Cefalosporinas: Antibióticos Beta-Lactâmicos

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Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII 
 
CEFALOSPORINA 
As cefalosporinas são antibióticos beta-lactâmico, por isso vamos recordar algumas 
características dos antibióticos e dos beta-lactâmicos. 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS: 
Os antimicrobianos podem ser classificados por: (1) por sua estrutura química; (2) por seu 
mecanismo de ação. 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO: 
• Podem ser classificados da seguinte maneira: 
→ Inibidores da síntese da parede celular: beta-lactâmicos (inclui penicilina, cefalosporina, 
monobactamicos e carbapenemicos), vancomicina, daptomicina, telavancina, 
fosfomicina. 
→ Inibidores das funções da membrana celular: isoniazida, anfotericina, B Polimixina; 
→ Inibidores da síntese de proteínas: tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolidos, 
clindamicina, linezolida, cloranfenicol. 
→ Inibidores da função ou síntese dos ácidos nucleicos: Rifampicina, Fluroquinolonas. 
→ Inibidores do metabolismo: Sulfonamidas, Trimetoprima. 
BETA-LACTÂMICOS: 
• Têm em comum uma estrutura e um mecanismo de ação: a inibição da síntese da parede 
celular bacteriana de peptidoglicano. 
• Os beta-lactâmicos constituem a classe maior e mais amplamente prescrita de antibióticos. 
• As principais características dos fármacos que compõem este grupo são as que seguem: 
✓ São drogas bactericidas, para ambos os tipos de microrganismos, seja Gram 
positivos ou negativos; 
✓ Diferem pelo tipo de micro-organismo inibido; 
✓ Apresentam mesmo mecanismo de ação. 
• Química → O elemento-chave desse mecanismo de ação consiste na presença de um anel 
beta-lactâmico de quatro membros. É esta estrutura que confere à droga a sua 
característica antibiótica bactericida. E, portanto, se porventura algum fator do meio 
quebrar este anel, a droga torna-se inativa. 
• Famílias→ Subclasses dos agentes beta-talâmicos, divididos em 4 famílias, são eles: 
✓ Penicilinas; 
✓ Cefalosporinas; 
✓ Monobactâmicos e 
✓ Carbapenêmicos 
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CEFALOSPORINAS: 
• São antimicrobianos β-lactâmicos muito relacionados estrutural e funcionalmente com as 
penicilinas.→ Diferem estruturalmente das penicilinas pela presença de um anel acessório 
de seis membros, em lugar de cinco membros, fixado ao anel betalactâmico. 
• A maioria das cefalosporinas é produzida semissinteticamente pelo acréscimo de cadeias 
laterais ao ácido 7-amino-cefalosporânico. 
• As cefalosporinas têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos 
mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas tendem a ser mais resistentes a certas 
β-lactamases do que as penicilinas. 
ESPECTRO MICROBIANO – GERAÇÕES: 
• As cefalosporinas são classificadas de acordo com as gerações, com base principalmente 
no padrão de suscetibilidade bacteriana e resistência às β-lactamases. 
PRIMEIRA GERAÇÃO: 
 As cefalosporinas de primeira geração atuam como substitutas da benzilpenicilina. 
 Cefazolina e cefalexina: 
→ Mostram-se ativas contra espécies gram-positivas, bem como contra os bacilos 
gram-negativos Proteus mirabilis e E. coli, que causam infecções do trato 
urinário, e Klebsiella pneumoniae, que provoca pneumonia, além de infecções do 
trato urinário. 
→ Esses agentes são sensíveis a muitas betalactamases, porém não são 
degradados pela betalactamase de K. pneumoniae codificada por cromossomo, 
nem pela betalactamase estafilocócica comum. 
→ Tanto a cefalexina quanto a cefazolina são utilizadas no tratamento de infecções 
de pele e tecidos moles; a cefazolina é também utilizada para profilaxia cirúrgica. 
SEGUNDA GERAÇÃO: 
 As cefalosporinas de segunda geração exibem, em geral, resistência a maior quantidade de 
betalactamases que as cefalosporinas de primeira geração 
 As cefalosporinas de segunda geração podem ser divididas em dois grupos: 
1. Cefuroxima: 
→ Apresenta atividade aumentada contra H. influenzae, em comparação com as 
cefalosporinas de primeira geração; 
→ Também age contra M. catarrhalis e N. gonorrhoeae, devido a sua estabilidade 
ás beta-lactamases produzidas por essas bacteriais 
→ Também é eficaz contra N. meningitidis 
→ Frequentemente utilizada no tratamento de pneumonia contraída na 
comunidade 
→ Podemos encontrar os fármacos Cefuxorime axetil, Cefaclor e Cefprozil que 
são semelhantes aos cefuroxime e podem ser administrados por via oral. 
2. Cefotetana e Cefoxitina 
→ Exibem atividade aumentada contra Bacteroides. 
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→ A cefotetana é prescrita no tratamento de infecções intra-abdominais e 
pélvicas, incluindo doença inflamatória pélvica; 
 Os efeitos adversos desses fármacos incluem diarreia, discreta elevação das enzimas 
hepáticas e reações de hipersensibilidade; raramente podem ocorrer agranulocitose ou nefrite 
intersticial. 
TERCEIRA GERAÇÃO: 
 Ceftriaxona e Cefotaxima: 
→ São as cefalosporinas de terceira geração resistentes a muitas beta-lactamases e 
mostram-se, portanto, altamente ativas contra Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus 
indol-positivo, Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Citrobacter) e contra Neisseria e H. 
influenzae. 
→ São menos ativas contra microrganismos gram-positivos que os fármacos de primeira 
geração; apesar disso, exibem boa atividade contra S. pneumoniae de sensibilidade 
intermediária à penicilina (embora possa ocorrer resistência às cefalosporinas). 
→ Os usos comuns incluem: 
✓ Tratamento de infecções de vias respiratórias inferiores, 
✓ Meningite por S. pneumoniae adquirida na comunidade, 
✓ Infecção gonocócica não complicada, 
✓ Endocardite com cultura negativa e 
✓ Doença de Lyme complicada. 
→ A ceftriaxona pode, ainda que raramente, causar hepatite colestática. 
 Ceftazidima: 
→ É a terceira cefalosporina de terceira geração comumente utilizada; 
→ Seu espectro de ação difere do dos outros dois agentes, na medida em que apresenta 
significativa atividade antipseudomonas e mínima atividade contra microrganismos 
gram-positivos. 
→ É utilizada predominantemente no tratamento de infecções hospitalares por bactérias 
gram-negativas e documentadas infecções por P. aeruginosa, bem como na terapia 
empírica de pacientes neutropênicos com febre. 
→ As bactérias gram-negativas que adquiriram atividade betalactamase de espectro 
ampliado mostram-se resistentes a cefalosporinas de terceira geração. 
QUARTA GERAÇÃO: 
 Possuem o espectro antimicrobiano de todos os fármacos de terceira geração, com o 
aumento da estabilidade á hidrólise por beta-lactamases cromossômicas induzíveis; 
 Cefepima: 
→ É a única cefalosporina de quarta geração atualmente disponível. 
→ À semelhança da Ceftriaxona (3ª geração), mostra-se altamente ativa contra 
Enterobacteriaceae, Neisseria, H. influenzae e microrganismos gram-positivos. 
→ Além disso, é tão ativa quanto à ceftazidima contra P. aeruginosa. A cefepima 
também é mais resistente às betalactamases de Enterobacter codificadas por 
cromossomos que as cefalosporinas de terceira geração. Entretanto, diferentemente 
da ceftazidima, a cefepima não foi aprovada para o tratamento da meningite. 
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→ Um efeito adverso incomum consiste no desenvolvimento de autoanticorpos contra 
antígenos eritrocitários, geralmente sem hemólise significativa. 
QUINTA GERAÇÃO OU GERAÇÃO AVANÇADA: 
 Ceftarolina e Ceftobiprol: 
→ São cefalosporinas de quinta geração. 
→ A ceftarolina foi aprovada para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade e 
infecções de pele; 
→ Ceftobiprol está em fase de avaliação pela agência americana U.S. Food and Drug 
Administration (FDA). 
→ Esses fármacos são distintos, uma vez que apresentam atividade antimicrobiana contra 
S. aureus resistente a múltiplos fármacos, incluindo S. aureus resistente à meticilina e 
de resistência intermediaria à vancomicina e cepas resistentes a vancomicina, bem 
como S. pneumoniae e patógenos gram-negativos dasvias respiratórias, como 
Moraxella catarrhalis e H. influenzae, incluindo cepas que expressam a betalactamase. 
→ Ambos precisam de administração IV. 
Obs: Golan chama de 5ª geração, entretanto o farmacologia ilustrada chama de geração avançada. 
MECANISMO DE AÇÃO: 
• As cefalosporinas, assim como as penicilinas, interferem na última etapa da síntese da 
parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição da 
membrana osmoticamente menos estável. 
• Então pode ocorrer lise celular, seja pela pressão osmótica, seja pela ativação de 
autolisinas. 
• Esses antibacterianos são bactericidas e atuam de modo tempo-dependente. 
• As cefalosporinas, assim como as penicilinas são eficazes somente contra microrganismos 
em crescimento rápido, que sintetizem a parede celular de peptidoglicano. 
Consequentemente, elas são inativas contra microrganismos sem essa estrutura, como 
micobactérias, protozoários, fungos e vírus. 
• Proteínas ligadoras de penicilina (PLPs): 
 As cefalosporinas, assim como as penicilinas, inativam também diversas proteínas na 
membrana celular da bactéria. 
 Essas PLPs são enzimas bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e na 
manutenção das características morfológicas das bactérias. 
 A exposição a esses antimicrobianos pode, portanto, não somente bloquear a síntese da 
parede celular, mas também levar a alterações morfológicas ou lise das bactérias 
suscetíveis. 
 O número de PLPs varia conforme o tipo de microrganismo. 
 Alterações em algumas dessas PLPs faz surgir microrganismos resistentes à penicilina, 
como também a cefalosporina. 
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• Inibição da transpeptidase: 
 Algumas PLPs catalisam a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de 
peptidoglicano; 
 As cefalosporinas, assim como as penicilinas inibem a reação catalisada pela 
transpeptidase, inibindo, assim, a formação das ligações cruzadas essenciais para a 
integridade da parede celular. 
• Produção de autolisinas: 
 Várias bactérias, particularmente os cocos gram-positivos, produzem enzimas 
degradativas (autolisinas) que participam da remodelagem normal da parede celular 
bacteriana. 
 Na presença de penicilina ou de cefalosporina, a ação degradativa das autolisinas ocorre 
na ausência de síntese da parede celular. Assim, o efeito antibacteriano de uma 
penicilina resulta da inibição da síntese da parede celular e da destruição da parede 
celular existente pelas autolisinas. 
RESISTENCIA: 
• Os mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas são essencialmente os mesmos 
descritos para as penicilinas. → Embora não sejam suscetíveis à hidrólise pelas penicilinases 
estafilocócicas, as cefalosporinas podem ser suscetíveis à β-LEE. → Microrganismos como E. 
coli e K. pneumoniae são particularmente associados com β-LEE. 
ATIVIDADE BETA-LACTAMASE: 
 Essa família de enzimas hidrolisa a ligação amida cíclica do anel β-lactâmico, resultando 
em perda da atividade bactericida; 
 Ela é a principal causa de resistência às penicilinas e as cefalosporinas e é um problema 
crescente. 
 Alguns dos antimicrobianos β-lactâmicos são maus substratos para as β-lactamases e 
resistem à hidrólise, mantendo, assim, a sua atividade contra os microrganismos 
produtores de β-lactamases. 
 ATENÇÃO: certos microrganismos podem ter β-lactamases associadas a cromossomos que 
são induzidos pelos antimicrobianos β-lactâmicos (ex: a segunda e a terceira geração - 
ceftriaxona está na 3ª geração - de cefalosporinas) 
 Os microrganismos gram-positivos secretam as β-lactamases extracelularmente, ao 
passo que as bactérias gram-negativas inativam os fármacos β-lactâmicos no espaço 
periplasmático. 
DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE AO ANTIMICROBIANO: 
 A diminuição da penetração do antimicrobiano por meio da membrana celular externa da 
bactéria o impede de alcançar as PLPs-alvo. 
 A presença de uma bomba de efluxo também pode diminuir a quantidade de fármaco dentro 
da célula (ex: Klebsiella pneumoniae). 
PLPS ALTERADAS: 
 PLPs modificadas têm menor afinidade pelos antimicrobianos β-lactâmicos, exigindo 
concentrações impossíveis de alcançar clinicamente para inibir o crescimento bacteriano. 
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 Isso explica a resistência dos MRSAs à maioria dos antimicrobianos β-lactâmicos 
disponíveis comercialmente. 
FARMACOCINÉTICA 
ADMINISTRAÇÃO: 
Várias das cefalosporinas precisam ser administradas por via IV ou IM, devido à sua escassa 
absorção oral; 
POSOLOGIA: 
 
 
 
 
DISTRIBUIÇÃO: 
• Todas as cefalosporinas se distribuem bem nos líquidos corporais. Contudo, níveis 
terapêuticos adequados no LCS, independentemente de inflamação, são alcançados apenas 
com poucas cefalosporinas. 
 Por exemplo, ceftriaxona (Rocefin) ou cefotaxima (Claforam) (3ª geração) são eficazes 
no tratamento da meningite neonatal e da infância causada por H. influenzae. 
 A cefazolina (1ª geração) é usada comumente em dose simples profilática antes das 
cirurgias devido à sua meia-vida de 1,8 hora e à sua atividade contra S. aureus, produtor 
de penicilinase. É eficaz para a maioria dos procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgias 
ortopédicas, por sua propriedade de entrar nos ossos. 
• Todas as cefalosporinas atravessam a placenta. 
ELIMINAÇÃO: 
• As cefalosporinas são eliminadas por meio de secreção tubular e/ou filtração glomerular. 
→ Portanto, as doses precisam ser ajustadas no caso de disfunção renal para evitar 
acúmulo e toxicidade. 
• A ceftriaxona é uma exceção, pois é excretada por meio da bile pelas fezes e, portanto, 
empregada com frequência em pacientes com insuficiência renal. 
EFEITOS ADVERSOS 
• Como as penicilinas, as cefalosporinas são geralmente bem toleradas. Contudo, as reações 
alérgicas são um problema. 
• Pacientes que tiveram resposta anafilática, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise 
epidermal tóxica a penicilinas não devem receber cefalosporinas. 
• As cefalosporinas devem ser evitadas ou usadas com cautela em pessoas com alergia a 
penicilina. 
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 Dados atuais sugerem que a reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é ao 
redor de 3 a 5% → A maior taxa de alergias cruzadas é entre as penicilinas e as 
cefalosporinas de primeira geração.