RESUMO FARMACO - Antibióticos (betalactamicos)

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Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Antibióticos – inibidores de 
parede celular (β-lactâmicos) 
Alguns 
antimicrobianos 
interferem seletivamente 
na síntese da parede 
celular bacteriana. A 
parede celular é 
composta de um polímero 
denominado 
peptidoglicano; os 
inibidores da síntese de 
parede celular 
apresentam eficácia 
máxima quando os 
microrganismos estão se 
proliferando. Os membros 
mais importantes do 
grupo são os 
antimicrobianos b-
lactâmicos (denominados 
de acordo com o anel b-
lactâmico, que é 
essencial para sua 
atividade), vancomicina e 
daptomicina. 
OBS.: esses inibidores têm pouco 
ou nenhum efeito em bactérias 
que não estejam crescendo e se 
dividindo. 
Penicilinas 
As penicilinas estão entre os fármacos mais 
amplamente eficazes e também entre os menos 
tóxicos conhecidos, mas o aumento da resistência 
limitou o seu uso. Os membros dessa família 
diferem entre si no substituinte R ligado ao ácido 6-
aminopenicilânico. A natureza dessa cadeia lateral 
afeta o espectro antimicrobiano, a estabilidade no 
suco gástrico, a hipersensibilidade cruzada e a 
suscetibilidade às enzimas bacterianas de 
degradação (b-lactamases). 
• Mecanismo de ação 
As penicilinas interferem na última etapa da 
síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou 
ligações cruzadas), resultando em exposição da 
membrana osmoticamente menos estável. Então 
pode ocorrer lise celular, seja pela pressão 
osmótica, seja pela ativação de autolisinas. Esses 
antibacterianos são bactericidas e atuam de modo 
tempo-dependente. As penicilinas são eficazes 
somente contra microrganismos em crescimento 
rápido, que sintetizem a parede celular de 
peptidoglicano. 
1. Proteínas ligadoras de penicilina (PLPs): 
as penicilinas inativam também diversas 
proteínas na membrana celular da 
bactéria; são enzimas bacterianas 
envolvidas na síntese da parede celular e 
na manutenção das características 
morfológicas das bactérias. A exposição 
a esses antimicrobianos pode, não só 
bloquear a síntese da parede celular, mas 
também levar a alterações morfológicas 
ou lise das bactérias suscetíveis. 
OBS.: o número de PLPs varia conforme o tipo de microrganismo. 
Alterações em algumas dessas PLPs faz surgir microrganismos 
resistentes à penicilina. 
2. Inibição da transpeptidase: as penicilinas 
inibem a reação catalisada pela 
transpeptidase, inibindo, assim, a 
formação das ligações cruzadas 
essenciais para a integridade da parede 
celular. 
3. Produção de autolisinas: várias bactérias, 
particularmente os cocos gram-positivos, 
produzem enzimas degradativas 
(autolisinas) que participam da 
remodelagem normal da parede celular 
bacteriana. Na presença de penicilina, a 
ação degradativa das autolisinas ocorre 
na ausência de síntese da parede celular. 
Assim, o efeito antibacteriano de uma 
penicilina resulta da inibição da síntese 
da parede celular e da destruição da 
parede celular existente pelas autolisinas. 
 
• Espectro antibacteriano 
O espectro antibacteriano das várias 
penicilinas é determinado, em parte, pela sua 
 
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capacidade de atravessar a parede celular de 
peptidoglicano da bactéria para alcançar as PLPs 
no espaço periplasmático. Fatores que determinam 
a suscetibilidade das PLPs a esses antimicrobianos 
incluem tamanho, carga e hidrofobicidade do 
antimicrobianos β-lactâmico em particular. Em 
geral, os microrganismos gram-positivos têm 
paredes celulares facilmente atravessadas pelas 
penicilinas e, por isso, na ausência de resistência, 
eles são suscetíveis a esses fármacos. Os 
microrganismos gram-negativos têm uma 
membrana lipopolissacarídea externa, que envolve 
a parede celular e atua como barreira contra as 
penicilinas hidrossolúveis. Contudo, as bactérias 
gram-negativas têm proteínas inseridas na camada 
lipopolissacarídea que atuam como canais cheios 
de água (denominados porinas), permitindo a 
passagem transmembrana. 
 
 
 
 
 
 
1. Penicilinas naturais: as penicilinas 
naturais são obtidas de fermentações do 
fungo Penicillium chrysogenum. As 
penicilinas semissintéticas, como 
amoxicilina e ampicilina, são criadas 
fixando-se diferentes grupos R ao núcleo 
ácido 6-aminopenicilânico. A 
benzilpenicilina é o tratamento básico de 
infecções causadas por inúmeros cocos 
gram-positivos e gram-negativos, bacilos 
gram-positivos e espiroquetas. As 
penicilinas são suscetíveis à inativação 
pelas β-lactamases (penicillinases) 
produzidas pelas bactérias resistentes. A 
fenoximetilpenicilina tem espectro similar 
ao da benzilpenicilina, mas não é usada 
no tratamento de bacteremias devido à 
sua escassa absorção. A 
fenoximetilpenicilina é um ácido mais 
estável do que a benzilpenicilina. Com 
frequência, é empregada por via oral no 
tratamento de infecções. 
2. Penicilinas antiestafilocócicas: meticilina, 
nafcilina, oxacilina e dicloxacilina são 
penicilinas β-lactamase. Seu uso é 
restrito ao tratamento de infecções 
causadas por estafilococos produtores de 
penicilinase, incluindo o S. aureus 
sensível à meticilina. As penicilinas 
penicilinase-resistentes têm atividade 
mínima ou nula contra infecções gram-
negativas. 
3. Penicilinas de espectro estendido: 
ampicilina e amoxicilina têm um espectro 
antibacteriano similar ao da 
benzilpenicilina, mas são mais eficazes 
contra bacilos gram-negativos. A 
ampicilina (com ou sem a adição de 
gentamicina) é o fármaco de escolha 
contra o bacilo gram-positivo Listeria 
monocytogenes e espécies de 
enterococos suscetíveis. Essas 
penicilinas de espectro estendido são 
usadas amplamente também no 
tratamento de infecções respiratórias, e a 
amoxicilina é empregada profilaticamente 
por odontólogos em pacientes de alto 
risco, para prevenir a endocardite 
bacteriana. A formulação com um inibidor 
da β-lactamase, como ácido clavulânico 
ou sulbactam, protege a amoxicilina ou a 
ampicilina, respectivamente, da hidrólise 
enzimática e amplia seu espectro 
antimicrobiano. 
4. Penicilinas antipseudomonas: 
Piperacilina e ticarcilina são 
denominadas penicilinas 
antipseudomonas devido à sua atividade 
contra Pseudomonas aeruginosa. Esses 
antimicrobianos estão disponíveis 
apenas em preparações parenterais. A 
piperacilina é o mais potente deles. Eles 
 
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são eficazes contra vários bacilos gram-
negativos, mas não contra Klebsiella, 
devido à sua penicilinase constitutiva. 
Formulações de ticarcilina ou piperacilina 
com ácido clavulânico ou tazobactam, 
respectivamente, estendem o espectro 
antimicrobiano desses fármacos, 
incluindo, assim, microrganismos 
produtores de penicilinase. 
 
• Resistência 
Resistência natural às penicilinas ocorre em 
microrganismos que não possuem parede celular 
de peptidoglicano ou que têm paredes celulares 
impermeáveis a esses fármacos. A aquisição de 
resistência às penicilinas por β-lactamases 
mediadas por plasmídeos tornou-se um problema 
clínico importante. A multiplicação dessas cepas 
resistentes aumenta a disseminação dos genes de 
resistência. Obtendo resistência por plasmídeo, a 
bactéria pode adquirir uma ou mais das 
propriedades descritas a seguir, permitindo-lhe 
sobreviver na presença de antimicrobianos β-
lactâmicos. 
1. Atividade β-lactamase: essa família de 
enzimas hidrolisa a ligação amida cíclica 
do anel β-lactâmico, resultando em perda 
da atividade bactericida. As β-lactamases 
são constitutivas, produzidas pelos 
cromossomos bacterianos ou, com 
frequência, são adquiridas pelatransferência de plasmídeos. Alguns dos 
antimicrobianos β-lactâmicos são maus 
substratos para as β-lactamases e 
resistem à hidrólise, mantendo, assim, a 
sua atividade contra os microrganismos 
produtores de β-lactamases. Os 
microrganismos gram-positivos secretam 
as β-lactamases extracelularmente, ao 
passo que as bactérias gram-negativas 
inativam os fármacos β-lactâmicos no 
espaço periplasmático. 
OBS.: as β-lactamases são causa de resistência às penicilinas e é 
um problema crescente. Certos microrganismos podem ter β-
lactamases associadas a cromossomos que são induzidos pelos 
antimicrobianos β-lactâmicos. 
2. Diminuição da permeabilidade ao 
antimicrobiano: A diminuição da 
penetração do antimicrobiano por meio 
da membrana celular externa da bactéria 
o impede de alcançar as PLPs-alvo. A 
presença de uma bomba de efluxo 
também pode diminuir a quantidade de 
fármaco dentro da célula. 
3. PLPs alteradas: PLPs modificadas têm 
menor afinidade pelos antimicrobianos β-
lactâmicos, exigindo concentrações 
impossíveis de alcançar clinicamente 
para inibir o crescimento bacteriano. Isso 
explica a resistência dos MRSAs à 
maioria dos antimicrobianos β-lactâmicos 
disponíveis comercialmente. 
 
• Farmacocinética 
1. Administração: é determinada pela 
estabilidade do fármaco ao suco gástrico e 
pela gravidade da infecção; podendo ser 
administradas por via intravenosa (IV) ou 
intramuscular (IM) e orais. 
2. Absorção: a maioria das penicilinas é 
incompletamente absorvida após 
administração oral e alcança o intestino em 
quantidade suficiente para afetar a 
composição da flora intestinal. O alimento 
diminui a absorção de todas as penicilinas 
penicilinase-resistentes, porque, como o 
tempo de esvaziamento gástrico aumenta, o 
antimicrobiano é destruído no meio ácido do 
estômago. Por isso, elas devem ser 
ingeridas em jejum. 
3. Distribuição: os antimicrobianos β-
lactâmicos se distribuem bem pelo 
organismo. Todas as penicilinas atravessam 
a barreira placentária, mas nenhuma 
mostrou efeito teratogênico. 
 
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OBS.: Contudo, a penetração nos ossos ou no líquido cerebrospinal 
(LCS) é insuficiente para o tratamento, a menos que esses locais 
estejam inflamados. Os níveis de penicilina na próstata são 
insuficientes para serem eficazes contra infecções. 
4. Biotransformação: o metabolismo dos β-
lactâmicos pelo hospedeiro, em geral, é 
insignificante. 
5. Excreção: a via primária de excreção é 
pelo sistema secretor de ácido orgânico 
no túbulo renal, bem como por filtração 
glomerular. Pacientes com função renal 
insuficiente precisam de ajuste no 
regime de doses. Nafcilina e oxacilina 
são exceções à regra. Elas são 
biotransformadas primariamente pelo 
fígado e não requerem ajuste de dose na 
insuficiência renal. A probenecida inibe a 
secreção das penicilinas, competindo 
pela secreção tubular ativa do 
transportador de ácido orgânico e, 
assim, pode aumentar os níveis séricos. 
As penicilinas também são excretadas 
no leite. 
• Reações adversas 
As penicilinas estão entre os fármacos mais 
seguros, e os níveis sanguíneos não são 
monitorados. Contudo, podem ocorrer as reações 
adversas descritas a seguir. 
1. Hipersensibilidade: aproximadamente 
5% dos pacientes têm algum tipo de 
reação, variando de urticária até 
angioedema e anafilaxia. Ocorrem 
reações alérgicas cruzadas entre os 
antimicrobianos β-lactâmicos. 
2. Diarreia: ocorre em maior extensão com 
os fármacos que são absorvidos 
incompletamente e têm espectro 
antibacteriano estendido. 
3. Nefrite: todas as penicilinas, 
particularmente a meticilina, têm 
potencial de causar nefrite intersticial 
aguda. 
4. Neurotoxicidade: as penicilinas são 
irritantes ao tecido nervoso e podem 
provocar convulsões se forem injetadas 
IC ou se forem alcançados níveis 
sanguíneos muito elevados. 
5. Toxicidade hematológica: diminuição da 
coagulação pode ser observada com 
dosagens elevadas de piperacilina, 
ticarcilina e nafcilina. 
Cefalosporinas 
As cefalosporinas são antimicrobianos β-
lactâmicos muito relacionados estrutural e 
funcionalmente com as penicilinas. Sua maioria é 
produzida semissinteticamente pelo acréscimo de 
cadeias laterais ao ácido 7-amino-cefalosporânico. 
As cefalosporinas têm o mesmo mecanismo 
de ação das penicilinas e são afetadas pelos 
mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas 
tendem a ser mais resistentes a certas β-
lactamases do que as penicilinas. 
• Espectro antibacteriano 
As cefalosporinas são classificadas de 
acordo com as gerações em primeira, segunda, 
terceira, quarta e avançada, com base 
principalmente no padrão de suscetibilidade 
bacteriana e resistência às β-lactamases. 
1. Primeira geração: atuam como 
substitutas da benzilpenicilina. Elas são 
resistes à penicilinase do estafilococo e 
também têm atividade contra Proteus 
mirabilis, E. coli e K. pneumoniae. 
2. Segunda geração: apresentam maior 
atividade contra três microrganismos 
gram-negativos adicionais: H. 
influenzae, Enterobacter aerogenes e 
algumas espécies de Neisseria, e a 
atividade contra microrganismos 
positivos é mais fraca. A cobertura 
antimicrobiana das cefamicinas 
(cefotetano e cefoxitina) também inclui 
anaeróbicos. Contudo, nenhuma é um 
fármaco de primeira escolha, devido à 
crescente prevalência de resistência do 
B. fragilis aos dois fármacos. 
3. Terceira geração: essas cefalosporinas 
assumiram um papel importante no 
tratamento das doenças infecciosas. 
Embora sejam menos potentes do que 
as cefalosporinas de primeira geração 
 
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em relação à atividade contra MRSA, as 
cefalosporinas de terceira geração têm 
atividade aumentada contra bacilos 
gram-negativos; as cefalosporinas de 
terceira geração devem ser usadas com 
cautela, pois são associadas com “lesão 
colateral” importante, o que significa, 
essencialmente, a indução e a 
disseminação da resistência 
antimicrobiana. 
4. Quarta geração: apresenta amplo 
espectro antibacteriano, com atividade 
contra estreptococos e estafilococos. 
São eficazem contra microrganismos 
gram-negativos, como espécies de 
Enterobacter, E. coli, K. pneumoniae, P. 
mirabilis e P. aeruginosa. Como exemplo 
se tem a cefepima. 
5. Geração avançada: além de ter um 
amplo espectro de atividade gram-
positiva, tem também atividade gram-
negativa similar à da ceftriaxona e das 
cefalosporina de terceira geração; como 
exemplo a ceftarolina; 
OBS.: a ceftarolina é o único antimicrobiano ativo contra MRSA e é 
indicada para o tratamento de infecções complicadas da pele e sua 
estrutura, e pneumonias adquiridas na comunidade. A estrutura 
singular da ceftarolina permite que se fixe na PLP2a encontrada nos 
MRSA e na PLP2x presente no Streptococcus pneumoniae. 
• Resistência 
Os mecanismos de resistência bacteriana às 
cefalosporinas são essencialmente os mesmos 
descritos para as penicilinas. 
• Farmacocinética 
1. Administração: várias das cefalosporinas 
precisam ser administradas por via IV ou 
IM devido à sua escassa absorção oral. 
2. Distribuição: todas as cefalosporinas se 
distribuem bem nos líquidos corporais. 
Contudo, níveis terapêuticos adequados 
no LCS, independentemente de 
inflamação, são alcançados apenas com 
poucas cefalosporinas. Todas as 
cefalosporinas atravessam a placenta. 
3. Eliminação: as cefalosporinas são 
eliminadas por meio de secreção tubular 
e/ou filtração glomerular. Portanto, as 
doses precisam ser ajustadas no caso de 
disfunção renal para evitar acúmulo e 
toxicidade. 
• Efeitos adversos 
Como as penicilinas, as cefalosporinas são 
geralmentebem toleradas. Contudo, as reações 
alérgicas são um problema. As cefalosporinas 
devem ser evitadas ou usadas com cautela em 
pessoas com alergia a penicilina. A maior taxa de 
alergias cruzadas é entre as penicilinas e as 
cefalosporinas de primeira geração. 
 
Antimicrobianos β-lactâmicos 
• Carbapenemos 
Os carbapenemos são antimicrobianos β-
lactâmicos sintéticos cuja estrutura difere das 
penicilinas, porque o átomo de enxofre do anel 
tiazolidínico foi externalizado e substituído por 
carbono. Imipeném, meropeném, doripeném e 
ertapeném são os fármacos desse grupo 
disponíveis atualmente. 
1. Espectro antibacteriano: o imipeném 
resiste à hidrólise pela maioria das β-
lactamases, mas não pelas metalo-β-
lactamases. Esse fármaco tem papel no 
tratamento empírico devido à sua 
atividade contra microrganismos 
produtores de β-lactamase gram-
positivos e gram-negativos, anaeróbicos 
e P. aeruginosa. O meropeném e o 
doripeném têm atividade antibacteriana 
similar à do imipeném. Diferentemente 
dos outros carbapenemos, o ertapeném 
não cobre P. aeruginosa, espécies de 
Enterococcus e espécies de 
Acinetobacter. 
 
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2. Efeitos adversos: níveis elevados de 
imipeném podem provocar convulsões, o 
que é menos provável com os demais 
carbapenemos. 
• Monobactamos 
Os monobactamos, que também 
desorganizam a síntese da parede celular 
bacteriana, são singulares, pois o anel β-lactâmico 
não está fundido com outro anel; têm atividade 
antimicrobiana, principalmente contra patógenos 
gram-negativos, incluindo as Enterobacteriaceae e 
P. aeruginosa. Eles não têm atividade contra gram-
positivos e anaeróbios. Sendo administrados por 
via IV ou IM e pode se acumular no paciente com 
insuficiência renal. 
Um exemplo é o aztreonam, que é 
relativamente não tóxico, mas pode causar flebite, 
erupções cutâneas e, ocasionalmente, testes de 
função hepática anormais. Ele tem baixo potencial 
imunogênico e apresenta escassa reatividade 
cruzada com anticorpos induzidos por outros β-
lactâmicos. 
Inibidores de β-lactamase 
A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por 
hidrólise enzimática com β-lactamase ou por 
ácidos, destrói a atividade antimicrobiana do 
fármaco β-lactâmico. Inibidores da β-lactamase, 
como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam, 
contêm um anel β-lactâmico, mas por si não têm 
atividade antibacteriana significativa nem causam 
algum efeito adverso significativo. Ao contrário, 
ligam-se às β-lactamases e as inativam, 
protegendo, assim, os antimicrobianos que 
normalmente seriam substratos dessas enzimas. 
Vancomicina 
A vancomicina é um glicopeptídeo tricíclico 
que se tornou importante no tratamento de 
infecções ameaçadoras à sobrevivência por MRSA 
e Staphylococcus epidermidis resistentes à 
meticilina, bem como infecções por enterococos. A 
vancomicina por via IV é usada em pacientes com 
prótese de válvulas cardíacas e em pacientes que 
serão submetidos à implantação de próteses, 
especialmente em hospitais onde há elevada 
incidência de MRSA e MRSE. 
OBS.: é importante restringir o uso da vancomicina para o tratamento 
das infecções graves causadas por microrganismos gram-positivos 
resistentes aos β-lactâmico ou para pacientes com infecções gram-
positivas que tenham grave alergia aos β-lactâmicos. 
Daptomicina 
 A daptomicina é um antimicrobiano 
lipopeptídeo cíclico, bactericida concentração- 
dependente, e é alternativa a outros 
antimicrobianos, para o tratamento de infecções 
causadas por microrganismos gram-positivos 
resistentes, incluindo os MRSAs e os enterococos 
resistentes à vancomicina. A daptomicina é 
indicada no tratamento de infecções complicadas 
na pele e na estrutura da pele e de bacteremias 
causadas por S. aureus, incluindo aquelas com 
endocardite infecciosa do lado direito. 
OBS.: a daptomicina é inativada pelos surfactantes pulmonares; por 
isso, nunca deve ser usada no tratamento de pneumonias. 
Telavancina 
É um antibacteriano bactericida 
concentração-dependente, lipoglicopeptídeo 
semissintético derivado da vancomicina. Inibe a 
síntese da parede celular bacteriana; seu 
mecanismo envolve a ruptura da membrana celular 
da bactéria, devido à presença de uma cadeia 
lateral lipofílica. 
OBS.: uso da telavancina na prática clínica é limitado pelos efeitos 
adversos significativos (p. ex., insuficiência renal), interação com 
análises laboratoriais anticoagulantes, risco de dano fetal em 
gestantes e interações com medicamentos que podem prolongar o 
intervalo QTc. 
 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Referências: 
EDITORIA DE WANNMACHER, Lenita; 
FERREIRAS, Maria Beatriz Cardoso 
(editora). Farmacologia clínica para dentistas. 
3.ed. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. 
545. p 
GOODMAN & GILMAN. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica. 12ª Ed. Rio de 
Janeiro; Editora Guanabara Koogan. 2012. 
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. 
A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2016.