Aula 7 - Destoxificação hepática

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15/05/2011
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Destoxificação hepática
Biotransformação hepática
Profª Msc. Carolina Amâncio Louly Sasaki
“Todo ser humano é relativamente intolerante a 
algum nutriente” Funções do fígado
• Produção de bile para
emulsificação de lipídeos
• Constituinte do sistema
imunitário
• Síntese e degradação de
hormônios
• Produção de glicogênio
• Metabolismo de primeira passagem de nutrientes, drogas,
álcool e substâncias diversas
• Destoxificação
Destoxificação
Destoxificação é o processo biológico que visa a 
eliminação de substâncias tóxicas ou 
biologicamente ativas dos fluidos corporais
Tem como objetivo transformar toxinas não polares e 
lipossolúveis em substâncias polares e 
hidrossolúveis para ser excretada na urina e bile
Ocorre em todas as células, mas principalmente em 
fígado (60%), intestino (20%), pulmões, epitélio nasal, rim, 
cérebro, células imunológicas, adrenais, placenta
Processo de 2 fases:
Introdução de um novo grupo funcional para modificar o 
grupo existente, além de fazer a exposição do receptor para
a conjugação da fase II
Destoxificação
Oxidoredutases
Citocromo P450
Flavina
Monooxigenases
Xantina oxigenase
Xantina desidrogenase
Quinona redutase
Oxidação
Hidroxilação
FASE I
Citocromo P450
• Mais de 30 famílias de enzimas diferentes
• Cada família é a expressão de genes diferentes
• Dentro de cada família as isoenzimas são capazes de
lidar com substâncias química específicas
• Sistema muito efetivo por conseguir destoxificar
qualquer substância exposta
Cada família tem o primeiro número:
CYP 1, CYP 2, CYP 3
A família CYP1 tem por exemplo:
1A, 1B, 1C... A-H ( 1,2,3,4...) 
Ex: CYP1A1, CYP2C3, CYP3D4
Diferentes prevalências nos tecidos
Destoxificação
FASE I � produção de metabólitos intermediários
mais reativos que a molécula original
Muitos compostos carcinogênicos só passam a ser 
mutagênico após a modificação em seus 
compostos intermediários
Aproximadamente 90% das substâncias carcinogênicas às 
quais o organismo humano está exposto requerem alteração 
química ou
bioativação antes de atuarem como carcinógenos
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Destoxificação
Procarcinógenos e toxinas ativadas pelo citocromo 
P450
CYP 1A1
Benzopireno
Hidrocarbonetos aromáticos 
Estradiol 
Quinonas
CYP 1A2
Aminas heterocíclicas
Nitrosaminas
Aflatoxina B1
Hidrocarbonetos aromáticos
Cafeína
CYP 2E1
Benzeno 
Vinilbrometo
Tetracloreto de carbono
Etil carbamato
CYP 3A4
Aflatoxina B1 e G1
Hidrocarbonetos dihidrodióis
Policíclicos
Metabólitos
intermediários
Ataque ao DNA e RNA e proteínas
Alteração na conformação de receptores
Bombas de membrana
Proteínas carreadoras
Hormônios e peptídios
Ligação aos fosfolipídeos da membrana
Ligação irreversível ao DNA iniciando a 
carcinogênese
Depleção nutricional
Objetivo de transformar as toxinas ativadas formadas
em moléculas hidrossolúveis
Destoxificação
FASE II
Enzimas transferases: Conjugação com grupos químicos específicos
Sulfato inorgânico
Acetil-CoA
Glicina, taurina ou glutamina
Ácido glicurônico
Grupo metil
Sulfatação
Acetilação
Acilação
Glicuronidação
Metilação
12 processos 
conhecidos
Conjugação GSH
Fármacos
• Paracetamol
• Penicilina
• Tetraciclina
Xenobióticos
• Estireno
• Poliestireno
• Benzopirenos
• Acroleína
• Metais tóxicos
• Óxido etileno
• Diclorometano
• Metilbrometo
Toxinas bacterianas
• Aflatoxina
• Peróxidos lipídicos
• Etanol
• Quercitina
Cisteína
Glicina
Glutamina
Sulfatação
Fármacos
• Paracetamol
• Metildopa
• Minoxidil
• Metaraminol
• Fenilefrina
Xenobióticos
• Anilina
• Terpenos
• Aminas
• Fenóis
• Hidroxilaminas
• DHEA
• Ácidos biliares
• Tiramina
• Estrógenos
• Testosterona
• Cortisol
• Catecolaminas
• Melatonina
• 25-OH vitamina D
• Etanol
Sulfatos 
inorgânicos
Cisteína
Glicuronidação
Xenobióticos
• Carbamatos
• Fenóis
• Tiofenol
• Anilina
• Esteróides
• Vitaminas lipossolúveis
• Ácidos biliares
• Melatonina
• Estrógenos
• Bilirrubina
Fármacos
• Salicilatos
• Morfina
• Paracetamol
• Benzodiazepínicos
• Meprobamato
• Clofibrato
• Naproxeno
• Digoxina
• Fenilbutazona
• Ácido valpróico
• Propanolol
• Oxazepam Glicose
Ácido glicurônico
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Metilação
SAME / Serina
Colina / B6
Betaína / B2
Ácido Fólico / B12
Xenobióticos
• Paraquat
• Mercúrio
• Chumbo
• Arsênico
• Tálio
• Estanho
• Piridina
• β-carbolinas
• Isoquinolinas
Fármacos
• Rimiterol
• Dobutamina
• Butanefrina
• Morfina
• Levafanol
• Nalorfina
• Tiouracil
• Isoetarina
• Dopamina
• Epinefrina
• Histamina
• Norepinefrina
• L-dopa
• Apomorfina
• OH-estradióis
Conjugação Glicina
Glicina
Xenobióticos
• Ácido benzóico
• Ácido fenilacético
• Ácido naftilacético
• Ácidos orgânicos
• Aminas alifáticas
• PABA
• Ácido cinâmico
• Ácidos biliares
Fármacos
• Salicilatos
• Ácido nicotínico
• Clorfeniramina
• Bromfeniramina
Conjugação Taurina
Taurina
Xenobióticos
• Ácidos biliares
• Esteárico
• Caprílico
• Propiônico
• Palmítico
• Mirístico
• Láurico
• Decanóico
• Butírico
Acetilação
Aminoácidos
Xenobióticos
• Anilinas
• PABA
• Histamina
• Triptamina
• Cafeína
• Colina
• Tiramina
• Coenzima A
• Serotonina
Fármacos
• Clonazepam
• Isoniazida
• Hidralazina
• Sulfonamidas
• Promizol
• Benzidina
• Mescalina
• Dapsona
Retirar o caráter tóxico de um composto
Medicamentos, álcool, alergenos, metabólitos,
aditivos alimentares, corantes, conservantes...
Fígado
Fase I ���� Oxidação, redução, 
hidrólise ���� citocromo P450
Forma intermediária tóxica
Fase II ���� Conjugações com glutationa
para formar substância excretável
Reativada no 
intestino
Hidrossolúveis
Excretados via 
urina, suor
Lipossolúveis
Acumulados 
nos adipócitos
Peso molecular 
> 500
Peso molecular 
< 500
URINABILE
Biotransformação
Relação entre as fases I e II
Indivíduos sem alterações hepáticas: as duas 
fases ocorrem de maneira equilibrada
Jejum
Dieta de baixa caloria
Dieta pobre em proteínas
Deficiência de vitaminas e
minerais
Dieta rica em carboidratos
Indução
FASE I
Inativação
FASE II
Ativação não 
sincronizada das 
fases
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O sistema de transporte celular de eliminação das
substâncias biotransformadas na circulação é 
dependente de energia e passível de saturação
P-GLICOPROTEÍNA
Menos eficiente na presença 
de hiperpermeabilidade intestinal
Transportador de membrana: transporte de toxinas para fora da 
célula, bombeando o xenobiótico contra sua absorção
Fatores que influenciam a
capacidade de destoxificação
• Alimentação
• Estilo de vida: influência da atividade 
física na expressão de enzimas
• Meio ambiente: carga tóxica total
• Patologias/Medicamentos: sobrecarga 
hepática
• Polimorfismos genéticos: podem levar à 
inibição ou indução das fases I e II
Indutores do citocromo P450
• Barbitúricos
• Glicocorticóides
• Etanol
• Arsênico
• Cimetidina, Fluoxetina, Omeprazol
• Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (fumaça de 
cigarro e automóveis, carvão, alimentos “torrados”) 
• Benzeno, Tolueno, Xileno (solventes de pesticidas)
• PCB’s 
• Estireno, Cloreto de vinila (embalagens)
• Metoxiclor (inseticidas clorados)
• Diclorometano (descafeinados)
Aumento das EROs
Depleção de reservas 
orgânicas
Polimorfismos genéticos
Alteração na sequência de bases do DNA 
encontrada em 1% ou mais da população e 
expressa como uma alteração em um aminoácido 
da sequência de uma enzima, sem mudança no 
fenótipo
“As diferenças genéticas entre os indivíduos, relativas 
a uma mesma característica, são possíveis pela 
existência de diferentes versões para aquele gene 
em uma população”
A disfunção na destoxificação pode modificar a 
ação de medicamentos, principalmente em
pacientes plurimedicados
Overdose funcional mesmo em doses terapêuticas
usuais por eliminação ineficiente do fármaco/metabólito ativo
Baixa eficácia devidoà ativação ineficiente do pró fármaco 
pela P450 ou por eliminação aumentada na fase I
Síndrome de Gilbert
Alteração da atividade em uma das enzimas da 
glicuronil transferase responsáveis pela 
conjugação com ácido glicurônico
• 6% população geral � determinado geneticamente
• Conjugação com ácido glicurônico prejudicada
• Toxicidade aumentada de alguns xenobióticos
• Exacerbação do quadro clínico quando em jejum
• Acúmulo de bilirrubina � icterícia
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Toxinas em alimentos de origem
vegetal
Grande 
variedade de alimentos
Vegetais com maior ou 
menor conteúdo tóxicos
Metabólitos secundários (PSM’s) 
PLANTAS
Toxinas em alimentos de origem
vegetal
A razão de destoxificação determina a razão da
alimentação
Dietas mistas necessitam de diversas vias de 
destoxificação
Aversão: sinal de toxicidade
Aumento da atividade de neutrotransmissores no 
intestino e cérebro
Náuseas
Toxinas em alimentos de origem
animal
Leite de vaca e derivados
Pesticidas
Gordura saturada/trans
Fatores de crescimento
Hormônios
Toxinas em alimentos de origem
animal
Aves
Peixes e frutos do mar
Utilização de antibióticos e 
medicamentos
Contaminação por Hg e CdSalmão, truta e ostras
Utilização de antibióticos e 
alimentação com frango e 
trigo
Peixes de cativeiro
Aditivos alimentares
Há mais de 4000 substâncias adicionadas aos alimentos 
durante o processamento, entre eles preservativos (BHA, 
BHT, sulfato), corantes, estimulantes (cafeína, teofilina), 
adoçantes, realçadores de sabor (glutamato 
monossódico) 
BHA e BHT
• Cereais matinais, margarina, produtos de panificação, 
misturas para bolos, óleos vegetais, alimentos semi prontos e 
embalagens
• Desacoplam a fosforilação oxidativa
• Estudo holandês: limites de ingestão segura são
frequentemente ultrapassados em todas as faixas etárias e 
sexo, principalmente dos 1 aos 6 anos
Aditivos alimentares
Benzoato de sódio
• Produtos à base de frutas (geléia), gelatina,
refrigerante, margarina, bolos, molhos de salada, balas
e chicletes
• Inibe o crescimento de bactérias, fungos e leveduras
• Aumenta o risco de urticária, asma e anafilaxia
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Aditivos alimentares
Glutamato monossódico
Derivado do ácido glutâmico ���� componente natural de 
proteínas
� da transferase
� da absorção de glicose no cérebro
� da oxidação do fígado, rim e cérebro
� da glutationa e � da glutationa S-transferase
� da alanina aminotransferase
� da aspartato aminotransferase
� da gama-glutamil
� da pressão arterial
Síndrome do 
restaurante chinês
Pirose
Cefaléia
Dor no pescoço
Ardência nos olhos
Sudorese excessiva
Ondas de calor
Alterações de humor
Tabaco
Mais de 400 substâncias químicas e 
gases Promotores tumorais
50% da exposição ao benzeno é proveniente do 
cigarro: há de 6 a 10 vezes mais benzeno no 
organismo de fumantes do que no de não fumantes
Bebida alcoólica
A ingestão excessiva promove sobrecarga
hepática podendo causar cirrose e até mesmo
tumores, principalmente quando em associação
com o fumo
Adoçantes dietéticos
As células do intestino 
codificam a glicose 
pelos mesmos 
mecanismos que as 
células da língua e os 
receptores sensoriais 
para o açúcar e para os 
adoçantes artificiais não 
estão limitados à boca
Medicamentos
Aumento de consumo de medicamentos após
II Guerra Mundial nos países ocidentais
Aumento da incidência de patologias como asma, 
doença de Chron, câncer de cólon e próstata
Doenças alérgicas ���� hipersensibilidade intestinal??
Plásticos
Cortinas plásticas
Calçados
Brinquedos
Fitalatos
Compostos por mais de 50 substâncias 
que garantem flexibilidade e cheiro 
característico, sendo que 40% deles se 
volatilizam ao longo dos anos
Bisfenol -A
Parte metálica das latas, responsável 
por lixiviação em meio gorduroso, 
ácido e em altas temperaturas
Iogurte
Pacote de salgadinho
Suco de frutas
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Impactos da exposição ao
fitalato/ bisfenol-A
• Danos no sistema reprodutor, especialmente
masculino
− Atrofia testicular
− Hipospádia
− Criptorquidia
− Testículos ectópicos ou ausentes
− Ausência de próstata
− Redução da contagem total de espermatozóides
− Má formação ou ausência de epidídimo
Metais pesados
Mecanismos de toxicidade
• Geração de espécies reativas
• Ligação do metal a uma macromolécula � reação de
hipersensibilidade
• Ligação ao grupamento sulfidrila da proteína
Substituição de um mineral no seu sítio de ligação
Metais pesados
Arsênico
• Frutos do mar 
• Herbicidas / Inseticidas / Raticidas
• Promotores de crescimento e antibióticos em animais
• Giz colorido
• Fumaça de automóveis
• Madeira tratada
Principais efeitos no organismo
Hiperpigmentação no colo, náuseas, vômitos, constipação ou diarréia, 
neuropatia periférica com formigamento e sensação de agulhadas em
mãos e pés
Metais pesados
Chumbo
• Encanamento da água
• Fertilizantes do solo 
• Alimentos enlatados
• Suplementos de cálcio à base de ossos de animais e 
moluscos
• Tinturas de cabelo
• Tintas de parede (até 1978) 
• Lápis
Principais efeitos no organismo
Desmielinização, encefalopatia, alucinações, convulsões
Metais pesados
Mercúrio
• Liberação constante pela crosta terrestre
• Fungicidas e inseticidas
• Peixes contaminados
• Lâmpadas fluorescentes
• Termômetros
• Tatuagens (vermelho) 
• Amálgamas dentários
Principais efeitos no organismo
Irritabilidade, hiperatividade, depressão, memória recente curta, 
insônia, vertigens, fadiga e tremor espontâneo, gosto metálico na 
boca, gengivite, salivação, estomatite e ulcerações
Mercúrio
O FDA aconselha evitar o consumo de determinados
peixes e frutos mar para mulheres que planejam
engravidar, gestantes, lactentes e crianças
pequenas:
Tubarão, peixe espada, cavala,
arenque e cação
Baixo conteúdo de mercúrio: 
Camarão, truta, salmão, atum em lata e haddock
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Metais pesados
Cádmio
• Baterias
• Pigmentos de tinta
• Soldas
• Cigarro
• Fumaça de escapamento de automóveis
• Fumaça industrial
Principais efeitos no organismo
Dano hepático e tubular renal, anemia, hipertensão, enfisema, 
edema pulmonar, rinite (especialmente quando aspirado), necrose 
testicular, osteomalácia e deficiência de ferro, cobre e zinco
Metais pesados
Alumínio
• Água tratada
• Desodorantes
• Farinha de trigo, fermento e emulsificantes
• Produtos enlatados
• Vacinas
• Creme dental 
• Cigarro
• Panelas e utensílios de cozinha
Principais efeitos no organismo
Alterações do metabolismo do cálcio, diminuição da síntese renal 
de vitamina D, fala comprometida, convulsões, constipação, cólicas 
abdominais, anorexia, náuseas e fadiga
Desequilíbrios hormonais
Xenobióticos:
• Alteram a ação hormonal fisiológica
• Interferem na síntese, secreção e eliminação dos
hormônios
• Modificam o número de receptores hormonais �
antagonismo à ação hormonal
• Modificam o ciclo circadiano hormonal
Afetam mais
mulheres
Neoplasias
Toxinas = Carcinógenos
Pesticidas
Poluentes ambientais
Metais tóxicos
Solventes
Plásticos
Esteróides sintéticos
Próstata
Mama
Cérebro
Medula
Testículos 
Vias urinárias
Neoplasias 
“O câncer é a obra-prima da civilização 
moderna, que produz os diversos fatores 
da sua autodestruição. Não existe 
doença hereditária, mas estilo de vida 
errado, passado de geração em 
geração. Quando há correção do estilo, 
corrige-se também o destino”
Tomio Kikushi
Sintomas de sobrecarga 
hepática
Icterícia Hipersensibilidade à substâncias 
químicas (múltiplas)
Anorexia Queixas digestivas 
Gosto metálico na boca Baixa tolerância a alimentos com 
alto teor lipídico
Cefaléia Sonolência excessiva pós prandial 
TPM Alterações cutâneas
Estresse emocional Alterações músculo esqueléticas
Anergia
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Nutrição e Destoxificação
Exclusão de todos os alimentos potencialmente tóxicos 
promovendo ingestão dos mais detoxificantesMais congestionantes Menos congestionantes
Vísceras, gorduras 
hidrogenadas,
doces, laticínios, ovos, 
produtos de padaria, farinha 
refinada, frituras, carnes, 
aditivos alimentares
Arroz, massas sem glúten,
batatas, raízes, 
abóboras,
brássicas, frutas, 
ervas e condimentos, 
folhas verdes, água
Oleaginosas
Sementes
Leguminosas
Aveia
Trigo
Potencialmente mais tóxicos Mais detoxificantes
Intermediários
Cuidado com a história do paciente e 
com as medicações utilizadas!!!
Nutrientes para fase I
Cloridrato de tiamina
Riboflavina
Nicotinamida
Pantotenato de cálcio
Piridoxal-5-fosfato
Ácido fólico
Cianocobalamina
Vitamina C revestida
5 a 20 mg
5 a 20 mg
15 a 50 mg
5 a 20mg
2 a 20 mg
300 a 1000 µµµµg
20 a 100 µµµµg
Máximo 300 mg/dose
Nutrientes para fase I
Molibdênio quelado
Manganês quelado
Cálcio quelado
Magnésio quelado
Selênio aa complex
Zinco quelado
Cobre quelado
100 a 200 µµµµg
2 a 10 mg
300 a 800 mg
200 a 500 mg
60 a 150 µµµµg
15 a 40 mg
0,5 a 3 mg
Dividir em duas ou três doses
Nutrientes para fase II
Glicina
L- serina
L-metionina
SAMe
L-cisteína
N-acetil-cisteína
L-glutamina
L-arginina
Taurina
Fosfatidilcolina
Sulfato de potássio
MSM
150 a 2000 mg
150 a 1000 mg
150 a 1000 mg
50 a 200 mg
300 a 2000 mg
300 a 2000 mg
500 a 2000 mg
150 a 1000 mg
300 a 2000 mg
300 a 2000 mg
50 a 150 mg
150 a 2000 mg
Nutrientes para fase II
Quercetina
Aloe vera
Própolis
Pólen
Cúrcuma
Alecrim
Óleo de alho
Silimarina
200 a 800 mg
50 a 300 mL
500 a 2000 mg
500 a 2000 mg
500 a 2000 mg
250 a 1000 mg
1000 a 2000 mg
150 a 250 mg
Dividir em duas ou três doses
Compostos bioativos que auxiliam a destoxificaçãoCompostos bioativos que auxiliam a destoxificação
Frutas cítricas e condimentosMono, di e tri terpenóides
(limoneno e limonina) 
Terpenóides
BrássicasSulforafano e FeniletilisotiocianatoIsotiocianatos
BrássicasIndol-3-carbinolIndols
Batata doce, cenoura e
pêssego
Tomate e melancia
Espinafre e abóbora
β-caroteno
αααα-caroteno
Licopeno
Luteína
Carotenóides
Frutas e vegetais como as 
berries e beterraba
Quercetina
Proantocianidinas
Antocianinas
Taninos
Flavonóides
Alho e cebolaDissulfeto de alila
Sulfeto dialila
Dissulfeto dialila
Organosulfetos
Chá verde, chá preto e caféCatequinas
Teaflavinas
Polifenóis
Café
Frutas
Condimentos
Ácido caféico
Ácido ferúlico
Curcumina
Compostos fenólicos
FonteExemploClasse
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Como reduzir a toxicidade
por metais?
1. Evitar a exposição
2. Reduzir a absorção intestinal (papel da fibra
dietética)
3. Aumentar a eliminação
4. Administrar nutrientes que alterem a
biodisponibilidade e/ou toxicidade dos metais
tóxicos
Como reduzir a toxicidade
por metais?
• Arsênico
– Destoxificação envolve metilação � B9, B12, B6,
B5, colina, serina e Mg
– Se compete com As
• Chumbo
– Fe compete com Pb
– Ácido ascórbico � absorção de Pb
– Ca, Mg, Fe, Mn e P � biodisponibilidade do Pb
– Proteínas, Zn, vitamina E � toxicidade do Pb
Como reduzir a toxicidade
por metais?
• Mercúrio
– Vitamina E, cisteína (SH) e Se � toxicidade do Hg
– Se � passagem placentária e � concentração no
leite materno
– Zn, Mn, Cu e Fe antagonisam o Hg em diferentes
órgãos
– Ácido lipóico favorece a ligação do Hg ao
fígado, aumentando a sua excreção na bile
– Microbiota intestinal converte metilHg em Hg
inorgânico
Como reduzir a toxicidade
por metais?
• Cádmio
– Ácido ascórbico, Fe, Ca, Mg � absorção de Cd
– Proteínas, Zn, Cu, Se � toxicidade do Cd