3ªAULA - HEMOGLOBINA

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Hemoglobina
 Hematologia Clínica
 Farmácia 
 Unisep
Profa: Ieda B.Volkweis Langer
Hemoglobina
85% sintetizado na MO - 15% sintetizado no fígado
	Proteína responsável pelo transporta do oxigênio para os tecidos.
	Estrutura molecular: 
	4 cadeias de globinas 
	4 grupos heme (protoporfirina) ao qual está ligado o átomo de ferro (Fe²+) que se liga ao oxigênio.
 
Hemoglobina 
	 Para que se tenha o anel pirrólico, é necessária a via de formação do heme, que se inicia na mitocôndria, a partir da succinil coenzima A e da glicina.
	Quando o anel pirrólico está formado ocorre a incorporação do átomo de ferro, cuja presença depende da dieta e da absorção intestinal.
Síntese do Heme
• Sintetizado em todas as células do
organismo, principalmente na mitocôndria do eritroblasto,
sendo algumas etapas no seu citoplasma
• Controlada diretamente pela síntese de alanina e do porfibilinogênio
• As moléculas resultantes, como copro e uroporfirina são eliminados nas fezes e urina
• Metabolismo alterado em anomalias genéticas conhecidas como porfirias.
Biossíntese do Heme
 HEME – sitio ativo não protéico da hemoglobina
Síntese de Globinas
 As cadeias polipeptídicas na Hb diferem uma da outra pela sequência de aa.
Síntese das Globinas
• Formada no ribossoma do eritroblasto através do RNAm (como toda proteína!)
• Formada por 2 cadeias alfa e 2 outras que podem ser beta, gama ou delta
• Cadeia alfa: 141aa 
• Cadeia beta, gama ou delta: 146aa
• Obtém-se variantes quando ocorre falha genética
Síntese das globinas
	 O anel pirrólico se liga às cadeias polipeptídicas através de duas ligações, a histidina proximal e a histidina distal. 
	 Desse modo,o anel pirrólico, no qual esta ligado o átomo de ferro, que se liga ao oxigênio, ficara envolvido pelas globinas, que são uma estrutura globular que protege o átomo de ferro da oxidação. 
Histidina distal (E7) e proximal (F8)
 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
 Afinidade ao 02
 Evolução da Hemoglobina 
	 Desde a fecundação ate depois do nascimento o organismo humano passa por várias fases. 
	Para cada fase do desenvolvimento humano é necessária uma molécula de hemoglobina perfeitamente adequada, portanto , capaz de oxigenar os tecidos. 
	Também conforme o desenvolvimento, tem-se um determinado tipo de cadeia de hemoglobina.
Cadeias do Tipo Alfa
	Os genes que codificam as cadeias do tipo alfa estão localizados no braço curto do cromossomo 16.
Cadeias do Tipo Alfa
	 As cadeias do tipo alfa formam as globina zeta e alfa.
Cadeias do Tipo Beta
 
	 Os genes que codificam as cadeias do tipo beta estão localizados no braço curto do cromossomo 11. 
Cadeias do Tipo Beta
	 A cadeia do tipo beta forma cadeias polipeptídicas epsilon, gama, delta e beta. 
Associação das Cadeias Alfa e Beta
	 As cadeias de globina sempre se associam duas a duas, sendo duas cadeias do tipo alfa e duas do tipo beta, e a produção dessas cadeias deve estar na relação 1:1,para que não sobre ou falte qualquer tipo de cadeia.
	 Na fase embrionária forma-se as hemoglobinas embrionárias GOWER I, PORTLAND e GOWER II.
Hemoglobinas Embrionárias
 GOWER I : 2 cadeias tipo alfa(cadeia zeta).
 2 cadeias tipo beta(cadeia epsilon) 
 GOWER II: 2 cadeias tipo alfa(cadeia alfa)
 2 cadeias tipo beta(cadeia epsilon) 
 PORTLAND: 2 cadeias tipo alfa(cadeia zeta)
 2 cadeias tipo beta(cadeia gama)
Hemoglobina Fetal
 Na fase fetal,forma-se somente hemoglobina fetal.
 HEMOGLOBINA FETAL: 
 2 cadeias do tipo alfa(cadeia alfa)
 2 cadeias tipo beta(cadeia gama)
Hemoglobina Adulto
	Na fase adulta (após o nascimento )tem-se
 hemoglobina A1 e A2.
 Hemoglobina A1: 
 2 cadeias do tipo alfa (cadeia alfa)
 2 cadeias do tipo beta (cadeia beta)
	 Hemoglobina A2: 
 2 cadeias tipo alfa (cadeia alfa)
 2 cadeias tipo beta (cadeia delta)
Hemoglobina A
	 A partir da fase fetal a cadeia alfa se faz presente em todos os tipos de hemoglobina.
	A cadeia beta só se fará presente na fase adulta, quando forma a hemoglobina A1.
	Na falta ou produção diminuída da cadeia alfa, as manifestações clínicas estão presentes desde a fase embrionária.
	Quando a deficiência é de cadeia beta, as manifestações clínicas serão observadas após o nascimento. 
Hemoglobina A
	Na fase adulta a hemoglobina predominante é a hemoglobina A1(97%).
	As hemoglobinas F e A2 correspondem a 3% da hemoglobina total.
Hemoglobinas normais
HbA1
22
95% a 98% da Hb no adulto
HbA2
22
2,5% no adulto
Função desconhecida, provavelmente semelhante a HbA1
HbF
Hemoglobina fetal (22), maior afinidade em baixas tensões de O2
90% ate o nascimento
3 anos: 1%, adulto: 0,4%
Precedida pela HbGower1, HbGower2 e Portland (22)
*
Hemoglobinas Anormais
 • Existem mais de 500 mutantes
  HbC- Troca do ac. glutâmico pela lisina (sexto aa da cadeia  β da HbA) 
   HbS - Troca do ac. glutâmico pela valina (sexto aa da cadeia  β da HbA)
 • Cerca de 95% das mutações são ocasionadas por pós substituições de um único aminoácido
 • 5% da população mundial é portadora de
 uma variante congênita de hemoglobina
Ferro
Função
Um dos mais abundantes elementos na natureza
Existe em quantidade mínimas nas células
Componente do anel porfirínico do heme
Hemoglobina (70%), mioglobina, catalase, peroxidases, citrocromos; pool de reserva (20%)
*
Metabolismo do ferro
Perda diária de 1 mg
pele e trato gastrointestinal
Eritrócitos na urina e fezes
Menstruação: + 1 mg de ferro/dia
Gestação e lactação: + 3-4 mg/dia
Absorção
Dieta: maioria Fe3+
Solúvel no pH ácido do estômago
Insolúvel no duodeno
Ácido gástrico: converte Fe3+ em Fe2+
Heme: absorvido intacto pela mucosa, onde o anel porfirínico é quebrado liberando o Fe3+ 
Metabolismo do ferro
 Absorção:
 Trato gastroentestinal (duodeno-jejuno)
	Pode ser absorvido na forma de heme, ou na forma livre como íon ferroso.
	Na forma de heme vai ser degradado nas células da mucosa pela hemeoxigenase e será convertido a ferro livre e anel pirrólico. 
	Na forma livre vai ser estabilizado pelo suco gástrico e não será precipitado como hidróxido férrico. Para que o ferro possa atravessar a membrana citoplasmática das células da mucosa intestinal, une-se a uma proteína chamada mobilferrina.
	 Uma vez no interior da célula o átomo de ferro liga-se a dois tipos de proteínas: a ferritina, que é a forma de armazenamento do ferro, e a transferrina, que o transporta para ser utilizado pelo organismo. 
Transporte e captura celular
Transferrina
Transporte do ferro na circulação
2 sítios de ligação para Fe3+ 
Molécula normalmente 20-50% saturada
Células
Receptores para transferrina
Fe3+ dentro da célula: 
mitocôndria para síntese do heme 
armazenado ligado à ferritina
*
Armazenamento do ferro
	Hemoglobina
 Corresponde ao maior compartimento de ferro do organismo. Os eritroblastos tem receptores para a transferrina. O complexo ferro-transferrina é internalizado no eritroblasto por endocitose. Ferro livre vai a mitocôndria para ser incorporado ao heme.
	Ferritina
	Uma concha de subunidades de apoferritina
	Presente na maioria das células
	Rapidamente mobilizado
*
Armazenamento do ferro
	Hemossiderina
	Complexo insolúvel derivado da ferritina, pela perda de algumas subunidades da superfície, tornando-se agregada
	Tem maior concentração de ferro
	Libera o ferro mais lentamente
	Fígado (1/3), medula (1/3), baço e outros tecidos
	Uma vez dentro do organismo o ferro estará virtualmente em um sistema fechado. 
	Quando o organismo apresenta níveis diminuídos de ferro, geralmente a perda se dá por sangramentos, caracterizados como crônicos e com perda de pequenas quantidades de sangue, geralmente pelo trato gastrointestinal. 
Aplicações clínicas-Deficiênciade ferro
	Depleção das reservas de ferro
	Anemia
	Nutricional
	3 % dos homens adultos
	20 % das mulheres em idade fértil
	50 % das gestantes
	Gastrectomia
	 absorção
	Achados laboratoriais:
	 Hb,  VCM,  HCM,  CHCM, hipocromia, microcitose, anisocitose, poiquilocitose,  ferro sérico,  capacidade de ligação de ferro,  saturação da transferrina,  ferritina
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Aplicações clínicas – Excesso de ferro
Hemocromatose
Doença hereditária autossômica recessiva com aumento progressivo das reservas de ferro.
Depósito direto nas células parenquimais do fígado, pâncreas, coração…
Depois de anos (~40): dano e falência do órgão
Consequências: 
Fígado: disposição a hepatocarcinoma
Pâncreas: Diabetes mellitus
Coração: insuficiência cardíaca, arritmia
Atrofia testicular:  produção das gonadotrofinas
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Métodos para dosagen
	Transferrina 
 
	Fe/Transferrina: saturação
	TIBC – 274 – 385 ug/dl;
	Ferritina
	Enzimoimunoensaio, quimioluminescência Homens – 25 – 340 ng/ml; 
 Mulheres - 10 – 300 ng/ml
*
Obrigado pela atenção