ANTIBIÓTICOS1_AULA7 (1)

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA APLICADA À ENFERMAGEM
PROFESSORA ELIS REGINA SILVA
6. ANTIBIÓTICOS (PARTE 1)
Antibióticos
 Também são chamados de medicamentos antimicrobianos e usados nos tratamentos e prevenções de infecções. Eles podem matar ou inibir o crescimento de bactérias ou outros microorganismos. Um número limitado de antibióticos também possui atividade antiprotozoária. 
 Não são eficazes contra vírus, como o resfriado comum ou a gripe; as drogas que inibem vírus são chamadas de medicamentos antivirais ou antivirais. Às vezes, o termo antibiótico (que significa “vida oposta”) é usado para se referir a qualquer substância usada contra micróbios, sinônimo de antimicrobiano. 
Antibióticos
 Algumas fontes distinguem entre antibacteriano e antibiótico; antibacterianos são usados em sabões e desinfetantes, enquanto os antibióticos são usados como medicamento.
 Os antibióticos revolucionaram a medicina no século XX. Juntamente com a vacinação, os antibióticos levaram à quase erradicação de doenças como a tuberculose no mundo desenvolvido.
 No entanto, sua eficácia e fácil acesso também levaram ao seu uso excessivo, levando os microorganismos a desenvolver resistência.
Antibióticos
 Isso ocasionou problemas generalizados, tanto quanto para induzir a Organização Mundial da Saúde a classificar a resistência antimicrobiana como uma “séria ameaça que não é mais uma previsão para o futuro, está acontecendo agora em todas as regiões do mundo e tem o potencial de afetar qualquer pessoa, de qualquer idade, em qualquer país”.
 O tratamento antimicrobiano aproveita-se das diferenças bioquímicas que existem entre os microrganismos e os seres humanos. 
Antibióticos
 Os fármacos antimicrobianos são eficazes no tratamento de infecções, pois são seletivamente tóxicos, ou seja, eles têm capacidade de lesar ou matar os micro-organismos invasores sem prejudicar as células do hospedeiro. 
 Na maioria das situações, a toxicidade seletiva é relativa em vez de absoluta, exigindo que a concentração do fármaco seja cuidadosamente controlada para atingir o micro-organismo enquanto ainda está sendo tolerada pelo hospedeiro.
Antibióticos
 A caracterização do micro-organismo é decisiva para selecionar o fármaco apropriado.
 Uma avaliação rápida da natureza do patógeno às vezes pode ser feita com base na coloração de Gram, que é particularmente útil na identificação da presença e das características morfológicas do micro-organismo nos líquidos orgânicos que, em geral, são estéreis (sangue, soro, urina, líquor, pleural, sinovial e peritoneal).
 Entretanto, com frequência é necessário cultivar o microorganismo para chegar a um diagnóstico conclusivo e determinar a susceptibilidade aos antimicrobianos. 
Antibióticos
 Assim, é essencial obter uma amostra do micro-organismo para cultura antes de iniciar o tratamento.
 De outra forma, seria inviável diferenciar se uma cultura negativa é devida à ausência de micro-organismos ou se é resultado dos efeitos antimicrobianos do fármaco administrado.
Principais microrganismos causadores de doenças nos seres humanos 
Antibióticos
 São comumente classificados com base em seu mecanismo de ação, estrutura química ou espectro de atividade.
 Os antibióticos que visam à parede celular bacteriana (penicilinas e cefalosporinas) ou à membrana celular (polimixinas), ou interferem com enzimas bacterianas essenciais (rifamicinas, lipiarmicinas, quinolonas e sulfonamidas) têm atividades bactericidas, ou seja, agem levando o microorganismo à morte. 
Antibióticos
 Os inibidores da síntese de proteínas (macrolídeos, lincosamidas e tetraciclinas) são geralmente bacteriostáticos, impedem o crescimento e a proliferação do microorganismo (com exceção dos aminoglicosídeos bactericidas).
 A categorização adicional é baseada na especificidade de seu destino.
 Os antibióticos de espectro estreito visam a tipos específicos de bactérias, como gram-negativos ou gram-positivos, enquanto os antibióticos de amplo espectro afetam uma vasta gama de bactérias.
Antibióticos
 Após uma interrupção de 40 anos na descoberta de novas classes de compostos antibacterianos, quatro novas classes de antibióticos foram trazidas para o uso clínico no final dos anos 2000 e início de 2010: lipopeptídeos cíclicos (como daptomicina), glicilciclinas (como tigeciclina), oxazolidinonas (como linezolide) e lipiarmicinas (como a fidaxomicina).
 Os agentes antimicrobianos serão classificados pela sua estrutura química, apresentando as principais classes de antimicrobianos usadas na terapêutica.
6. ANTIBIÓTICOS (PARTE 1)
6.1 ANTIBACTERIANOS
Antibacterianos
 A terminologia antibacterianos se refere a fármacos que têm efeito sobre bactérias, sendo bactericidas ou bacteriostáticos.
 Em algumas situações, esses fármacos podem também desencadear respostas em outros microorganismos.
Sulfonamidas
 As sulfas raramente são prescritas como fármacos únicos, exceto em países em desenvolvimento, em que continuam sendo empregadas graças a seu baixo custo e à sua eficácia. Entre as sulfas empregadas na terapêutica, encontram-se o sulfametoxazol e o cotrimoxazol.
 Atualmente, as sulfas são empregadas em associação com a trimetoprima, um inibidor da dihidrofolato redutase bacteriana. Assim, têm eficácia maior que quando administradas isoladamente.
Sulfametoxazol e cotrimoxazol
	— Mecanismo de ação: em vários microorganismos, o ácido di-hidrofólico é sintetizado a partir do ácido para amino benzoico (PABA). Todas as sulfonamidas empregadas atualmente são análogos sintéticos do PABA. Devido à sua semelhança estrutural com o PABA, elas competem com esse substrato pela enzima bacteriana, a di-hidropteroato sintase. As sulfas são consideradas bacteriostáticas.
	— Indicação/espectro de ação: as sulfas são ativas contra infecções do trato urinário por enterobactérias e Nocardia. Além disso, podem ser usadas se associadas a outros fármacos para o tratamento da toxoplasmose ou como antimalárica.
	
Sulfametoxazol e cotrimoxazol
	— Resistência: bactérias que conseguem obter o folato de ambiente são naturalmente resistentes às sulfonamidas. A resistência bacteriana pode ser adquirida pela transferência de plasmídeos ou por mutações aleatórias. A resistência em geral é irreversível e pode ser devida (1) à alteração da di-hipteroato sintase; (2) à diminuição da permeabilidade celular às sulfonamidas; (3) à maior produção do substrato natural, o PABA.
	— Efeitos adversos: entre os principais efeitos adversos observados estão a cristalúrica (formação de cristais do fármaco nos rins), hipersensibilidade, distúrbios hematopoiéticos e icterícia nuclear (kernicterus).
b-lactâmicos e inibidores da b-lactamase
 Os fármacos denominados b-lactâmicos são assim chamados devido ao fato de apresentarem em suas estruturas químicas um anel heterocíclico denominado b-lactâmico.
 Entre os fármacos desta classe encontram-se as penicilinas, cefalosporinas, carbapenamas e monobactamas.
Penicilinas
 As penicilinas estão entre os fármacos mais amplamente eficazes e também entre os menos tóxicos conhecidos, mas o aumento da resistência limitou o seu uso.
 Os membros dessa família diferem entre si apenas em uma porção da estrutura química, porém essa diferença afeta o espectro antimicrobiano, a estabilidade no suco gástrico, a hipersensibilidade cruzada e a susceptibilidade às enzimas bacterianas de degradação, conhecidas como b-lactamases.
 Entre os fármacos desta família estão a amoxicilina, ampicilina, benzilpenicilina (penicilina G), dicloxacilina, oxacilina e ticarcilina.
Penicilinas
	— Mecanismo de ação: as penicilinas interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição da membrana osmoticamente menos estável. Então, a bactéria fica mais susceptível à lise celular, seja pela pressão osmótica, seja pela ativação de autolisinas. As penicilinas são eficazes em microorganismos que estão em crescimento rápido e que sintetizam a parede celular de peptidoglicano.
Penicilinas
	—Indicação/espectro de ação: o espectro das várias penicilinas é determinado em parte pela sua capacidade de atravessar a parede celular da bactéria. Fatores que determinam a susceptibilidade a esses antimicrobianos incluem tamanho, carga e hidrofobicidade dos antimicrobianos. Em geral, os microorganismos gram-positivos têm parede celular facilmente atravessada pelas penicilinas e, por isso, na ausência de resistência, eles são susceptíveis a esses fármacos. Os microorganismos gram-negativos têm uma membrana lipopolissacarídica externa, que envolve a parede celular e atua como barreira contra penicilinas hidrossolúveis. 
Penicilinas
	— Resistência: resistência natural ocorre em microorganismos que não possuem parede celular de peptidoglicano ou que têm paredes impermeáveis a esses fármacos. A aquisição de resistência às penicilinas por b-lactamases mediadas por plasmídeos tornou-se um problema clínico importante. A multiplicação dessas cepas resistentes aumenta a disseminação dos genes de resistência. Obtendo resistência por plasmídeo, a bactéria pode adquirir uma ou mais propriedades descritas a seguir, permitindo-lhe sobreviver na presença de antimicrobianos b-lactâmicos. 
Penicilinas
— Resistência: Entre as formas de resistência estão a presença de b-lactamases – enzimas capazes de destruir fármacos b-lactâmicos –, a diminuição da permeabilidade celular ao antimicrobiano e alterações nos componentes da parede bacteriana, como os peptidoglicanos.
	— Efeitos adversos: entre as principais reações adversas apresentadas pelas penicilinas estão a hipersensibilidade, diarreia, nefrite, neurotoxicidade e toxicidade hematológica.
Cefalosporinas
 As cefalosporinas são uma classe de antibióticos b-lactâmicos originalmente derivados do fungo 
 Acremonium, que anteriormente era conhecido como Cephalosporium. Juntamente com cefamicinas, eles constituem um subgrupo de antibióticos b-lactâmicos chamados cefamas.
 As cefalosporinas foram descobertas em 1945 pelo farmacologista italiano Giuseppe Brotzu e foram vendidas pela primeira vez em 1964.
Cefalosporinas
	— Mecanismo de ação: as cefalosporinas são bactericidas e têm o mesmo modo de ação que os outros antibióticos b-lactâmicos (como penicilinas), mas são menos suscetíveis às b-lactamases. As cefalosporinas perturbam a síntese da camada de peptidoglicano, formando a parede celular bacteriana. A camada de peptidoglicano é importante para a integridade estrutural da parede celular. 
	— Indicação/espectro de ação: as cefalosporinas são classificadas de acordo com as gerações em primeira, segunda, terceira, quarta e quinta (ou avançada), com base principalmente no padrão de susceptibilidade bacteriana e resistência às b-lactamases.
Cefalosporinas
Primeira geração: entre os fármacos desta geração estão a cefazolina, cefodroxila e cefalexina.
 São ativas contra gram-positivo estafilococos sensíveis à meticilina e estreptococos produtoras de penicilinase (embora não sejam as drogas de escolha para tais infecções).
 Não há atividade contra estafilococos resistentes à meticilina ou enterococos.
 Em gram-negativo, tem atividade contra Proteus mirabilis, algumas Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.
Cefalosporinas
Segunda geração: fazem parte desta geração a cefuroxima e a axetil cefuroxima.
 Tem ação sobre gram-positivo menos do que a primeira geração, porém agem em gram-negativo mais do que a primeira geração, entre elas em Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes e algumas Neisserias.
Cefalosporinas
 Terceira geração: são integrantes desta geração a cefixima, ceftriaxona e ceftibuteno.
 Agem em gram-positivo, em especial em alguns membros deste grupo (principalmente aqueles disponíveis em uma formulação oral e aqueles com atividade antipseudomonal).
 Já em gram-negativos, as cefalosporinas de terceira geração possuem um amplo espectro de atividade e um aumento da atividade em relação aos organismos gram-positivos.
Cefalosporinas - Terceira geração 
 Eles podem ser particularmente úteis no tratamento de infecções adquiridas no hospital, embora os níveis crescentes de b-lactamases de espectro estendido estejam reduzindo a utilidade clínica desta classe de antibióticos. 
 Eles também são capazes de penetrar no sistema nervoso central, tornando-os úteis contra a meningite causada por pneumococos, meningococos, H. influenzae e suscetíveis à E. coli, Klebsiella e N. gonorrhoeae resistentes à penicilina. Desde agosto de 2012, a cefalosporina de terceira geração, ceftriaxona, é o único tratamento recomendado para a gonorreia (além da azitromicina ou doxiciclina para o tratamento concomitante de Chlamydia). 
Cefalosporinas - Terceira geração 
 A cefixima já não é recomendada como tratamento de primeira linha devido a evidências de susceptibilidade decrescente.
 A atividade contra estafilococos e estreptococos é menor com os compostos de terceira geração do que com os compostos de primeira e segunda geração. 
Cefalosporinas
Quarta geração: está entre 	os membros desta geração a cefipima. 
 São agentes do espectro estendido com atividade similar contra organismos gram-positivos, como cefalosporinas de primeira geração.
 Eles também têm uma maior resistência às b-lactamases do que as cefalosporinas de terceira geração.
 Muitos podem atravessar a barreira hematoencefálica e são eficazes na meningite. Eles também são usados contra Pseudomonas aeruginosa.
Cefalosporinas
 Quinta geração ou geração avançada: o ceftobiprole foi descrito como cefalosporina de “quinta geração”, embora a aceitação desta terminologia não seja universal.
 O ceftobiprole apresenta características antipseudomonais poderosas e parece ser menos suscetível ao desenvolvimento da resistência.
 A ceftarolina também foi descrita como cefalosporina de “quinta geração”, mas não tem cobertura antipseudomonal. Ceftolozane é uma nova opção para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (CIAI) e infecções com trato urinário complicado (cUTI). 
Cefalosporinas
 Quinta geração ou geração avançada: 
 O ceftolozano é combinado com o inibidor de b-lactamase tazobactam, uma vez que as infecções bacterianas multirresistentes a fármacos geralmente apresentam resistência a todos os antibióticos de b-lactâmicos, a menos que esta enzima seja inibida.
Cefalosporinas
	— Resistência: os mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas são essencialmente os mesmos descritos para as penicilinas.
	— Efeitos adversos: incluem diarreia, náuseas, erupção cutânea, distúrbios eletrolíticos, dor, inflamação no local da injeção, vômitos, dor de cabeça, tonturas, candidíase oral e vaginal, colite pseudomembranosa, superinfecção, eosinofilia, nefrotoxicidade, neutropenia, trombocitopenia e febre.
Carbapenemos
 Os carbapenemos são antimicrobianos b-lactâmicos sintéticos e possuem como representantes o imipeném e meropeném.
 O imipeném resiste à hidrólise pela maioria das b-lactamases.
 Esses fármacos têm papel no tratamento empírico devido à sua atividade contra microorganismos produtores de b-lactamases gram-positivos e gram-negativos, anaeróbicos e P. aeruginosa.
 Entre os efeitos adversos causados por esses fármacos, encontram-se náuseas, êmeses e diarreia.
Inibidores da b-lactamase
 As b-lactamases são uma família de enzimas envolvidas na resistência bacteriana aos antibióticos b-lactâmicos.
 Elas atuam quebrando o anel b-lactâmico que permite que os antibióticos tipo penicilina funcionem.
 Estratégias para combater esta forma de resistência incluíram o desenvolvimento de novos antibióticos b-lactâmicos, que são mais resistentes à clivagem e ao desenvolvimento da classe de inibidores enzimáticos denominados inibidores da b-lactamase. 
Inibidores da b-lactamase
 Embora os inibidores de b-lactamase tenham pouca atividade antibiótica própria, impedem a degradação bacteriana de antibióticos b-lactâmicos e, portanto, estendem a gama de bactérias afetadas.
 Os inibidores de b-lactamase atualmente comercializados não são vendidos como drogas individuais. Em vez disso,eles são coformulados com um b-lactâmico que tem uma semivida sérica semelhante. Isso é feito não só para conveniência de dosagem, mas também para minimizar o desenvolvimento da resistência que pode ocorrer como resultado da exposição variável a um ou outro medicamento. 
Inibidores da b-lactamase
 As principais classes de antibióticos b-lactâmicos utilizados para tratar infecções bacterianas gram-negativas incluem penicilinas (em ordem de resistência intrínseca à clivagem por b-lactamases), cefalosporinas de terceira geração e carbapenemas.
 As variantes individuais de b-lactamase podem atingir uma ou várias dessas classes de drogas e apenas um subconjunto será inibido por um determinado inibidor de b-lactamase. 
Inibidores da b-lactamase
 Os inibidores de b-lactamase expandem o espectro útil desses antibióticos de b-lactâmicos, inibindo as enzimas de b-lactamase produzidas por bactérias para desativá-las.
 Entre eles estão os ácidos clavulânico ou clavulanato, geralmente combinado com amoxicilina (Augmentin) ou ticarcilina (Timentina), o ácido sulbactam, geralmente combinado com ampicilina (Unasyn) ou cefoperazona (Sulperazon), e o ácido tazobactam, geralmente combinado com piperacilina (Zosyn).
Tetraciclinas
	A tetraciclina é um antibiótico usado para tratar uma série de infecções. Isso inclui acne, cólera, brucelose, peste, malária e sífilis.
	— Mecanismo de ação: a tetraciclina inibe a síntese das proteínas bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA carregado ao local A no ribossomo. A tetraciclina se liga à subunidade 30S dos ribossomos microbianos. Assim, impede a introdução de novos aminoácidos na cadeia de peptédeos nascente. A ação geralmente é inibitória e reversível após a retirada do fármaco. As células de mamíferos são menos vulneráveis ao efeito das tetraciclinas, apesar do fato de que a tetraciclina se liga à subunidade ribossômica pequena de ambos os procariotas e eucariotas (30S e 40S, respectivamente). Isso ocorre porque as bactérias ativam a tetraciclina em seu citoplasma, mesmo contra um gradiente de concentração, enquanto as células de mamíferos não o fazem. Isso explica o efeito relativamente pequeno fora do local da tetraciclina em células humanas.
Tetraciclinas
	— Indicação/espectro de ação: as tetracicilinas são antimicrobianos eficazes contra uma ampla variedade de microorganismos, incluindo bactérias gram-positivas e gram-negativas, protozoários, espiroquetas, microbactérias e espécies atípicas.
	— Resistência: a resistência natural às tetraciclinas mais frequente é uma bomba de efluxo que as expele das células, impedindo o seu acúmulo intracelular. Outros mecanismos de resistência às tetraciclinas incluem a inativação enzimática e a produção de proteínas bacterianas que impedem a ligação da tetraciclina no ribossomo.
	— Efeitos adversos: os efeitos adversos mais comuns incluem vômitos, diarreia, erupção cutânea, perda de apetite, desenvolvimento dentário deficiente – se usado por crianças com menos de oito anos de idade –, problemas renais e queimaduras solares. O uso durante a gravidez pode prejudicar o bebê.
Anfenicol
 O principal fármaco desta categoria é o cloranfenicol, um antimicrobiano de amplo espectro e restrito às infecções de alto risco, para as quais não existem alternativas.
— Mecanismo de ação: o cloranfenicol se liga reversivelmente à subunidade ribossomal bacteriana 50S e inibe a síntese proteica. Devido a alguma semelhança dos ribossomos mitocondriais de mamíferos e das bactérias, a síntese de ATP nessas organelas pode ser inibida com níveis elevados de cloranfenicol circulantes, produzindo toxicidade na medula óssea.
Anfenicol
	— Indicação/espectro de ação: é ativo contra vários microorganismos, entre os quais clamídias, riquétsias, espiroquetas e anaeróbios. Ele é primariamente bacteriostático, mas, dependendo da concentração e do microorganismo, pode ser bactericida.
	— Resistência: a resistência é oferecida pela presença de enzimas que inativam o cloranfenicol. Outros mecanismos incluem diminuição da capacidade de penetrar no microorganismo e alterações no local de ligação ribossomal.
	— Efeitos adversos: entre os principais efeitos estão anemia, síndrome do bebê cinzento e interações farmacológicas com fenitoína e varfarina.
Aminoglicosídeos
 São usados para tratamento de infecções graves decorrentes de bacilos gramnegativos aeróbicos.
 Contudo, sua utilidade clínica é limitada por graves efeitos tóxicos.
 O termo aminoglicosídeo se origina da sua estrutura: dois açúcares unidos por ligação glicosídica a um núcleo de hexose central. 
 São derivados de Streptomyces sp (têm sufixo micina) ou de Micromonospora sp. São exemplos de fármacos desta classe a estreptomicina, gentamicina e neomicina.
Aminoglicosídeos
	— Mecanismo de ação: os aminoglicosídeos difundem-se por meio de canais porina na membrana externa dos microorganismos suscetíveis. Dentro das células, ele se fixa na subunidade ribossomal 30S, na qual interferem com a montagem do aparelho ribossomal funcional e causam a leitura incorreta do código genético pela subunidade 30S do ribossomo completo. Os antimicrobianos que atuam na inibição da síntese proteica são bacteriostáticos, porém os aminoglicosídeos são bactericidas. 
Aminoglicosídeos
	— Indicação/espectro de ação: são eficazes contra a maioria dos bacilos aeróbicos gramnegativos, incluindo os que podem ser resistentes a múltiplos fármacos, como Pseudomonas aeruginosa, Klebisiela pneumoniae e Enterobacter sp. Além disso, os aminoglicosídeos são associados com frequência a antibióticos b-lactâmicos para obter efeito sinérgico. 
Aminoglicosídeos
	— Resistência: a resistência aos aminoglicosídeos ocorre via (1) bomba de efluxo, (2) diminuição da captação e (3) modificação e inativação por síntese de enzimas associada a plasmídeos. Cada uma dessas enzimas tem sua própria especificidade, portanto, a resistência cruzada não pode ser presumida.
	— Efeitos adversos: os principais efeitos adversos são ototoxicidade, nefrotoxicidade, reações alérgicas e paralisia neuromuscular.
Macrolídeos
 São um grupo de antimicrobianos com uma estrutura lactona macrocíclica à qual estão ligados um ou mais açúcares. Entre os fármacos desta classe estão a eritromicina, azitromicina, claritromicina e telotromicina.
	— Mecanismo de ação: os macrolídeos são inibidores da síntese protéica. O mecanismo de ação dos macrolídeos é a inibição da biossíntese de proteínas bacterianas, e eles impedem a elongação da cadeia polipetídica nos ribossomos de forma semelhante ao cloranfenicol, bem como inibindo a tradução ribossomal. Outro mecanismo potencial é a dissociação prematura do peptidil-tRNA do ribossomo. Os antibióticos macrolídeos fazem isso ligando-se reversivelmente ao local na subunidade 50S do ribossomo bacteriano. Essa ação é considerada bacteriostática. 
Macrolídeos
	— Indicação/espectro de ação: os macrolídeos são usados para tratar infecções causadas por bactérias gram-positivas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae), limitadas gram-negativas (por exemplo, Bordetella pertussis e Haemophilus influenzae) e algumas infecções do trato respiratório e do tecido mole. O espectro antimicrobiano dos macrolídeos é ligeiramente maior do que o da penicilina, portanto, os macrolídeos são um substituto comum para pacientes com alergia à penicilina. Os estreptococos b-hemolíticos, pneumococos, estafilococos e enterococos são geralmente suscetíveis a macrolídeos. Ao contrário da penicilina, os macrolídeos demonstraram ser eficazes contra Legionella pneumophila, micoplasma, micobactérias, rickettsia e clamídia. 
Macrolídeos
	— Resistência: o principal meio de resistência bacteriana aos macrolídeos ocorre pela metilação pós-transcricional do ARN ribossômico bacteriano 23S. Essa resistência adquirida pode ser mediada por plasmídeo ou pode ser cromossômica, isto é, por mutação, e resulta em resistência cruzada a macrolídeos. Outros dois tipos de resistência adquirida raramente vistos incluem a produção de enzimas inativadoras de drogas(esterases ou quinases), bem como a produção de proteínas de efluxo dependentes de ATP ativo, que transportam o medicamento fora da célula. 
Macrolídeos
	— Efeitos adversos: os principais são irritação e motilidade gástricas, incterícia colestática e ototoxicidade. Macrolídeos não devem ser tomados com colchicina, pois podem levar à toxicidade da colchicina. Os sintomas da toxicidade da colchicina incluem distúrbios gastrointestinais, febre, mialgia, pancitopenia e insuficiência orgânica.
6. ANTIBIÓTICOS (PARTE 1)
6.2 ANTIFÚNGICOS
Antifúngicos
 As doenças infecciosas causadas por fungos são denominadas micoses e, com frequência, são de natureza crônica.
 As infecções micóticas podem ser superficiais e envolver apenas a pele (micoses cutâneas), e outras podem penetrar a pele, causando infecções subcutâneas ou sistêmicas.
 As características dos fungos são singulares e diversas, sendo eucariontes com paredes celulares rígidas compostas largamente de quitina em vez de peptidoglicano. 
Antifúngicos
 Além disso, a membrana do fungo contém ergosterol, em vez de colesterol, encontrado nas membranas de células de mamíferos.
 Essas características estruturais são úteis no direcionamento dos fármacos a serem empregados.
 A seguir estão categorizadas e sistematizadas as principais classes de antifúngicos utilizados na terapêutica.
 Um polieno é uma molécula com múltiplas ligações duplas conjugadas. Um antifúngico de polietileno é um polieno macrocíclico com uma região altamente hidroxilada no anel oposto ao sistema conjugado. Isso o torna um antifúngico de polietileno de caráter anfifílico. 
 Os antimicóticos de polieno se ligam com esterois na membrana celular fúngica, principalmente o ergosterol. Isso altera a temperatura de transição da membrana celular, colocando a membrana em um estado menos fluido e mais cristalino. Como resultado, o conteúdo da célula, incluindo íons monovalentes (K+, Na+, H+ e Cl-) e pequenas moléculas orgânicas vazam do ambiente intracelular para o ambiente extraceluar, sendo essa a causa de morte do fungo. 
Poliênicos
 As células animais contêm colesterol em vez de ergosterol, portanto, são muito menos suscetíveis. No entanto, em doses terapêuticas, a anfotericina B podem se ligar ao colesterol da membrana animal, aumentando o risco de toxicidade humana. A anfotericina B é nefrotóxica quando administrada por via intravenosa. À medida que a cadeia hidrofóbica de polieno é encurtada, a sua atividade de ligação ao esterol é aumentada. Portanto, uma redução adicional da cadeia hidrofóbica pode resultar em ligação ao colesterol, tornando-o tóxico para os animais. Os principais fármacos desta classe são a anfotericina B e a nistatina. 
Anfotercina B
	— Mecanismo de ação: se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas das células dos fungos sensíveis. Ali ela forma poros (canais) que precisam de interações hidrofóbicas entre o segmento lipídico do antifúngico polieno e o esterol. O poro desorganiza a função da membrana, permitindo o vazamento de eletrólitos e pequenas moléculas. 
	— Indicação: é eficaz contra uma ampla variedade de fungos, incluindo Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococus neoformans e várias cepas de Aspergillus. Também pode ser indicada no tratamento de infecções por protozoários (leishmaniose). 
	— Efeitos adversos: pode causar febres e calafrios, lesão renal, hipotensão e tromboflebites.
Nistatina
	— Mecanismo de ação: sua estrutura química se assemelha à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de ação. 
	— Indicação: é usada para tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida. A absorção por via oral é desprezível e não é usada por via parenteral devido à sua toxicidade. 
	— Efeitos adversos: são raros, pois não são absorvidos por via oral.
Imidazólicos
 Os antifúngicos azois são feitos de duas classes diferentes de fármacos: imidazois e triazois. Ainda que esses fármacos tenham mecanismos de ação e espectros similares, sua farmacocinética e seus usos terapêuticos variam significativamente.
 Em geral, os imidazois são administrados topicamente contra infeções cutâneas, ao passo que os triazois são usados por via sistêmica para o tratamento e profilaxia de infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas.
 São fármacos pertencentes a essa classe o cetoconazol, miconazol, terconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, entre outros.
Imidazólicos
	— Mecanismo de ação: os azois são predominantemente fungistáticos. Eles inibem a biossíntese do ergosterol no fungo. Essa inibição desorganiza a estrutura e a função da membrana, o que, por sua vez, inibe o crescimento da célula fúngica.
	— Indicação: são utilizados para o tratamento de inúmeras infecções fúngicas, entre elas a blastomicose, esporotricose, paracoccidioidomicose e histoplasmose.
	— Efeitos adversos: incluem náuseas, vômitos, urticária, hipopotassemia, hipertensão, edema, cefaleia e hepatotoxicidade.
 Cetoconazol é um fármaco antimicótico ou antifúngico derivado do imidazol usado topicamente (creme, gel ou xampu). Descoberto nos anos 1980, não é mais usado na forma oral por ser muito mais tóxico que outros antifúngicos.
Aliaminas
 Os fármacos pertencentes a esta classe apresentam estuturas que se assemelham ao ergosterol. Entre os fármacos, encontram-se a terbinafina, naftifina e butenafina.
	— Mecanismo de ação: esses fármacos atuam inibindo a esqualeno epoxidase, bloqueando a biossíntese do ergosterol, um componente essencial da membrana celular dos fungos. O acúmulo de quantidades tóxicas de esqualeno resultam no aumento da permeabilidade da membrana e na morte da célula fúngica.
	— Indicação: são ativas contra Trichophyton. Também podem ser eficazes contra Candida e Epidermophyton.
	— Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais (diarreia, dispepsia e náuseas), cefaleia, urticária e distúbios visuais e de paladar.
Caspofunginas (equinocandinas) 
 A caspofungina foi o primeiro membro dos antifúngicos da classe das equinocandinas. 
	— Mecanismo de ação: inferem com a síntese da parede fúngica por inibir a síntese dos glicanos, levando à lise e à morte celular. Estão disponíveis para a administração IV, uma vez ao dia. 
	— Indicação: apresentam atividade contra todos os Aspergillus e Candida, incluindo as cepas resistentes aos azois.
	— Efeitos adversos: são bem toleradas, podendo apresentar eventualmente efeitos adversos, como febre, urticária, náuseas e flebite no local da injeção. Se infudidas rapidamente, podem provocar vermelhidão sistêmica.
Griseofulvina
 A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo. Ela é amplamente substituída pela terbinafina oral para tratamento de onicomicose, embora continue em uso contra dermatofitoses de escalpo e de cabelos.
 A griseofulvina é fungistática e requer longa duração de tratamento. A duração do tratamento depende da velocidade de substituição da pele e das unhas. Preparações cristalinas ultrafinas são adequadamente absorvidas no trato gastrointestinal; a absorção aumenta com alimentos rico em gorduras. A griseofulvina se concentra na pele, nos pelos, nas unhas e nos tecidos adiposos. O uso de griseofulvina é contraindicado para gestantes.