Aula 16 - Diabetes atualizado

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DIABETES
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Epidemiologia
	173 milhões de adultos com DM em 2002
	Estimativas de 300 milhões em 2030
	Número aumenta devido ao crescimento e envelhecimento populacional, urbanizacão, obesidade, sedentarismo e longevidade.
	800 mil óbitos no Mundo por DM
	Custos: 2,5 a 15% do orçamento anual em saúde
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	Diabetes é uma doença caracterizada pelo excesso de glicose no sangue, podendo evoluir com complicações oculares, renais,
vasculares, neurológicas, dentre outras.
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A glicose penetra lentamente na maioria dos tecidos a não ser que a insulina esteja presente para facilitar a captação
Células do SNC, endotélio capilar, epitélio do TGI, células pancreáticas, medula renal a glicose é livremente permeável
(Farmacologia moderna, 2005)
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PREVENÇÃO
	Prevenção primária: prevenir o início (aleitamento materno para evitar DM1)
	Prevenção secundária: prevenir complicações agudas e crônicas
	Alteração estilo de vida (alimentação e atividade fisica)
	Redução de 3-4kg em 4 anos dimuni incidência de DM em 58% dos indivíduos
	Estudo longitudinal (16 anos de seguimento) controle de fatores de risco modificáveis como dieta, atividade fisica, tabagismo e excesso de peso – reduz 91% incidência de DM em 88% dos paciêntes que tem história familiar)
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Pâncreas temos 1milhão de células nas ilhotas
Tipos células:
Alfa: glucagon
Beta: insulina
Delta: somatostatina
Pp:peptídeo pancreático
7,6% população adulta sofrem de diabetes
Caracteriza-se por hiperglicemia crônica, distúrbio metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas
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CLASSIFICAÇÃO:
Tipo I: destruição células beta- deficiência absoluta de insulina-natureza auto-imune ou idiopática. Era juvenil, não obesos, glucagon elevado, uso de insulina exógena para prevenir cetose e catabolismo
Tipo II: resistência insulínica com relativa deficiência de insulina- defeito secretório com ou sem resistência insulínica. Adultos, obesos, redução na secreção de insulina pelas células beta pancreáticas
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Classificacao etiológica
	DM1 ( 5 - 10% dos casos)
Idiopática
Auto-imune
	DM2
	Secundária
	
	Gestacional
	Diabetes de tipo 1 ou imunomediado -
	Ocorre uma destruição de células β, usualmente levando à deficiência absoluta de insulina. 
	Os marcadores da destruição imune incluem os auto-anticorpos contra as células das ilhotas, contra a insulina e contra a descarboxilase do ácido glutâmico
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DIABETES MELLITUS TIPO 1
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Anticorpos marcadores de DM1 podem estar presentes anos antes do diagnostico clínico da doença:
		Antiinsulina
		Antidescarboxilase do acido glutâmico
		Antitirosina fosfatase 
	 Esses auto-anticorpos não aparecem no caso de diabetes idiopática.
Também pode estar relacionada a fatores ligados ao HLA
A destruição de células e mais rápida em crianças e mais lenta em adultos dando origem a forma LADA (diabetes auto-imune latente no adulto)
DIABETES MELLITUS TIPO 1
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	É provocado por um defeito na secreção de insulina. 
	Se agrava devido ao fator concomitante de resistência à insulina. 
	Representa 90% a 95 % dos casos de diabetes. 
	Pelo menos inicialmente esses indivíduos, normalmente, não necessitam de insulina
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DIABETES MELLITUS TIPO 2
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			Resistência à ação da 		 insulina
 Hiperinsulinemia
			 Hiperinsulinemia 
 fase inicial
			Esgotamento pancreático 
 fase avançada
		 Diminuição da produção 
 de insulina
DIABETES MELLITUS TIPO 2
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Resistência insulínica
	resposta biológica subnormal a uma determinada concentração desse hormônio.
Indivíduos que apresentam resistência à insulina têm 
chance maior de desenvolver:
	diabetes mellitus tipo 2 (DM2); 
	alguns tipos de dislipidemia; 
	esteatohepatite não-alcoólica; 
	doenças neurodegenerativas; 
	algumas neoplasias, como de mama, pâncreas e cólon; 
	hipertensão arterial; risco cardiovascular aumentado em duas a quatro vezes.
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Resistência insulínica e risco cardiovascular
	Síndrome metabólica (SM), que tem como base fisiopatológica a resistência à insulina, mas que não é obrigatoriamente sinônimo dessa resistência hormonal. 
	SM consegue predizer o desenvolvimento futuro de DM2 e de doença coronariana.
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Com base nos critérios do NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) , existe SM quem apresenta três dos cinco fatores de risco:
	circunferência abdominal > 102cm em homens e > 88cm em mulheres;
b)hipertrigliceridemia ≥ 150mg/dl;
	lipoproteína de alta densidade (HDL)< 40mg/dl para homens e < 50mg/dl para mulheres;
	pressão arterial (PA) > 130/85mmHg ou uso de medicação antihipertensiva;
e)glicose plasmática de jejum > 110mg/dl. 
	Envolvem os defeitos genéticos das células β, os defeitos genéticos na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, diabetes quimicamente induzido ou induzido por drogas, formas incomuns de diabetes imunemediado e outras síndromes genéticas, algumas vezes, associadas ao diabetes
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Outros tipos específicos de diabetes
	É definido como qualquer grau de intolerância à glicose com início ou primeira detecção durante a gravidez
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DIABETES GESTACIONAL
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Sinais e Sintomas
 Glicosúria
 Poliúria
 Polidipsia
 Polifagia
 Hálito cetônico
 Cetonúria
 Perda de peso
 Fadiga
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A Retinopatia Diabética é caracterizada por alterações vasculares. São lesões que aparecem na retina, podendo causar pequenos sangramentos e, como conseqüência, a perda da acuidade visual. 
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Neuropatia diabética
Complicações Crônicas
	Perda da sensibilidade, inicialmente em pés Parestesia em bota
	Lesão de nervos viscerais
	Gastroparesia
	Diarréia
	Mononeuropatia
	Lesão de nervos cranianos
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Angiopatia diabética
Complicações Crônicas
	 Microangiopatia
	Diminuição na luz das pequenas artérias e arteríolas
	Macroangiopatia
	Aterosclerose em grandes vasos
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Complicações Crônicas
	Infarto agudo do miocárdio
	Acidente vascular cerebral isquêmico
	Doença arterial obstrutiva crônica
	Isquemia em membros inferiores
	Amputação
Angiopatia diabética
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 Neuropatia diabética
 +
 Angiopatia diabética
 =
 Pé diabético
Complicações Crônicas
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	Necessário 10 a 15 anos de doença para sua instalação
	Fase pré-clínica caracterizada por microalbuminúria
	Intervenções nessa fase podem evitar o aparecimento da nefropatia diabética
Nefropatia diabética
Complicações Crônicas
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	Assintomática
	Não é detectável no exame de urina rotina
	É necessária a dosagem de microalbuminúria 24 horas para sua detecção
Microalbuminúria
Complicações Crônicas
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COMPLICAÇÕES CRÔNICAS
MICROALBUMINÚRIA
	Tratamento
	Inibidores da ECA
 ou
	Antagonistas da angiotensina II
	Pressão arterial < 120 / 80 mmHg
	Controle rigoroso do diabetes
 Hiperfiltração glomerular
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Critérios para Diagnóstico
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HEMOGLOBINA GLICADA
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INSULINA
EXERCÍCIO
ALIMENTAÇÃO
Tratamento
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TRATAMENTOS
1-INSULINA
Possui 2 cadeias a e b unidas por pontes de dissulfeto
Síntese de insulina:
Produzida por células b - precursor inativo no RER onde é clivada a pró-insulina (86aas) - transferida para vesículas no CG (armazenada) junto com enzimas (endopeptidases)
 
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Conversão em insulina que ocorre através da clivagem da cadeia C que fica entre a A e B
LIBERAÇÃO:
Glicose é estimulo para liberação de insulina (2 fases: primeiros 2 minutos rápido, depois lento)
 Estimulo aumenta influxo de cálcio - ativa sistema microtubular – deslocar o grânulo
O pâncreas armazena 10mg de insulina- libera 2 mg-50UI/dia pela veia porta
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REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA: Nutrientes, hormônios GI e pancreáticos, NT autonômicos e glicose
CONTROLE DA SECREÇÃO DA INSULINA:
Leucina estimula a secreção
Ilhotas de Langerhans ricamentes inervadassimpático e parassimpático: 
Agonistas a2 Inibem a secreção
Agonistas b2: Elevam a liberação
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Fatores que interferem na liberação de Insulina
INSULINA
	Fatores estimulantes	Fatores inibidores
	 glicose, aa, peptídeos
 ativação seletiva de receptores 
 inibidores da MAO
 bloqueio dos receptores  
 colinomiméticos e estímulo vagal
 xantinas, PGs
 sulfaniluréias	 adrenalina, noradrenalina ()
 estímulo de receptores  
 (hipóxia, cirurgias, queimaduras graves)
  bloqueador
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INSULINOTERAPIA
Classificação
 Quanto à origem
 Bovina
 Suína
 Humana
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Perfil de ação dos principais tipos de insulina
Penildon, 2002
* PROTAMINA:proteína do esperma de salmão que retarda absorção da insulina presente na NPH) 
	Tipo	Ação 	Início	Pico de efeito (h)	Duração
	Lispro	Ultra-rápida	15 min	1	3-4
	Regular	Rápida	30 min	2-5	5-8
	NPH* ou lenta	Intermediária	1-3h	6-12	16-24
	Ultralenta	Prolongada	4-6h	8-20	24-28
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Parede abdominal, braço, face anterior da coxa e glúteo
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INSULINA: APLICAÇÃO SUBCUTÂNEA
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SISTEMAS DE APLICAÇÃO DE INSULINA
	Seringas
Canetas
Bombas
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INSULINA:
CONSERVAÇÃO E ARMAZENAMENTO
	 Nunca congele a insulina.
	 O frasco em uso pode ser mantido em geladeira, ou à temperatura ambiente(15º a 30ºC), em local fresco, longe da luz solar direta. 
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	 O frasco reserva deve ser guardado em geladeira, longe do congelador.
	 A insulina pode ser transportada à temperatura ambiente. Chegando ao seu destino, deve retornar à geladeira.
INSULINA:
CONSERVAÇÃO E ARMAZENAMENTO
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INSULINOTERAPIA
Reações adversas
 hipoglicemia
 alergia
 resistência a insulina
 lipodistrofia ou lipo-hipertrofia
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INSULINOTERAPIA
Interações
 fármacos diabetogênicos
contraceptivos orais, corticóides, estimulantes beta-adrenérgicos, diuréticos tiazídicos, antidiabéticos orais
 beta- bloqueadores
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 É importante ressaltar que a insulinoterapia pode ser iniciada em etapas precoces do tratamento do DM2, quando somente modificações do estilo de vida (dieta e exercícios) associadas à metformina forem insuficientes para obter controle glicêmico adequado após três meses de início da terapia.
 Nessa situação, pode ser considerado associar insulina basal ao esquema terapêutico, especialmente quando existirem restrições ao uso de outras drogas orais.
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	TIPO	INÍCIO (minutos) 	PICO (horas)	DURAÇÃO (horas)	INDICAÇÕES
	De ação rápida
Regular ou cristalina
Lispro
Aspart
Glulisina	
30 -60
imediato (IV)
25
25
15	
1,5-4
---
0,5-1,5
0,6-0,8
0,5-1,5	
5-8
0,5 (IV)
2-5
3-5
1-2,5	
Cetoacidose; gestação e trabalho de parto; situações emergenciais; em combinação com insulinas de ação intermediária ou prolongada; em bombas de infusão subcutânea; em tratamento tipo bolus antes das refeições
	De ação intermediária
NPH ou isófana
Lenta
Detemir*	
1-2
1-2
---	
6-12
6-12
1,5	
18-24
18-24
20-24	
Manutenção do controle glicêmico basal, em diabetes de tipos 1 e 2
	De ação prolongada
Ultralenta
Protamina zíncica (IPZ)
Glargina	
4-6
4-6
2-5	
16-18
14-20
5-24	
20-36
24-36
18-24	
Manutenção do controle glicêmico com baixas concentrações ao longo do dia
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ANTIDIABÉTICOS DE USO ORAL
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS
Estimular a secreção de insulina
- SULFANILURÉIAS
- MEGLITINIDAS
Aumento da sensibilidade dos receptores para insulina
	 BIGUANIDAS
	 TIAZOLIDINODIONAS
Retardo na absorção de carboidratos 
	 INIBIDORES DA 
-GLICOSIDASE 
Ação em nível de GLP-1 
	 ANÁLOGOS DE GLP-1
	AGONISTAS DE GLP1
	INIBIDORES DE DPP-IV
Aumentam a excreção de glicose 
	INIBIDORES DE SGLT2
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SULFANILURÉIAS
Se ligam a receptores específicos associados a células beta. A ligação provoca despolarização, abre canais de cálcio-favorecendo seu influxo. 
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Inibição liberação glicose pelo fígado, potencialização da atividade insulínica, redução insulinase
Síntese de insulina não é aumentada o que aumenta é a resposta a glicose.
Reduzem a glicose de diabéticos e não diabéticos
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USOS:
Indicado para pacientes com as células beta funcionantes
DM início idade adulta estável e resistente a cetose
Não obteram controle adequado com dieta e exercício, estresse, trauma, infecção e gestação
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Apesar de aumentarem a secreção de insulina, as sulfoniluréias não corrigem a eventual deficiência da primeira fase de secreção, já que sua ligação ao receptor é lenta e prolongada. Associam-se à melhora da hiperglicemia pós-prandial tardia. 
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	Sulfaniluréias 1ª Geração	Nome comercial	Sulfaniluréias 2ª Geração	Nome comercial
	Acetoexamida	Dymelor	Giburida (glibenclamida)	Daonil
Micronase
Glynase
DiaBeta
	Clorpropamida	Diabinese	Glipizida	Glucotrol
Midiab
	Tolazamida	Tolinase	Glimepirida	Amaryl
	Tolbutamina	Orinase	Glicazida	Diamicron
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CONTRA INDICAÇÕES:
Evitados em pacientes com doença renal ou hepática
Reação alérgica
RETENÇÃO HÍDRICA: clorpropamida e tolbutamida
Crianças
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USO PROLONGADO: 
	Clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida REDUZ HBA1C em 1,5-2%.
	Com menor tempo de ação, cobrindo principalmente o período pós-prandial tem-se a redução de 1% para nateglinida e de 1,5 a 2% para repaglinida. 
	Gliclazida e a glimepirida possuem maior meia vida, assim menor risco de hipoglicemia quando comparado com glibenclamida e clorpropamida
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METIGLINIDAS
	Nateglinida e repaglinida 
	se ligam a um sítio diferente daquele da sulfoniluréia, na subunidade SUR1 dos canais de potássio ATP-dependentes nas células beta.
	início rápido de ação e a alta capacidade de desligamento, fazendo com que essas drogas tenham também uma ação mais curta do que as sulfoniluréias
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	Ação mais curta - administradas às refeições, pois aumentam a secreção de insulina dependente da elevação da glicemia, permitindo melhor controle da hiperglicemia no estado pós-prandial.
	 ↓ insulina é secretada após algumas horas das refeições, PORTANTO
	 ↓ taxa de eventos hipoglicêmicos, ↓ ganho de peso. 
	 ↓ HbA1c é semelhante entre a repaglinida e as sulfoniluréias. 
	Nateglinida (Starlix – pode ser associado metformina) e repaglinida (Prandin, Gluconorm, NovoNorm)
 
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Mecanismo de ação
Biguanidas
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Todos podem causar acidose lática em casos de septicemia, choque, infarto agudo do miocárdio e trauma
Contra-Indicações: gestantes, nefropatas, hepatopatas, risco cardiovascular evidente
Indicada para pacientes com IMC elevado-obesos
	Biguanida	Nome comercial
	Metformina	Dimefor Glucoformin
Glifage 
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Efeitos colaterais:
Sabor metálico
Risco de acidose lática
Náuseas, anorexia, diarréia, vômito
Durante ou após refeições
A metformina reduz 
em média a HbA1C 
em 1,5 a 2%
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Inibidores da -glicosidase 
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Reduz pico de glicose pós-prandial
Pode ser administrado junto com alimento
Efeitos colaterais: flatulência, meteorismo, diarréia
CI:gravidez e lactação
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Reduz HbA1C em 0,7-1%
	Inibidores da -glicosidase	Nome comercial
	Acarbose	Glucobay
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TIAZOLIDINODIONAS
	Rozigitazona (AVANDIA), troglitazona (hepatotóxico), pioglitazona
	Agem ativando genes responsivos a insulina que regulam o metabolismo de carboidratos e lipídeos
	Reduzem a resistência a insulina no tecido periférico
	Aumentam transporte de glicose
	Entretanto necessitam da presença de insulina para exercer sua ação
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	 atuam em receptores nucleares do fator ativado de proliferação para peroxissomos gama (PPAR-gama), melhorando a sensibilidade à insulina, aumentando a diferenciação das células precursoras em adipócitos no tecido adiposo subcutâneo e reduzindo a liberação de ácidos graxos e citocinas do tecido adiposo, o que é de grande importância na RI.
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	Possuem metabolismo hepático
	É necessário monitorização de função hepática
	Ganho de peso
	Expansão do volume plasmático
	Anemia
	Edema
Reduzem HbA1C em torno de 
1-2,2% em média.
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Drogas com ação em nível Incretinas
Novas drogas para o tratamento do Diabetes
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IncretinomiméticosEstas substâncias exercem sua ação anti-hiperglicêmica por diversos modos, assim como as incretinas, inclusive aumentando a secreção de insulina de forma glicose-dependente. 
	INCRETINOMIMÉTICOS: aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia.
	0,6-1,8% redução de hemoglobina glicada
	duas substâncias:
	 liraglutida (Novo Nordisk, Dinamarca) 
	 dulaglutida
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	Em estudos de fase II, a liraglutida obteve reduções de 0,8% na hemoglobina glicada em comparação com o placebo. 
	Os efeitos colaterais mais freqüentes foram náuseas e outras queixas gastrointestinais leves.
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	A Comissão Européia concedeu autorização, no mês de julho/2009, para comercialização de liraglutida (Victoza®) para o tratamento de pacientes adultos com diabetes tipo 2. A autorização cobre todos os 27 países membros da União Européia. 
	Nos EUA e no Japão, a decisão regulatória está pendente. No Brasil, liraglutida já está em análise pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).
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Exenatide-byetta
	glândula salivar do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila)
	exendina-4 cai na circulação sangüínea do monstro de Gila
	quando este deglute a sua presa isto equivale a uma secreção prandial de insulina
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A exenatida é um composto sintético análogo da exendina-4 também resistente à ação da DPP-IV e tem uma meia-vida muito mais longa que o GLP-1 natural.
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AÇÕES DA EXENATIDA:
	secreção de insulina na condição de hiperglicemia, 
	supressão da secreção inapropriada de glucagon durante a hiperglicemia (encontrada no diabetes tipo 2), 
	retardo do esvaziamento gástrico e redução da ingestão calórica. 
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	Restaura a primeira fase de secreção de insulina, habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2. 
	Estudos com modelos animais in vivo e em culturas de células revelam a capacidade da exenatida de estimular a proliferação das células beta-pancreáticas. 
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Efeitos indesejáveis
	Náusea e vômitos (essa droga retarda esvaziamento gástrico
	Alternativa é administração das injeções mais próximo do café da manhã ou jantar (1h antes ou 1h depois).
	Retarda absorção de alimentos
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Inibidores da enzima
dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV)
Inibidores da enzima
dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV)
	Aumentam a secreção de insulina dependente de glicose
	Inibem a enzima que degrada o GLP-1
	Não causam hipoglicemia
	Alto custo
	linagliptina é o único agente desta classe que não requer redução de dose em Insf. Renal
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Agentes que promovem glicosúria 
	Dapagliflozina, Empagliflozina, Canagliflozina 
	Representam uma nova opção terapêutica oral por impedirem a reabsorção de glicose via inibição das proteínas SGLT2, nos túbulos proximais dos rins.
	Apresentam baixo risco de hipoglicemia
	Promovem perda de peso de 2 a 3 kg, e redução da pressão arterial sistólica de 4 a 6 mmHg.
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O QUE LEVA A ESCOLHA DO MEDICAMENTO ANTIDIABÉTICO?
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Figura 2 – Algoritmo terapêutico para o manejo do DM2 segundo a glicemia de jejum (SBD, 2005)
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POR QUE OS SECRETAGOGOS NÃO SÃO A PRIMEIRA ESCOLHA? 
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	QUANDO É NECESSÁRIO INICIAR A TERAPIA COMBINADA? 
Naqueles pacientes com DM2 e glicemia de jejum persistentemente elevada, com HbA1c acima do valor-alvo máximo desejável, apesar do uso de doses máximas de terapêutica oral combinada (dois ou três antidiabéticos orais). 
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Quando do início da insulinoterapia combinada, a medicação oral deve ser mantida na mesma dosagem (eventualmente reduzida). 
 Uma única dose de insulina NPH ou análogo de ação prolongada (glargina ou detemir) ao deitar é considerada a estratégia preferencial para início de insulinoterapia no DM2 em uso de ADOs.
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Em comparação com drogas mais novas e mais caras (TZDs, inibidores de glicosidases, glinidas), agentes mais antigos (sulfoniluréias e metformina) têm efeitos similares ou superiores em controle glicêmico, lipídeos entre outros”.
A QUESTÃO ECONÔMICA VAI INTERFERIR NA ESCOLHA.
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HIPOGLICEMIA
CASOS LEVES tremores, palpitações, sudorese e fome excessiva (adrenérgicos). São tratados com 10 a 15 g de carboidratos VO.
CASOS MODERADOS cefaléia, irritabilidade e dificuldade de concentração (neuroglicopenia). 
Repetir a dose de carboidratos 15 a 20 minutos após.
CASOS GRAVES irresponsividade, inconsciência e convulsões. São tratados com:
 Glucagon IM (deltóide) ½ frs. cças < 20 kgs 
 		 1 frasco cças > e adultos
 Tratamento hospitalar padrão inicial: 10-25g glicose EV diluída
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 O FENÔMENO DE SOMOGYI 
 HIPERGLICEMIA PÓS HIPOGLICEMIA 
 	Resistência à insulina pós-hipoglicemia
	Devido à contra-regulacão excessiva
			epinefrina
			hormônio de crescimento
			cortisol
	
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AUTO-MONITORIZAÇÃO – UM PASSO IMPORTANTE PARA O CONTROLE GLICEMICO
	 Diário de registro de glicemia
	Café da manhã	Almoço	Jantar	Antes de dormir
	PRÉ	PÓS	PRÉ	PÓS	PRÉ	PÓS
	Segunda	X	X	X
	Terça	X	X
	Quarta	X	X	X
	Quinta	X	X	X
	Sexta	X	X
	Sábado	X	X	X
	Domingo	X	X	X