindo áreas neocorticais.
A hipótese de Braak necessita de comprovação por esta hipótese não explicar os quadros clínicos da DP com dificuldades cognitivas, alucinações e demência, assim como não apóia a síndrome das pernas inquietas e etc (Kalaitzakis et al 2008).
2.4 PRINCIPAIS SINTOMAS DA DP	
2.4.1 Distúrbios do Sono 
	
 As alterações no sono relacionam–se com a gravidade da doença de Parkinson, medicamentos, ansiedade e depressão. Todos os pacientes de Parkinson têm alterações do sono, uma das mais comuns é a insônia. Os despertares noturnos podem ser prolongados, resultando em uma redução do tempo de sono (Chauduri et al; 2003).
	O tratamento dos vários distúrbios do sono vai depender de vários fatores, como a idade. Medicamentos indutores de sono ou antidepressivos podem ser empregnados, se a depressão for seu sintoma marcante os antidepressivos podem ser empregnados com efeito sedativo. O tratamento com levodopa pode melhorar as interrupcões do sono causadas pólo sintomas parkisónicos podendo ainda melhorar a função motora matinal, mas ao mesmo tempo pode induzir os fatores na produção de mioclonias (contrações ou relaxamento muscular repentino) e sonhos “reais” ( Chauduri et al;2003).
2.4.1.1 Síndromes das pernas inquietas 
	Doenças primárias do sono como a síndrome das pernas inquietas tem impacto na qualidade do sono. É um distúrbio que se caracteriza por alterações da sensibilidade e agitação motora involuntária dos membros inferiores, mas pode acometertambém os braços em casos mais graves. Em geral. Os sintomas são mais intensos à noite e o doente quase não dorme (Comella, 2007).
2.4.1.2 Apnéia obstrutiva do sono-(AOS) 
A apnéia do sono tem sido associada a DP seus sintomas são: ronco,falta de disposição ,dor de cabeça ,sono agitado,perturbação de memória , entre outros. A prevalência da AOS é maior na DP, mas não há uma relação direta entre a prevalência da AOS na DP e sua permanência, tratamento da doença ou gravidade (Diederich,2005).
2.4.2 Sintomas Neuropsiquiatricos
	Sabe – se hoje que a DP está associada a uma variedade de alteração de humor, os sintomas não motores cognitivos e neuropsiquiátricos da doença, vão desde estados de ansiedade, depressão, apatia e até demência franca, a depressão é o fator mais significativo de prognóstico da qualidade de vida do doente (Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committe, 2002). 
2.4.2.1 Depressão
	A depressão prevalece na DP, é um dos sintomas não-motores mais frequentes da DP e á considerada o fator mais importante na redução da qualidade de vida dos doentes(Weintraub, 2005).
 	 O perfil da depressão na DP pode ser diferente da depressão idiopática. Os pacientes que apresentam depressão na DP, apresentam menos sentimentos de culpa e de pensamentos autodestrutivos, e níveis mais altos de ansiedade, ataque de pânico, pessimismo, indecisão e pensamentos suicidas que quando com depressão primária(Cummings, 1992).	
2.4.2.2 Ansiedade e apatia
A ansiedade é frequente na doença de Parkinson, surge em conjunto com a depressão ou isoladamente. Pode – se apresentar com crises de pânico, fobias ou doenças generalizadas (Marsh, 2000). 
A apatia é reconhecida como sintoma distintivo da DP, sintomas que podem ser causados por degeneração neuronal em áreas que medeiam o comportamento dirigido ou outros centros de recompensa (Brown,2000).
2.4.2.3 Psicose e alucinações visuais
 	Os sintomas psicóticos são os que mais se relacionam com a mortalidade dos doentes. As alucinações são visuais, normalmente estas não são ameaçadoras, referem – se a animais e pessoas, outros mais ameaçadores, referem – se com ilusões, paranóia ou delírios, estes em fases avançadas da doença (Poewe, 2003). 
	As alucinações visuais têm sido associadas com elevadas deposicões de corpos de Lewy na amígdala e parahipocampo dos pacientes.
	Hoje em dia, um dos remédios mais utilizado é a quetiapina, este pode agravar a função motora, mas é muito eficaz no controle de alucinações, mesmo em doses baixas (Fernandez, 2003).
2.5 DISFUNÇÕES COGNITIVAS E DEMÊNCIA
	Os fatores de risco para o desenvolvimento da demência na DP são variados, inclui idade mais avançada, depressão e historia familiar da doença. O tratamento ainda não é muito eficaz. 
2.5.1 Desautonomia
A disfunção do sistema nervoso autônomo foi reconhecida desde que James Parkinson descreveu a doença pela primeira vez. Inclui disfunção cardiovascular, gastrointestinal, urogenital e termorregulatória. 
As alterações autonômicas, especialmente a obstipação, nictúria e hipotensão ortostática, têm um considerável efeito negativo na qualidade de vida dos doentes.
A desautonomia é variável na doença de Parkinson. A patofisiologia é complexa e atribuída à degeneração e disfunção dos núcleos pós-ganglionares centrais e periféricos que regulam as funções autonômicas.
A função autonómica na DP pode ser avaliada por vários testes como o Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test for Sudomotor Function (QSART), estudos urodinâmicos, proctografia da defecação (disfunção intestinal), teste de tilt com monitorização cardiovascular (hipotensão postural), resposta simpática da pele, e testes de função da pupila com pilocarpina ou fenilefrina. 
2.5.1.1 Hipotensão ortostática 
Dá-se o nome de hipotensão postural ou ortostática à queda súbita de pressão sanguínea quando um indivíduo assume a posição erecta. Pode ser causada por hipovolemia (diminuição da quantidade de sangue no corpo), resultado do uso excessivo de diuréticos e vasodilatadores, de desidratação ou de se assumir prolongadamente uma postura horizontal. Alguns dos sintomas são: tonturas, visão turva e perda temporária de consciência. Em idosos, pode haver hipotensão postural devido a dificuldade do retorno venoso.(Schoffer, 2007)
Em alguns casos, a hipotensão ortostática é sintomática, e correlacionada com a medicação dopaminérgica e com a duração e gravidade da doença, podendo ocorrer em estágios precoces. Habitualmente de aparecimento mais tardio. (Schoffer, 2007)
É a desinervação simpática periférica cardiovascular (pós-ganglionar) que é proeminente. O tratamento da hipotensão ortostática inclui medidas padrões farmacológicas e não farmacológicas. As não farmacológicas consistem na elevação da cabeceira da cama 10º a 30º, aumento da ingestão de sal e fluidos (na ausência de contraindicações cardíacas) e o uso de meias ou cintas compressivas. As farmacológicas incluem e redução de anti-hipertensivos e a utilização de agentes que aumentam a prenssão arterial. O emprego de fármacos exige um monitoramento constante da pressão arterial sistólica para evitar hipertensão, especialmente no início da instabilidade autonómica da DP (Simuni, 2008).
Outras medidas incluem a redução da medicação dopaminérgica. (Schoffer, 2007)
2.5.1.2 Obstipação
 
A obstipação é um dos sintomas não-motor, sendo este frequentes na DP.
Apesar de existir uma grave perda de neurônios dopaminérgicos, centrais e do cólon, a obstipação não responde ao tratamento dopaminérgico, sugerindo outros mecanismos para a sua etiologia (Ahlskog, 2005).
A obstipação é, considerada um potencial marcador pré-motor da DP. 
O tratamento da obstipação deve incluir medidas padrões de higiene dos hábitos intestinais, com alterações da dieta, aumento da ingestão de fluídos e uso cuidadoso de laxantes. (Asharaf et al . 2007)
2.5.1.2.1 Outros sintomas gastrointestinais
O atraso do esvaziamento gástrico pode resultar num atraso ou mesmo falência de resposta à medicação dopaminérgica. Os doentes devem ser informados acerca do impacto negativo das dietas ricas em proteínas na absorção da levodopa.
A náusea é uma queixa comum na DP, pode ser tratada eficazmente com um ajuste da terapêutica em relação ao horário das refeições.
A disfagia pode ocorrer em estádios avançados da doença. A terapia da fala e da deglutição pode ser benéfica, mas em última instância, caso haja persistência dos sintomas, o doente pode necessitar de colocação de sonda nasogástrica.
A sialorréia é outro sintoma incomodativo, causado por uma redução da capacidade de deglutição (e não por hiperprodução de saliva). A injeção de toxina botulínica nas glândulas salivares é uma opção terapêutica eficaz, mas dispendiosa. (Simuni, 2008)
2.5.1.3 Disfunção urinária
A disfunção vesical é outro sintoma comum na DP, está entre os sintomas não motores mais comuns. Os doentes habitualmente desenvolvem hiperatividade do músculo detrusor, resultando em sintomas de urgência miccional, alterações da frequência e nictúria. Menos frequentemente, podem desenvolver hipoactividade do músculo detrusor, resultando num atraso do esvaziamento vesical, dificuldades no início da micção e infecções urinárias de repetição. (O´Sullivan et al.2008)
As vias dopaminérgicas têm um papel importante neste tipo de sintomas, há estudos em animais que indicam que os receptores de dopamina têm diferentes efeitos no centro da micção da ponte; os receptores D1 do músculo estriado inibem o reflexo da micção, enquanto que os receptores D2 provavelmente activam-no. A hiperactividade do músculo detrusor é frequente na DP e clinicamente descrita como urgência miccional, que pode ser devida a uma atuação conjunta de hipoactividade de D1 e possível exacerbação por estimulação de D2. Por outro lado, os doentes apresentam dificuldade de esvaziamento vesical, que pode ser resultado de disfunção contráctil da bexiga ou uma ação anormal do esfíncter causada por bradicinésia (lentidão nos movimentos). Aparentemente, a dificuldade de esvaziamento está relacionadacom o estado “on”, apesar de os resultados do tratamento dopaminérgico serem contraditórios. (Seki, 2001)
A nictúria pode estar presente em mais da metade dos pacientes com DP, o que pode ocorrer por uma combinação entre a poliúria noturna, a diminuição da capacidade vesical e possível compromisso da qualidade do sono devido a acinésia noturna. (Martinez- Martin, 2007)
O tratamento com rotigotina transdérmica já se mostrou eficaz no tratamento da nictúria da DP. Ainda não há estudos comprobatórios para investigação do efeito da terapêutica dopaminérgica na nictúria. Os fármacos padrões utilizados na disfunção vesical neurogénica (anticolinérgicos como a oxibutinina, tolterodina, entre outros) podem ser empregados, apesar de não existirem ensaios clínicos na população com DP. Porém os efeitos colaterais incluem disfunção cognitiva e hipotensão ortostática. (Winge, 2006)
Se o tratamento clínico não apresentar efeitos promissores, os pacientes devem ser submetidos a cistometria para demonstrar hiperactividade do músculo detrusor. 
Tem sido proposto que estimulo de alta frequência do núcleo subtalâmico melhora a capacidade vesical e aumenta o volume que desperta o reflexo de esvaziamento, mas não influencia sobre o esvaziamento.
Nos doentes incapacitados, emprega-se um catéter a longo termo, o qual pode devolver algum grau de independência; no entanto, um catéter suprapúbico é preferível a um catéter uretral para uso crônico, pelo risco aumentado de infecção. (Winge, 2006)
Se as medidas convencionais falharem, a cistometria ou mesmo videouretrografia são prioritárias nos casos em que se considerar o tratamento cirúrgico (Winge, 2006).
2.5.1.4 Disfunção sexual
A dopamina está envolvida na complexa regulação neuroquímica da função sexual, quer directamente, através da relação entre a líbido e o orgasmo e o “centro de recompensa” mesolímbico dopaminérgico, quer indirectamente, por influenciar a secreção hipofisária de prolactina e estimulação da libertação de ocitocina (que está directamente envolvida nos componentes físicos e emocionais da resposta sexual). (Magerkuth, 2005)
Assim, a disfunção sexual na DP pode ser enquadrada no espectro desautonómico. Pensa-se que pode ser causada por uma combinação do processo neurodegenerativo da doença, efeitos da medicação e fatores psicológicos. (Magerkuth, 2005)
O sildenafil pode melhorar a disfunção erétil nos pacientes do sexo masculino. No entanto, em alguns doentes, os agentes dopaminérgicos podem induzir comportamentos sexuais aberrantes, inclusive hipersexualidade e parafilias (padrão de comportamento sexual no qual, em geral, a fonte de prazer não se encontra na cópula, mas em alguma outra atividade.). A psicoterapia pode ser útil no tratamento dos distúrbios de comportamento, assim como a redução da terapêutica dopaminérgica. (Magerkuth, 2005)
2.5.1.5 Hiperhidrose
É outra manifestação da desautonomia da DP. A causa da hiperhidrose pode estar relacionada com disfunção hipotalâmica. Os doentes com flutuações motoras podem melhorar com o ajuste da medicação. Em alguns casos, a associação de um anticolinérgico é benéfica. (Adler, 2005)
2.6 ALTERAÇÕES SENSORIAIS
2.6.1 Sensações Dolorosas
As sensações dolorosas que não são aplicadas pelas condições osteoartríticas, neuropatia ou outras causas de dor habitualmente observadas na população idosa, são freqüentes nos pacients que apresentam DP. A intensidade e quiexas de dor são significativamente maiores nos doentes com DP, tendo-se observado uma associação importante entre a DP e a dor não distónica com início após os sintomas motores da doença. Foi sugerido que a dor ocorre logo no início das manifestações clínicas da doença, ou como característica não motora. (Defazio et al. 2008)
A dor é um sintoma comum e pouco estudado; tem uma natureza multifatorial, podendo ter causas primárias da DP, surgindo nas flutuações motoras, ou ser devida à rigidez ou distonia matinal. Pode, por outro lado, ser secundária a comorbilidades subjacentes. No entanto, em alguns pacientes, a dor pode ser uma manifestação primária e debilitante. É normalmente descrita como uma sensação vaga generalizada de tensão, desconforto ou parestésica. Surge muitas vezes como uma queixa de ombro doloroso, do lado inicialmente afectado pela rigidez e perda de destreza; não raramente, leva a indução ortopédica e, ocasionalmente, a cirurgia do ombro por suspeita de lesões da coifa dos rotadores. A dor visceral profunda também é descrita nesta doença. A dor oral (“síndrome da boca ardente”) e dor genital podem ocorrer em casos raros e necessitam de reconhecimento (Poewe, 2008).
O mecanismo exato da dor na DP permanece desconhecido, mas pode ser atribuído ao papel dos gânglios da base na modulação da informação sensorial, assim como à disfunção das vias dopaminérgicas. (Poewe, 2008)
A dor pode melhorar com o ajuste da terapêutica dopaminérgica e estimulação cerebral profunda. (Poewe, 2008)
2.6.2 Perturbações do Olfacto
A hiposmia (ausência total do olfato) envolve vários aspectos, incluindo alterações na detecção, identificação e discriminação dos odores. É independente da sua gravidade e duração; mas está presente desde o princípio da DP. Ocorre bilateralmente. Podendo assim, ser considerado um sintoma pré-motor e um potencial marcador pré – clínico. (Katzenschlager, 2004)
Os dados disponíveis sugerem que a perda de olfacto tem início dois a sete anos antes do diagnóstico de DP. (Tolosa, 2009)
A elevada prevalência de anosmia na DP faz do teste do olfacto uma potente ferramenta de rastreio útil, econômica e de fácil utilização na população de risco. (Tolosa, 2009)
2.6.3 Disfunção visual
Várias anomalias da função visual têm sido descritas na DP. Alterações na percepção da cor, da sensibilidade, e do contraste visual, resultantes da combinação de disfunção dopaminérgica da retina e envolvimento do córtex visual. Apesar de surgirem precocemente, estas alterações são sutis e detectadas apenas em testes minuciosos da função visual. Com a evolução da doença, os sintomas visuais tornam-se clinicamente mais evidentes e podem contribuir para incapacidade e comprometer a segurança dos pacientes (Rodnitzky, 1998).
2.7 RASTREIO DE INDIVÍDUOS EM RISCO DE DESENVOLVER DP
Alguns sintomas não-motores podem ocorrer com o início da fase “off” dos doentes tratados com levodopa, como ansiedade, dor, formigamento, extremidades frias e pernas inquietas. (Isaacson, 2005)
 Os sintomas não-motores também sofrem flutuações à medida que a doença progride.
Os avanços na genética molecular e imagiologia têm aberto novas possibilidades para a execução de testes preditivos da DP. Já é possível identificar indivíduos portadores de marcadores genéticos que comportam elevado risco de desenvolver a doença, bem como a utilização de técnicas imagiológicas na identificação de alterações no sistema dopaminérgico antes da doença clinicamente se manifestar. Muito do interesse nos testes pré-clínicos depende da capacidade de oferecer tratamento eficaz na prevenção ou atraso das manifestações sintomáticas da doença aos indivíduos pré-sintomáticos. (Siderowf et al, 2008)
2.7.1 Exames empregados para DP
2.7.1.1 Exames genéticos
Estão já disponíveis testes para se avaliar mutações no gene parkina e no gene LRRK2. Não há segurança total, frente a este teste, pois ainda não é evidente se todos os portadores de mutação nestes genes produzirão sempre um fenótipo de doença.
A maior limitação dos testes genéticos reside no fato de que apenas uma minoria dos casos de DP apresenta histórico familiar. (Siderowf et al, 2008)
2.7.1.2 Testes Olfactivos
A disfunção do olfacto pode ser demonstrada de várias maneiras, incluindo testes de identificação, limiar de detecção ou discriminação de odores. As vantagens deste tipo de teste são o seu baixo custo e a grande disponibilidade de recursos para realizá-lo.
2.7.1.3 Exames Imagiológicos
Na fase de início dos sintomas motores, a maior parte dos pacientes evidencia na PET (Preliminary English Test, tomografia por emissão de pósitrons) uma perdade quase 30% da captação de [18F]-fluorodopa. A imagiologia SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography, tomografia por emissão de fóton único) tem evidenciado anomalias bilateralmente mesmo nos pacientes com sintomas apenas unilaterais. (Mark et al, 1996)
A maior limitação destes exames é o custo elevado.
A ecografia transcraniana da substantia nigra é um exame para diagnóstico emergencial, que poderá ser empregado na detecção pré-clínica da DP. Este exame tem a capacidade de detectar alterações na substantia nigra antes que os sintomas motores sejam suficientes para fazer o diagnóstico clínico de DP.
Tendo em vista a facilidade para se realizar exames com ressonância magnética (RM), têm sido feitos grandes esforços para identificar uma característica da doença detectável com esta técnica. Atualmente, no entanto, o principal papel da RM é a distinção entre DP e parkinsonismo sintomático.
A imagiologia dos terminais simpáticos cardíacos pode constituir um dos melhores parâmetros para detecção da doença de forma precoce. Diferenciando doentes parkinsónicos de indivíduos saudáveis e de doentes com outras doenças neurodegenerativas. (Goldstein, 2000)
Uma vez que os testes imagiológicos envolvem custos elevados, faz sentido definir uma estratégia de rastreio em duas fases, em que a primeira consistiria na aplicação de testes olfativos e a segunda no emprego da imagiologia para confirmação do diagnóstico. (Ponsen et al, 2004)
2.8 SINTOMAS NÃO MOTORES
Os sintomas não-motores têm sido muito valorizados como parte integrante do processo patológico da DP. Porém as alterações não motoras podem ocorrer antes do aparecimento dos sinais motores clássicos da DP.
Não estão completamente identificadas as estruturas neuronais responsáveis por estes sintomas não-motores. 
Apesar de se acumularem evidências acerca da fase pré-motora da DP, o seu diagnóstico continua a ser difícil. 
No futuro, a identificação de indivíduos na fase pré-motora permitirá a utilização de fármacos com propriedades neuroprotetoras ou modificadoras de doença em estágios mais precoces. O objetivo de uma terapêutica com este perfil é impedir a inexorável perda neuronal que ocorre nas doenças neurodegenerativas. 
O reconhecimento precoce dos sintomas não-motores é essencial não só para o tratamento e melhoria funcional dos doentes, mas também para um melhor conhecimento acerca dos mecanismos neurodegenerativos da doença de Parkinson. Não é demais enfatizar a importância de uma abordagem multidisciplinar, incluindo o apoio e formação dos profissionais de saúde em contacto com este tipo de doentes. A falência na identificação deste tipo de sintomas afeta não só a qualidade de vida dos doentes, como o custo do tratamento, tendo em conta a necessidade de institucionalização de alguns doentes subtratados.
O desenvolvimento de métodos integrados de identificação e avaliação dos sintomas não-motores, que podem constituir ferramentas de rastreio da doença, terá um importante papel no desenvolvimento de melhores estratégias terapêuticas para o futuro.
O grande desafio nas doenças neurodegenerativas é encontrar fármacos que, introduzidos muito precocemente, sejam neuroprotetores ou neuromoduladores, isto é, que tenham a capacidade de retardar ou mesmo bloquear o inexorável processo de neurodegenerescência.
2.9 NÚCLEOS DA BASE NA DP
A execução correta dos movimentos voluntários resulta do perfeito processamento da informação sensório-motora no cérebro. Essa tarefa é desenvolvida por um circuito complexo, incluindo o córtex cerebral, o tálamo motor e os núcleos da base. Essencialmente, a maioria dos programas motores de rotina são função dos núcleos da base e suas conexões. Eles também parecem exercer um papel na formação da memória e do aprendizado. (CALNE, 1994; FEARNLEY & LEES, 1991; JOHNSON et al., 1990)
As lesões ocorridas nos núcleos da base podem originar patologias, cujo quadro clínico expressa disfunções motoras, cognitivas e emocionais. Entre essas patologias, decorrentes de disfunções nos circuitos dos núcleos da base, a Doença de Parkinson (DP) acomete aproximadamente 1% da população com mais de 50 anos de idade ((STOOF et al., 1999; VIANNA & GLAUCE, 1999). Patologicamente, a DP caracteriza-se pela degeneração dos neurônios mielinizados da substância negra (parte compacta), os quais apresentam agregados intracelulares conhecidos como corpos de Lewy. Essa degeneração acarreta alterações bioquímicas, marcadas pela redução de dopamina no estriado, região que recebe inervação da substância negra compacta. Alterações clínicas começam a surgir quando ocorre redução de 40% a 60% dos neurônios nigrais e da dopamina no estriado. Os sinais cardinais da DP incluem tremor de repouso, rigidez, bradicinesia (significa a lentidão do movimento) e distúrbios na marcha (OBESO et al., 2000a).
O tratamento da DP visa a restaurar a deficiência de dopamina com base no uso de levodopa, um precursor da dopamina. A terapia com levodopa foi introduzida no final da década de 1960 e revolucionou o tratamento dessa doença. Ela trouxe um grande benefício aos pacientes com mal de Parkinson ao controlar as manifestações clínicas da doença, prolongando a habilidade deles para manterem-se independentes e aumentar sua sobrevida. Entretanto, o uso da levodopa apresenta limitações, como o aparecimento de movimentos involuntários ou discinesia, após 5-10 anos de tratamento. Além desses problemas, pode ocorrer disfunção autonômica, congelamento da marcha, desequilíbrio e complicações neuropsiquiátricas em cerca de 40% dos pacientes (OBESO et al.,2000a).
No final de década de 80, um modelo foi proposto por Alexander e Crutcher (1990) para explicar como os núcleos da base organizam-se e como a deficiência de dopamina leva ao aparecimento de distúrbios motores na DP. Ele possibilitou novos alvos para o tratamento cirúrgico da DP, entretanto, não explica uma série de dados anatômicos, fisiológicos, experimentais e clínicos.
2.9.1 Organização Funcional do Circuito dos Núcleos da Base
Na última década, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos núcleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetônico funcional.
Os núcleos da base são massas nucleares de substância cinzenta derivados do colículo embrionário do telencéfalo, formando estruturas subcorticais, que compreendem vários núcleos interconectados no telencéfalo, mesencéfalo e diencéfalo. Esses núcleos são o caudado, o putâmen e o acumbens, os quais constituem o estriado; o globo pálido, dividido em segmentos externo (lateral) e interno (medial); o núcleo subtalâmico, localizado no diencéfalo, e a substância negra, núcleo mesencefálico, dividida em parte compacta e parte reticulada.O núcleo caudado e o putâmen, apesar de separados pela cápsula interna, formam um único núcleo, por apresentarem a mesma estrutura histológica. O conjunto desses dois núcleos é conhecido como neoestriado e o globo pálido, filogeneticamente mais antigo, é denominado paleoestriado. Comumente, usa-se o termo núcleo lenticularpara designar o conjunto de globo pálido e estriado (ARRUDA & MENESES, 1996; MINK, 1999)
Os núcleos da base organizam-se em diferentes “circuitos” que, estrutural e funcionalmente, integram regiões corticais, núcleos da base e tálamo, sendo cada circuito direcionado sobre uma porção diferente do lobo frontal. Esses circuitos são paralelos, mas transmitem funcionalmente informações separadas, provenientes das diferentes regiões corticais. Cada um dos circuitos recebe impulsos de determinada região cortical e os envia de volta a uma área restrita que é o seu alvo na região cortical de origem (NOBACK et al., 1999).
Figura 01. Fonte da imagem: http://www.hoops.pt/saude/parkinson
Nota: Na imagem acima, é possível notar a divisão dos gânglios da base. Neste caso, o que é mais importante notar, é os núcleos basais motores que são divididos em: Corpo estriado; Diencéfalo e Mesencéfalo. No Mesencéfalo, está localizadaa substância negra, região onde se encontra o neurônio (célula nervosa, dividida em corpo do neurônio, dendritos e axônios), o qual na ausência de neurotransmissor dopaminérgico deixa de fazer sinapse nervosa na Doença de Parkinson.
Figura 02. Fonte da imagem: http://www.sistemanervoso.com\página.php?secao=1&materia_id=382
 
Nota: Complementando a imagem anterior, a imagem acima possibilita a visualização da localização dos Núcleos basais motores, subdivididos em: Corpo estriado, Diencéfalo e Mesencéfalo. Dentre destes, suas subdivisões representadas acima, Núcleo caudado, putâmen, globo pálido, tálamo, núcleo subtalâmico, substância negra. 
2.9.2 Circuito Motor
O circuito motor é o que está mais diretamente associado à patofisiologia das desordens do movimento e, portanto, tem sido extensivamente estudado. O modelo descrito a seguir, proposto por Alexander e Crutcher, em 1990, tornou-se muito popular. Ele aponta o estriado como o principal núcleo do circuito, através do qual circula um grande fluxo de informações provenientes do córtex cerebral e que partem do estriado para outros núcleos. Áreas motoras corticais projetam de maneira somatotópica para o estriado, estabelecendo conexões sinápticas excitatórias glutamatérgicas com neurônios GABAérgicos espinhosos médios. Esses neurônios dão origem a duas eferências estriatais, chamadas de vias direta e indireta, que comunicam o estriado com o globo pálido interno e a substância negra (parte reticulada), através das quais toda informação processada abandona os núcleos da base.
Os dois tipos de vias seguem em direção ao globo pálido de formas diferentes: 1. Na primeira via, neurônios GABAérgicos, contendo substância P/dinorfina como cotransmissor e expressando receptores dopaminérgicos D1 , projetam-se de maneira monossináptica à substância negra (parte reticulada) e ao segmento interno do globo pálido, de modo a constituir a via direta; 2. Na segunda via, chamada indireta, neurônios GABAérgicos, contendo encefali-na/neurotensina e expressando receptores D2 , projetam-se para o segmento pálido externo, daí para o núcleo subtalâmico e, finalmente, para o segmento interno do globo pálido.
Figura 03. Fonte das imagens: http://www.hoops.pt/saude/parkinson
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D1 e D2: receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada, linha interrompida = função diminuída.
Figura 04. Fonte das imagens: http://www.hoops.pt/saude/parkinson
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D1 e D2: receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada, linha interrompida = função diminuída.
A ativação dos neurônios estriatais, que contêm GABA e substância P e compõem a via direta, causa a inibição dos neurônios GABAérgicos do globo pálido interno e da substância negra reticulada, os quais constituem local de eferência dos impulsos que se projetam dos núcleos da base para o tálamo. Logo, a ativação dessa via inibitória causa a desinibição talâmica, pois, os núcleos talâmicos encontram-se sob o controle inibitório tônico do globo pálido interno e da substância negra reticulada.
A ativação de neurônios estriatais que usam GABA/encefalina como neurotransmissores e se projetam para o globo pálido externo, na via indireta, causa inibição desse núcleo. Do globo pálido, uma via GABAérgica se projeta para o núcleo subtalâmico. A descarga espontânea da maioria dos neurônios do globo pálido externo exerce influência inibitória tônica sobre o núcleo subtalâmico. Assim, a ativação da projeção GABA/encefalina tende a suprimir a atividade dos neurônios do globo pálido externo, causando subsequente desinibição do núcleo subtalâmico, o qual possui neurônios glutamatérgicos estimuladores da atividade inibitória do globo pálido interno.
Por outro lado, a ativação de neurônios estriatais que usam GABA/encefalina como neurotransmissores e se projetam para o globo pálido externo, na via indireta, causa inibição desse núcleo. Do globo pálido, uma via GABAérgica se projeta para o núcleo subtalâmico. A descarga espontânea da maioria dos neurônios do globo pálido externo exerce influência inibitória tônica sobre o núcleo subtalâmico. Assim, a ativação da projeção GABA/encefalina tende a suprimir a atividade dos neurônios do globo pálido externo, causando subseqüente desinibição do núcleo subtalâmico, o qual possui neurônios glutamatérgicos estimuladores da atividade inibitória do globo pálido interno.
Portanto, o núcleo subtalâmico, ao ser desinibido, intensifica seu efeito excitatório sobre os neurônios pálidos internos, aumentando, consequentemente, a inibição efetuada por esses neurônios sobre os núcleos talâmicos alvos (BLANDINI et al., 2000; OBESO et al., 2000b). De acordo com esse esquema funcional, a ativação das vias direta e indireta leva a respostas opostas dos núcleos da base sobre os núcleos talâmicos ventrolateral e centro-mediano.
Durante a execução de um movimento específico, os neurônios relacionados ao movimento, localizados no globo pálido interno e na substância negra reticulada, apresentam tanto aumento quanto diminuição na freqüência de seus disparos espontâneos. A diminuição desses disparos desempenha um papel importante no controle motor, desinibindo o tálamo ventrolateral e, portanto, facilitando o desenvolvimento dos movimentos, já que as conexões tálamo-corticais são excitatórias glutamatérgicas. No entanto, o aumento dos disparos no globo pálido interno e na substância negra reticulada tem efeitos opostos sobre os movimentos.
Do córtex, os receptores dopaminérgicos D1 e D2 vão para o estriado, saindo do estriado, D1 vai para o globo pálido interno, dele para o tálamo e retorna ao córtex; o D2 vai para o globo pálido externo, dele para no núcleo subtalâmico que então vai para o globo pálido interno, passa pelo tálamo e retorna ao córtex.
A dopamina modula os efeitos glutamatérgicos dos impulsos corticoestriatais, exercendo dupla ação sobre os neurônios estriatais: 1. Excitando neurônios que expressam receptores D1; 2. Inibindo aqueles que expressam receptores D2.
Nesse circuito motor, o núcleo subtalâmico assume uma posição estratégica no circuito, pois suas projeções excitatórias modulam a atividade neuronal da substância negra (parte reticulada) e globo pálido interno, núcleos que se projetam para o tálamo e constituem eferências do circuito dos núcleos da base. Assim, os sinais que abandonam os núcleos da base estão sob controle direto do núcleo subtalâmico (BLANDINI et al., 1995; BLANDINI et al., 2000).
Sustentando esse modelo, experimentos realizados em macacos demonstraram que a facilitação do movimento associa-se a pausas na atividade neuronal no globo pálido interno e na substância negra reticulada.
Verificaram também que a ativação dos neurônios das vias direta e indireta facilita e suprime a atividade motora, respectivamente, confirmando o efeito oposto dessas vias sobre a função final dos núcleos da base (OBESO et al., 2000b).
2.9.3 Circuitos dos Núcleos da Base na Doença de Parkinson
A principal característica patofisiológica no estado parkinsoniano corresponde a um aumento na atividade neuronal do globo pálido interno e da substância negra reticulada, levando a uma inibição excessiva dos sistemas motores tálamo-cortical e mesencefálico. A reduzida ativação dos receptores dopaminérgicos, causada pela deficiência de dopamina, resulta na inibição dos neurônios da via indireta e na diminuição da excitação dos neurônios da via direta. O resultado final é uma ativação excessiva dos neurônios de saída dos núcleos da base, gerando excessiva inibição dos sistemas motores e ocasionando os prejuízos motores característicos da Doença de Parkinson.
Figura 05. Fonte da imagem: http://www.hoops.pt/saude/parkinson
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr:substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D1 e D2: receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada, linha interrompida = função diminuída (áreas muito inibidas em cinza escuro, áreas menos inibidas em cinza claro).
2.9.4 Avaliação Crítica do Modelo na Doença de Parkinson
O modelo atual deu suporte às cirurgias terapêuticas que melhoram os problemas motores no parkinsonismo. Entretanto, este modelo não explica a fisiopatologia das anormalidades motoras observadas na Doença de Parkinson, como por exemplo, os movimentos simples e automáticos como o piscar de olhos, o balanço dos braços, as contrações musculares complexas, mas automáticas presentes na marcha, que podem estar comprometidas em diferentes graus. Agentes dopaminérgicos melhoram bradicinesia e a rigidez, mas não o tremor. Agentes dopaminérgicos melhoram a bradicinesia e a rigidez, mas não o tremor. Ele está associado a descargas neuronais sincrônicas rítmicas em vários núcleos da base, como o globo pálido externo, globo pálido interno, núcleo subtalâmico e tálamo (OBESO et al., 2000b). Ao bloquear-se a atividade neuronal em qualquer uma dessas estruturas, o tremor desaparece.
O mecanismo pelo qual o tremor acontece, e como as terapias o afetam de forma diferente, como também outros efeitos motores não são explicados pelo modelo atual.
O modelo para organização dos núcleos da base, no estado parkinsoniano, necessita tomar em consideração que o núcleo subtalâmico e o núcleo pedúnculo-pontino enviam fibras que causam a excitação da substância negra compacta, podendo a hiperatividade dessas estruturas contribui para o processo neurodegenerativo. Um suporte para esse conceito é que a perda celular na substância negra compacta é prevenida por lesões com 6-OHDA, e por lesão do núcleo pedúnculo-pontino, em macacos lesionados com MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3,6-tetrahidropiridine) (OBESO et al.,2000b).
2.9.5 Circuito dos Núcleos da Base e Discinesia Induzida por Levodopa
Embora o tratamento com levodopa na Doença de Parkinson permaneça como recurso de primeira linha, em longo prazo (em torno de seis anos) surgem limitações no seu emprego, representadas por perda da eficiência e flutuações, ou seja, encurtamento ou inconsistência do efeito dessa substância sobre o desempenho motor.
A levodopa induz ao aparecimento de movimentos involuntários anormais, em animais com deficiência de dopamina e em pacientes com Doença de Parkinson, chamados de discinesias. As discinesias ocorrem como resultado da excessiva inibição nos neurônios do globo pálido externo, inibição aumentada do núcleo subtalâmico e, consequentemente, redução dos impulsos excitatórios do núcleo subtalâmico. A atividade reduzida do núcleo subtalâmico gera atividade diminuída dos neurônios do globo pálido interno e substância negra reticulada. Com a diminuição da atividade desses neurônios, há uma redução dos seus efeitos inibitórios sobre os neurônios tálamo-corticais, provocando o aparecimento das discinesias (OBESO et al., 2000b; WINKLER et al., 2002).
Estudos cirúrgicos mostraram que lesões ou estimulação cerebral profunda, através do implante estereotáxico de um eletrodo no núcleo subtalâmico ou no globo pálido interno, têm efeito antiparkinsoniano razoável, com redução das complicações motoras induzidas pela levodopa e atenuação das respostas motoras de curta duração (LIMOUSIN et al., 1998; LANG et al., 1997; LOZANO & CARELLA, 2002; PIERANTOZZI et al., 2002)
A expressão de preproencefalina, substância indicadora da atividade dos neurônios que se projetam do estriado para o globo pálido externo, está aumentada na discinesia induzida pela levodopa. Esse aumento sugere inibição, e não excitação, do globo pálido externo. Uma possível explicação para isso é que a encefalina poderia reduzir a liberação de GABA, através de um efeito modulatório sobre os potenciais de ação, e os níveis aumentados de encefalina poderiam representar um efeito compensatório à excessiva estimulação de receptores dopaminérgicos D2 pela dopamina (BROTCHIE, 2000).
Os neurônios do globo pálido interno que se projetam para o tálamo possuem um código sinalizador que informa sobre a seleção de programas motores corretos dos núcleos da base para regiões motoras do córtex. Esses padrões de disparos devem incluir outros fatores, além da frequência de disparo, como a duração dos potenciais de ação e o grau de sincronização espacial e temporal. Transmitidos ao córtex, eles codificam a facilitação ou a inibição dos movimentos normais ou anormais, sugerindo que o rompimento desse padrão de disparo per se, para os benefícios advindos como palidotomia (OLANOW & OBESO, 2000).
2.9.6 Novos Modelos Funcionais Propostos para os Núcleos da Base
Atualmente, o modelo clássico de organização funcional dos núcleos da base tem sofrido muitas críticas, por não conseguir explicar a função dos núcleos da base de maneira completa, tornando difícil a compreensão das patologias desses núcleos (BAEV et al., 2002).
Um das críticas aponta a necessidade da construção de um novo modelo.
A organização dos núcleos da base é mais complexa do que a proposta no modelo clássico e que o efeito dual da dopamina sobre a via direta e indireta é difícil de entender, pois, os receptores D1 e D2 (receptores dopaminérgicos) coexistem nos neurônios estriatais e a dopamina atuam primariamente para modular a interação entre glutamato e receptores dopaminérgicos, mais do que excitar ou inibir diretamente os neurônios estriatais (KOETTER, 1994).
O modelo clássico de organização funcional dos núcleos da base exclui evidências de inervação dopaminérgica de regiões extra-estriatias, incluindo o globo pálido externo, o globo pálido interno, a substância negra reticular e o núcleo subtalâmico, além de desconsiderar a quantidade de receptores dopaminérgicos localizados fora do estriado (OBESO et al., 2000b).
Houve a necessidade e foi proposto um modelo atualizado da organização dos circuitos dos núcleos da base.
Nesse modelo atualizado, o núcleo subtalâmico evidencia-se no circuito, ressaltando suas conexões recíprocas com estruturas, como a substância negra (parte compacta) e o globo pálido externo, e a modulação pelo córtex cerebral.
O modelo novo também evidencia a existência de projeções dopaminérgicas da substância negra (parte compacta) para o núcleo subtalâmico e dele de volta para a substância negra. A síndrome parkinsoniana resulta da falta de mecanismos compensatórios para estabilizar a rede dos núcleos da base, a inter-relação entre globo pálido externo e núcleo subtalâmico, e entre esse e a substância negra, provavelmente desempenhe um papel na patofisiologia da doença de Parkinson (JOEL & WEINER, 2000).
2.9.6.1 Críticas ao modelo atual
Apesar de o novo modelo responder algumas das questões levantadas pelos pesquisadores, permanece o questionamento de como a deficiência de dopamina poderia romper a fisiologia dos núcleos da base. (JOEL & WEINER, 2000).
Uma nova visão dos núcleos da base teria de levar em consideração que o funcionamento inadequado de um núcleo afeta dramaticamente os demais componentes de um circuito. (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000)
O núcleopedúnculo-pontino, que recebe projeções do núcleo subtalâmico e, juntamente com este, projeta para a substância negra (parte compacta), estimulando-a, como também o núcleo talâmico parafascicular, que projeta de maneira individualizada para o núcleo subtalâmico e o estriado, devem ser estudados em detalhes nos estados normal, parkinsoniano e discinético, em um novo modelo. (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000)
O núcleo subtalâmico estimula os núcleos pedúnculo-pontino e parafascicular, sugerindo que essas estruturas funcionem de modo associativo, podendo desempenhar um papel importante na fisiopatologia da Doença de Parkinson (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000)
2.10 QUALIDADE DE VIDA
Como já visto a Doença de Parkinson (DP) é uma doença crônica e degenerativa do sistema nervoso central que resultada morte de neurônios motores da substância negra, acarretando diminuição da dopamina na via negroestriatal. (Marsden, 1994)
A DP é caracterizada por distúrbios motores e disfunções posturais. Os principais distúrbios motores são a bradicinesia (lentidão do movimento), hipocinesia (redução na amplitude do movimento), acinesia (dificuldade em iniciar movimentos), tremor e rigidez, além de déficits de equilíbrio e na marcha. Com a progressão da doença, os pacientes podem apresentar desordens cognitivas, déficits de memória, problemas relacionados à disfunção visuo-espacial, dificuldades em realizar movimentos seqüenciais ou repetitivos, freezing e lentidão nas respostas psicológicas. É comum o indivíduo apresentar ainda escrita diminuída, diminuição do volume da voz e outras complicações tanto na fala como na deglutição. O comprometimento físico-mental, o emocional, o social e o econômico associados aos sinais e sintomas e às complicações secundárias da DP interferem no nível de incapacidade do indivíduo e podem influenciar negativamente a qualidade de vida (QV) do mesmo, levando-o ao isolamento e a pouca participação na vida social. (Agem et al, 1996)
Segundo a Organização Mundial de Saúde, saúde é definida como “estado de completo bem estar físico, mental e social e não somente pela ausência de doença ou enfermidade”. Recentemente, esse conceito tornou-se mais abrangente, passando-se a utilizar o termo Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS). A QVRS refere-se à percepção que o indivíduo possui em relação à sua doença e seus efeitos na própria vida, incluindo a satisfação pessoal associada ao seu bem estar físico, funcional, emocional e social.
A QV pode ser avaliada tanto por instrumentos genéricos como específicos. Os primeiros possibilitam a comparação do impacto de diferentes doenças ou de determinada doença na QV em relação à população geral. Já nos instrumentos específicos, os itens são mais direcionados para as características da doença em questão e podem também incluir itens destinados aos efeitos colaterais do tratamento, mesmo que possua os mesmos domínios avaliados pelos instrumentos genéricos. Os instrumentos específicos são mais sensíveis para detectar alterações no estado de saúde do indivíduo, uma vez que focalizam os sintomas que representam maior impacto na doença estudada. (Camargo et al, 2004)
Instrumentos genéricos utilizados em pacientes com DP incluem o Sickness Impact Profile (SIP), o Nottingham Health Profile (NHP), o Medical Outcomes Study 36-item Short Form (SF-36), o Funcional Status Questionnaire (FSQ) e o EuroQol instrument (EQ-5D). Entre os questionários específicos, destaca-se o Parkinson’s Disease Questionnaire – 39 (PDQ-39). O PDQ-39 tem sido indicado como o instrumento mais apropriado para a avaliação da QV do paciente com DP. (Camargo et al, 2004)
2.10.1 Instrumentação
Escala de Hoehn & Yahr Modificada:
Sua forma modificada compreende sete estágios de classificação para avaliar a gravidade da DP. Os indivíduos classificados nos estágios de 1 a 3 apresentam incapacidade leve a moderada, enquanto os que estão nos estágios 4 e 5 apresentam incapacidade grave. (Schenkman et al, 2001)
PDQ-39:
O PDQ-39 é uma escala específica de avaliação da QV na DP e compreende 39 itens que podem ser respondidos com cinco opções diferentes de resposta: “nunca”; “de vez em quando”; “às vezes”; “freqüentemente”; “sempre” ou “é impossível para mim”. Os escores em cada item variam de 0 (nunca) a 4 (sempre ou é impossível para mim).
O PDQ-39 é dividido em oito dimensões: Mobilidade (10 itens), Atividades de Vida Diária (6 itens), Bem Estar Emocional (6 itens), Estigma (4 itens), Apoio Social (3 itens), Cognição (4 itens), Comunicação (3 itens) e Desconforto Corporal (3 itens)11,18. O escore total para cada indivíduo é calculado de acordo com a seguinte fórmula: 100 x (soma dos escores do paciente nas 39 questões / 4 x 39). O escore de cada dimensão é obtido da mesma forma que o escore total11,22. A pontuação total no PDQ-39 varia de 0 (nenhum problema) a 100 (máximo nível de problema), ou seja, uma baixa pontuação indica melhor percepção da QV por parte do indivíduo5,18.
2.11 DOENÇA DE PARKINSON E O ESTUDO DE MODELOS ANIMAIS
Para a investigação de novos recursos terapêuticos, eficazes e da fisiopatologia da DP, faz-se necessário o estudo e desenvolvimento de modelos animais que melhor mimetizem a DP. (Gerlach e Riederer, 1996) 
Infelizmente ainda não existe um modelo que pode, por si só representar fidedignamente todos os sinais e sintomas da DP (Mizuno et al., 1996; Dauer e Przedborski, 2003; Schulz e Falkenburger, 2004; Bove et al., 2005; Da Cunha et al., 2008).
 	Modelos animais baseados em neurotoxinas têm fornecido importantes provas de envolvimento de disfunções mitocondriais e excitoxidade em doenças neurodegenerativas.Várias dessas toxinas foram identificadas, mas as suas contribuições para a doença ainda não são claras (Mattson e Magnus, 2006).
Segundo Willner (1986), a validade de um modelo animal pode ser avaliada por três conjuntos de critérios: validade preditiva, que é avaliada com base nas qualidades comportamentais e farmacológicas cujas semelhanças com o distúrbio humano podem ser demonstradas: e validade teórica ou por homologia, onde os mesmo processos psicobiológicos responsáveis pela etiologia e fisiopatologia dos sintomas clínicos estejam atuando no modelo.
Muitos modelos que causam a morte neuronal da SN são utilizados como ferramentas para o estudo da DP, dente esses o MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), a 6-OHDA (6-hidroxidopamina) e o LPS (Lipopolissacarideo).
A injeção estriatal de 6-OHDA leva a degeneração, bem como a ativação astroglial e microglial na via nigroestriatal dopaminérgica, induzindo à geração de ROS que conduzem a degeneração dos neurônios catecolaminérgicos, e podem também danificar a atividade de proteases (Rodrigues et al., 2003; Vercammen et al., 2006). Diferente da toxina MPTP, a 6-OHDA não atravessa a barreira hematoencefálica, e para reproduzir o modelo parkinsonismo utilizando essa toxina, é necessário que ela seja infundida intracerebral.
Apesar de ser muito utilizada, a lesão causada pela 6-OHDA difere da verdadeira lesão da DP, e seu mecanismo ainda não está totalmente elucidada (Dauer e Przedborski, 2003).
Segundo Blum et al. (2001), o mecanismo hipotético da toxidade da 6-OHDA estaria relacionado a morte dos neurônios catecolaminérgicos por três mecanismos principais: geração de ROS por auto-oxidação intra ou extracelular, formação de peróxido de hidrogênio pela atividade na MAO ou inibição da cadeia respiratória mitocondrial.
 	Embora a 6-OHDA seja utilizada como uma neurotoxina seletiva, ela pode causar uma lesão não específica a qualquer tecido cerebral que contenham neurônios catecolaminérgicos (Kondoh et al., 2005).
Animais lesados bilateralmente com 6-OHDA demonstram os sintomas motores parkinsonianos, entretanto a lesão bilateral não é um modelo comum. A 6-OHDA é usualmente injetada unilateralmente, enquanto que o hemisfério intacto funciona como um controle, constituindo um modelo de hemiparkinsonismo, que é caracterizado por um comportamento motor assimétrico após a administração de drogas dopaminérgicas, devido a um desequilíbrio fisiológico entre o lado lesado e o não-lesado (Betabet et al., 2002; Da Cunha et al., 2008).
	O MPTP é uma substância lipossolúvel, fato que lhe confere grande capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica, e penetrar nas células glias e em neurônios serotonérgicos, e sofrer a ação da MAO-B e oxidade em MPDP e em seguida convertida na forma neurotóxica ativa, o MPP (1-metil-4-fenil-piridinium). O MPP é então seletivamente captado pelos neurônios dopaminérgicos, através dos mesmos mecanismos de recaptação da dopamina, vindo a produzir degeneração dessas células por interferência com o metabolismo oxidativo (Javitch et al., 1985; Dauer e Przedborski, 2003; Mattson et al, 2008; Kumar et al. 2009). O MPP, dentro dos neurônios dopaminérgicos, pode seguir por três vias: Seconcentra no centro da mitocôndria, bloqueando o complexo I, e interrompendo a transferência de elétrons para a ubiquinona. Essa perturbação aumenta a produção de ROS e diminui a síntese de ATP, fazendo, então que ocorra um estresse oxidativo e uma deficiência energética causada pelo MPP. Interage com enzimas citosólicas, principalmente com aquelas carregadas com cargas negativas. Liga-se ao transportador vesicular de monoaminas 2, que transloca o MPP para dentro das vesículas, expulsando dessa o neurotransmissor dopamina. O acúmulo de dopamina no citosol pode sofrer auto-oxidação e produzir ainda mais ROS, com radicais superóxidos (Villa e Przedboski, 2003). Segundo Przerdboski (2005), o MPTP causa a morte de neurônios dopaminérgicos através do estresse oxidativo e da eficiência energética, sendo que, esses processos não são os principais responsáveis pela morte neuronal, mas atuariam provocando uma injuria inicial que ativaria vias moleculares, essas sim, que levariam à morte dos neurônios (Rubio-Osornio et al., 2009; Kuamar et al., 2009). Mais recentemente o LPS, um endotoxina presente na parede celular de bactérias Gram-negativas, têm sido estudada e também usada para desenvolver uma síndrome parkinsoniana. O modelo utilizando LPS se faz devido essa substância ser um potente estimulante de células imunes e a infusão intranigral dessa toxina ser capaz de induzir a degeneração dopaminérgica em ratos (Asanuma et al., 2004; Reale et al., 2009).O LPS induz a expressão de citocinas inflamatórias como óxido nítrico sintase induzida (iNOS). Além disso, a ativação microglial causada por LPS pode resultar em upregulation da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2) e desta forma, aumentar a síntese de prostaglandinas que podem ativar diretamente a caspase-3 ou indiretamente liberar glutamato levando a excitotoxidade (Hald e Lotharius, 2005).
A administração de LPS em cérebros de roedores têm reproduzido determinadas características da DP, como degeneração progressiva de DA na substância negra e desordens de movimento. Mas sua principal importância é no entendimento da participação das células gliais, especialmente da micróglia, no processo neurodegenerativo da DP. (Liu, 2006; Sugama et al., 2008).
	
	
	
	
	
2.12 ENFERMAGEM E DP
Percebe-se que os pacientes desconhecem o profissional enfermeiro como um membro junto a equipe multidisciplinar, tanto quanto a bibliografia, que também não apresenta o papel do enfermeiro junto a equipe. Assim os pacientes deixam de receber as devidas orientações e cuidados desde o diagnóstico da doença, impossibilitando a melhoria da qualidade de vida do paciente e também do cuidador, que ao deparar-se com a doença fica sem ação.
Quanto ao papel do enfermeiro diante da assistência de enfermagem ao portador de DP, inicialmente a percepção destes, era uma visão apenas hospitalar. Após uma breve explicação para os sujeitos do estudo sobre a o papel do enfermeiro na assistência, observou-se que a sua percepção modificou. A importância do papel do enfermeiro ficou evidente principalmente sobre as orientações necessárias logo após o diagnóstico. Sabe-se que o enfermeiro pode realizar todos os cuidados para que os sujeitos possam encarar a doença de uma forma menos agressiva, bem como encaminhar ou orientar cuidados de forma humanística e integral.
Sugere-se uma atuação da equipe interdisciplinar incluindo o enfermeiro na realização dos cuidados com o portador e o cuidador, principalmente nos cuidados preventivos diante dos agravos da doença, assim tendo uma maior atuação da enfermagem, dando abertura para novas especializações, não apenas na área neurológica, mas em outros campos, como já existe em países mais desenvolvidos.
REFERÊNCIAS 
MELO, L.M. et al. Declínio cognitivo e demência associados à doença de Parkinson:características clínicas e tratamento. Revista Psiquiatria Clínica número 34, página 176. 2007.
ARIZA, Deborah. Comparação comportamental e neuroquímica entre diferentes modelos de parkinsonismo em ratos. 2009.
PETERNELLA, Fabiana M. N.; MARCON, Sonia S. Descobrindo a doença de Parkinson: impacto para o parkinsoniano e seu familiar. Revista Brasileira de Enfermagem número 62, página 25. Brasília 2009.
LANA, R.C. et al. Percepção da qualidade vida de indivíduos com doença de Parkinson através do PDQ-39. Revista Brasileira de fisioterapia volume 11, número 5, página 397. São Carlos 2007.
BEDIN, Silvana; FERRAZ, Anete. Organização Funcional dos circuitos dos núcleos de base afetados na doença de Parkinson e na discinesia induzida pela levodopa. Revista saúde número 5, página 77. Piracicaba 2003.