Câncer de pulmão (epidemiologia, fisiopatologia, fatores de risco, rastreamento, cuidados paliativos,políticas públicas)

Prévia do material em texto

Objetivos 
1. Diferenciar os tipos de câncer de pulmão (adenocarcinoma, células escamosas ou epidermoide, células 
grandes, pequenas células), caracterizando cada tipo quanto à epidemiologia, fatores de risco, características 
clínicas, morfológicas e prognóstico. 
2) Descrever a fisiopatologia do câncer de pulmão (geral), relacionando às manifestações clínicas. 
3) Caracterizar o estadiamento para câncer de pulmão (TNM e a extensão tumoral adequada para carcinoma 
pulmonar de pequenas células). 
4) Identificar as políticas públicas de prevenção ao câncer de pulmão. 
5) Descrever como os fatores psicológicos (estresse, depressão) interferem na progressão de neoplasias 
(abordar ambos aspectos – positivos e negativos). 
6) Caracterizar cuidados paliativos (enfoque câncer), identificando seus princípios. 
7) Identificar o papel da equipe interprofissional para acompanhamento e apoio de pacientes com câncer e 
seus familiares, quando há indicação de cuidados paliativos. 
 
1. Tipos de câncer de pulmão – epidemiologia, fatores de risco, características clínicas, morfológicas e prognóstico. 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – HARRISON. 
CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS 
Epidemiologia: O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada com câncer nos EUA, com 
estimativa de 160 mil óbitos anuais. Embora as mortes por câncer de pulmão venham declinando entre 
indivíduos do sexo masculino desde o início da década de 1990, a taxa de mortalidade por câncer de pulmão 
entre as mulheres apenas recentemente começou a declinar, provavelmente, como reflexo de diferenças entre 
os sexos nos padrões de tabagismo e cessação do hábito de fumar ao longo dos últimos 50 anos. O tabagismo 
é o maior fator de risco modificável para o desenvolvimento de câncer de pulmão, sendo responsável por 85 
a 90% dos casos. 
Além disso, os fumantes têm risco 20 vezes maior de morrer de câncer de pulmão comparados aos não 
fumantes. Mesmo assim, há outros fatores de risco que incluem exposição ao asbesto, radiação ionizante e 
exposição a agentes químicos e minerais carcinogênicos. Há pesquisas em andamento sobre fatores de risco 
dietéticos e genéticos. 
O câncer de pulmão tradicionalmente é dividido em duas categorias principais: câncer de pulmão de células 
pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). 
Os CPCNPs respondem por aproximadamente 85% dos casos de câncer de pulmão. O CPCNP ainda pode ser 
classificado em função de características histológicas, incluindo adenocarcinoma, carcinoma epidermoide 
(SqCC) e carcinoma de células grandes. Historicamente, o SqCC era o tipo mais frequente de CPCNP; 
contudo, o adenocarcinoma tornou-se duas vezes mais comum que o SqCC nos últimos 40 anos, talvez 
refletindo alterações na composição dos cigarros ao longo desse período. 
Recentemente, a classificação de adenocarcinoma de pulmão foi revisada para que se tivessem terminologia 
e critérios diagnósticos mais uniformes entre os diversos profissionais de saúde. Observe-se que, nessa 
classificação revisada, foi eliminada a categoria carcinoma bronquioloalveolar (CBA). 
 
REFERÊNCIA: CECIL 
FATORES DE RISCO 
Tabaco 
Estima-se que o tabagismo seja responsável por, aproximadamente, 85% a 90% de todos os casos de câncer 
de pulmão, sendo 90% de casos em homens e 80%, cm mulheres. Já foram identificados mais de 40 
carcinógenos no cigarro. O risco de desenvolvimento de câncer de pulmão está correlacionado ao número de 
cigarros fumados ao dia, duração do hábito no tempo de vida, idade de início do tabagismo, grau de inalação, 
conteúdo de alcatrão e nicotina nos cigarros e uso de cigarros sem filtro. Se uma pessoa que nunca fumou na 
vida tem uma taxa de risco relativo para o desenvolvimento de câncer de pulmão de 1, os fumantes que fumam 
menos de 1/2 pacote de cigarros/dia, ½ a um pacote/dia, um a dois pacotes/dia e mais que dois pacotes/dia 
têm uma taxa de risco de 15, 17, 42 e 64, respectivamente. A taxa de risco para ex-fumantes é dependente da 
duração de abstinência do hábito de fumar; para se alcançar uma taxa de risco de 1,5 a 2,0, é preciso uma 
abstinência de aproximadamente 30 anos. 
Fumar cachimbo e charuto também constitui fatores de risco para câncer de pulmão, mas acredita-se que este 
risco seja menor que aquele associado ao cigarro, possivelmente porque esses produtos do tabaco tenham a 
tendência a serem inalados menos profundamente que o cigarro. Fumar maconha e cocaína provavelmente 
causa um risco aumentado para câncer pulmonar, mas a carcinogenicidade das duas drogas é menos bem 
estudada que a do cigarro. 
Fumaça de Cigarro no Ambiente 
A exposição à fumaça de cigarro no ambiente (i. e., fumo passivo) por não fumantes, especialmente no local 
de trabalho, aumenta o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão. A exposição a níveis de fumaça de 
cigarro no ambiente depende do tamanho do espaço fechado e da intensidade da fumaça de cigarro. 
Outras Exposições 
A Agência Internacional para Pesquisa de Câncer classificou como grupo l os carcinógenos conhecidos para 
câncer pulmonar a seguir: radônio, asbestos, arsênico, berílio, bis(clorometil)éter, cádmio, cromo, níquel, 
cloreto de vinil e hidrocarbonetos aromáticos polinucleares (HPA). 
Os prováveis carcinógenos do grupo 2A incluem acrilonitrilo, formaldeído e produtos da exaustão do diesel. 
O grupo 2B reúne os possíveis carcinógenos acetaldeído, sílica e fumaça de solda. Estima-se que 9% dos 
cânceres de pulmão nos homens e 2% nas mulheres sejam causados por exposição ocupacional. 
Radônio, um produto gasoso da decomposição do urânio-238 e do rádio-226, causa danos aos tecidos 
pulmonares pela emissão de partículas alfa. A exploração subterrânea de urânio expõe os mineiros ao radônio 
e a seus subprodutos aumentando, portanto, o risco de câncer pulmonar nesses indivíduos. O radônio pode 
ocorrer em casas, especialmente nos porões, devido à sua presença no solo rochoso e na água do terreno e 
penetra nas casas por defeitos nos canos ou nas fundações. O nível de radônio dentro da casa depende de sua 
concentração no solo e da proporção de ventilação. 
Os dados acerca do risco de câncer pulmonar devido a exposição doméstica de radônio são conflitantes, mas 
é consenso que o risco é aumentado nessas condições. 
A exposição a fibras de asbesto ocorre em lojas de automóveis, estaleiros, minas, fábricas têxteis e de cimento 
e em trabalhadores de construção e de isolamento. Os trabalhadores com asbestose, não apenas expostos ao 
amianto, têm um risco aumentado para câncer pulmonar. Os fumantes expostos ao amianto têm esse mesmo 
risco aumentado 50 vezes, em relação aos não fumantes que não sofreram exposição. O período de latência 
para o desenvolvimento de câncer de pulmão em trabalhadores expostos ao amianto é de 25 a 40 anos. 
Arsênico, um metal de ocorrência natural, é um produto derivado do cobre, do chumbo, do zinco e da 
volatização do minério estanho. O metal também está presente nos pesticidas agrícolas e nos organismos 
marinhos. A exposição ao arsênico ocorre pelo ar, solo, água e alimentos. Os fumantes expostos ao arsênico 
apresentam um maior risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão que aqueles que não são expostos. 
O berílio é um metal usado para ligas metálicas. A exposição ocorre em minas e na produção de cerâmica e 
de equipamentos eletrônicos. O metal é um carcinógeno pulmonar. 
O bis(clorometil)éter é um produto do processo de clorometilação, usado na produção de resinas de troca 
iônica, polímeros e plásticos. O risco relativo para câncer de pulmão para trabalhadores expostos é 10, 
especialmente para CPCP. 
Cádmio é um metal utilizado em metais eletrorrevestidos, baterias, plásticos e pigmentos. Estudos mostraram 
que a exposição ao cádmio leva a um risco aumentado para câncer de pulmão. 
Cromo é geralmente usado para ligas metálicas, pigmentos de tinta, eletrorrevestidos, cimento, borracha, 
fotogravura e compostosde cobertura de assoalhos. A exposição ao cromo aumenta o risco para câncer 
pulmonar duas a três vezes. 
O níquel é usado em eletrorrevestidos, produção de aço e outras ligas, cerâmicas, baterias de armazenagem, 
circuitos elétricos e refino de petróleo. A exposição ao níquel aumenta 1,56 vezes o risco para câncer de 
pulmão. 
O cloreto de vinil é utilizado para fazer plásticos (p. a., encanamento de cloreto de polivinil), materiais de 
embalagens, propulsor em produtos cosméticos e ladrilhos de piso vinílico. Apesar do risco para 
desenvolvimento de câncer de pulmão estar aumentado após a exposição ao cloreto de vinil, este risco é 
considerado pequeno. 
HPAs são formados da combustão incompleta de material orgânico. A exposição aos HPAs acontece pelo 
consumo de cigarro, pela volatização do minério estanho, pela produção de alumínio, ferro, aço e coca; 
alcatrão de hulha e produtos da exaustão do diesel. HPAs carregam um risco relativo para câncer de pulmão 
de 1,5 a 2,5. 
Doença Pulmonar Preexistente 
O tabagismo produz inflamação crônica e destruição do tecido pulmonar, resultando em doença pulmonar 
obstrutiva crônica (DPOC). Pacientes com DPOC têm o risco para desenvolvimento de câncer pulmonar 
aumentado, aproximadamente, quatro vezes. 
Além disso, pacientes que desenvolvem fibrose pulmonar idiopática ou fibrose pulmonar causada por 
asbestose ou sílica apresentam risco aumentado para câncer de pulmão. 
Fatores Dietéticos 
O consumo aumentado de frutas e vegetais verdes e amarelos está associado a um risco reduzido de 
desenvolver câncer de pulmão, ao passo que baixas concentrações séricas de vitaminas antioxidantes, tais 
como as vitaminas A e E, estão associadas ao desenvolvimento de câncer de pulmão. Entretanto, a 
suplementação de betacaroteno aumenta a incidência de câncer de pulmão. 
O consumo aumentado de gordura na dieta também é associado a uma maior incidência de câncer de pulmão. 
Altas concentrações sanguíneas de selênio, um mineral envolvido na proteção das membranas celulares, têm 
sido associadas a um menor risco de desenvolver câncer de pulmão. 
 
 
Diferenças de Gênero e Raciais 
Mulheres que fumam têm uma taxa de risco l,2 a l,7 vezes maior que homens na mesma situação, 
especialmente em se tratando de adenocarcinoma e CPCP. Explicações possíveis para esta diferença no risco 
para câncer de pulmão incluem (1) efeitos de hormônios, tais como o estrógeno, no desenvolvimento do câncer 
de pulmão, (2) diferenças de gênero no metabolismo da nicotina e (3) variações de gênero nas enzimas do 
citocromo P-450, envolvidas na bioativação de componentes tóxicos do cigarro condensado. 
A alta incidência e a alta mortalidade por câncer de pulmão em homens afro-americanos podem se dever, em 
parte, a (1) uso aumentado de tabaco, (2) diferenças no metabolismo do tabaco e (3) maior consumo de gordura 
na dieta. 
Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana 
Alguns estudos sugerem que o risco para câncer de pulmão está aumentado em pacientes infectados pelo vírus 
da imunodeficiência humana (HIV), principalmente como resultado de uso de cigarro. A maioria dos pacientes 
é constituída por homens (10:1) e jovens, refletindo, em parte, a demografia da infecção por HIV. 
Hereditariedade 
Parentes cm primeiro grau de pacientes com câncer de pulmão têm risco de desenvolvimento de câncer 
pulmonar duas a seis vezes maior, após ajuste de risco para o uso de cigarro. Parentes em segundo grau desses 
pacientes têm risco relativo para câncer de pulmão de 1,28, e parentes em terceiro grau têm um risco relativo 
de 1,14. 
Não fumantes com história familiar de câncer de pulmão têm um risco duas a quatro vezes aumentado para 
este tipo de câncer. O risco familiar pode ocorrer devido à exposição compartilhada, como a fumaça de cigarro 
no ambiente, ou em função do compartilhamento genético da suscetibilidade a carcinógenos ambientais. 
 
REFERÊNCIA: PATOLOGIA GERAL – BOGLIOLO 
ETIOPATOGENIA 
Assim como ocorre com muitas outras neoplasias, a gênese do câncer pulmonar resulta da interação de fatores 
ambientais com alterações genômicas múltiplas. De longe, o fumo, sobretudo em associação com outras 
substâncias, como asbestos, radônio e radicais livres, é responsável por cerca de 90% dos casos de câncer do 
pulmão em homens e 70% em mulheres. 
O risco de um indivíduo fumante desenvolver câncer pulmonar depende de vários fatores, como carga 
tabágica, tipo de cigarro e forma de inalar. Em cada inalação, o indivíduo entra em contato com mais de 4.000 
substâncias químicas, muitas delas carcinogênicas, sobretudo hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, 
nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, compostos orgânicos (benzeno, cloreto de vinil) e inorgânicos 
(arsênico, cromo, radônio, chumbo e polônio). Os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e as nitrosaminas 
são os carcinógenos mais potentes contidos na fumaça do cigarro. 
Os primeiros associam-se mais ao carcinoma de células escamosas, provavelmente pelo tamanho da partícula 
facilitar sua deposição em brônquios proximais, enquanto as nitrosaminas se depositam preferencialmente em 
bronquíolos terminais, favorecendo o aparecimento de adenocarcinomas. Além de dados clínicos e 
epidemiológicos, outra evidência do papel do fumo na carcinogênese pulmonar é o fato de que indivíduos 
fumantes muitas vezes apresentam alterações celulares que antecedem o surgimento do tumor invasivo, como 
metaplasia escamosa, displasias e carcinoma in situ. Cerca de 20% dos fumantes desenvolvem câncer 
pulmonar. 
Estima-se que 15% dos cânceres do pulmão em indivíduos não fumantes resultem de fumo passivo. Outros 
estudos, porém, acreditam que parte desses casos em “fumantes passivos” esteja associada a fatores do meio 
ambiente, como agentes ocupacionais ou inalação de gás radônio proveniente do solo que penetra no ambiente 
domiciliar por ser um gás nobre derivado do urânio 238. 
Fumantes e não fumantes apresentam variações na apresentação dos tipos histológicos. Carcinoma de células 
escamosas e carcinoma de pequenas células, por exemplo, têm alta associação com o tabagismo. Parece que 
as mulheres são mais suscetíveis do que homens aos efeitos carcinogênicos do fumo. 
Além do tabagismo, que é a principal causa de câncer do pulmão, poluição atmosférica (indoor e outdoor), 
que contém inúmeras substâncias carcinogênicas, como arsênico, cobre, cádmio e ácido sulfúrico, além de 
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos derivados da queima de fósseis, parece ser responsável por 2% das 
neoplasias pulmonares malignas. 
A observação relativamente recente de associação entre doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e câncer 
pulmonar em não fumantes sugere uma possível relação entre DPOC e neoplasias do pulmão independente do 
tabagismo, provavelmente por meio de inflamação crônica na gênese dos tumores. 
Muitos estudos associam anormalidades em oncogenes e genes supressores de tumor com o aparecimento do 
câncer pulmonar. O oncogene RAS tem grande interesse. Em fumantes, transversões de guanina para timina 
são atribuídas a carcinógenos contidos no tabaco, como o benzopireno; tais mudanças são suficientes para 
transformar o proto-oncogene em oncogene RAS. O oncogene RAS causa transformação celular, é um dos 
principais oncogenes em tumores humanos e está associado a numerosas neoplasias malignas. Outros 
oncogenes envolvidos no aparecimento do carcinoma pulmonar são o MYC e o HER-2/NEU. 
O gene supressor de tumor mais comum em cânceres humanos é o TP53, cuja expressão anormal, por mutação 
ou deleção, favorece a proliferação celular descontrolada por falha em bloquear a divisão celular e reparar 
danos no DNA. Mutações no gene TP53 são também causadas pelo benzopireno, que provoca transversões 
do tipo G:C para T:A. 
Indivíduos com história familial têm risco 2,5 vezes maior do que a população geral. Estudos de 
suscetibilidade genética em certos grupos relacionam polimorfismosgênicos com o desenvolvimento do 
câncer pulmonar. Genes cujos produtos são responsáveis pelo metabolismo de xenobióticos podem sofrer 
modificações, como é o caso da família do citocromo P-450; o gene CYP1A1, cujo produto ativa 
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (p. ex., benzopireno), pode favorecer o aparecimento da neoplasia; 
indivíduos com certos alelos desse gene são mais suscetíveis a desenvolver câncer pulmonar. 
O carcinoma epidermoide (carcinoma de células escamosas ou espinocelular) é o mais associado ao 
tabagismo, o menos heterogêneo do ponto de vista morfológico e mais comum em homens. O tumor tem 
localização usualmente central, isto é, tende a aparecer nos grandes brônquios. Seu crescimento é mais lento 
do que os demais; suas metástases ocorrem nos linfonodos regionais; disseminação hematogênica é tardia. 
Macroscopicamente, o carcinoma epidermoide apresenta-se como lesão que varia desde pequena tumoração 
endobrônquica obstrutiva até grandes massas que sofrem cavitação e hemorragia, por causa de necrose 
frequente. Alguns tumores mostram-se firmes e esbranquiçados devido a reação desmoplásica. A neoplasia 
tende a invadir a parede brônquica e o parênquima pulmonar adjacente. O tumor é facilmente visível à 
endoscopia e pode ser diagnosticado por exames citológicos mais comumente do que as demais neoplasias 
pulmonares. 
Histologicamente, o tumor é formado por células epiteliais contendo pontes intercelulares e ceratinização 
individual ou sob a forma de pérolas córneas. Outro sinal de diferenciação escamosa é a presença de ninhos 
sólidos de células tumorais com núcleo hipercromático e escasso citoplasma na periferia e células poligonais 
com citoplasma amplo e eosinofílico no centro. As células possuem núcleos com cromatina grosseiramente 
granulosa e nucléolos inconspícuos ou irregulares, ao contrário do núcleo vesiculoso e nucléolo evidente dos 
adenocarcinomas. Muitas vezes, a mucosa adjacente exibe áreas de metaplasia escamosa, displasia ou 
carcinoma in situ, processos esses que fornecem evidências da natureza broncogênica da neoplasia. A lesão é 
usualmente envolvida por estroma, às vezes desmoplásico e infiltrado linfoplasmocitário variável. O tumor 
pode ser: (1) bem diferenciado, quando mostra características cito e histológicas das células escamosas, que 
incluem estratificação ordenada, pontes intercelulares evidentes e ceratinização com formação de pérolas 
córneas; (2) moderadamente diferenciado, se apresenta características intermediárias entre o bem e o pouco 
diferenciado; (3) pouco diferenciado, aquele em que a produção de ceratina e/ou a presença de pontes 
intercelulares são discerníveis com dificuldade ou as células são indiferenciadas. Na maioria dos casos, à 
imuno-histoquímica a neoplasia é positiva para p63 e negativa para TTF-1 (thyroid transcription factor 1). 
O adenocarcinoma representa a neoplasia pulmonar mais prevalente, acomete preferencialmente mulheres e 
é o tipo cuja associação com o tabagismo é menos evidente. O tumor localiza-se predominantemente na 
periferia dos pulmões, envolve muitas vezes a pleura visceral e, em muitos casos, associa-se a lesões 
destrutivas e cicatrizes no parênquima pulmonar (fibrose, espaços aéreos não funcionantes etc.) ou a 
hiperplasia de pneumócitos, que são os locais de origem de focos adenomatosos. A maioria dos 
adenocarcinomas origina-se nas vias respiratórias periféricas, a partir de células claviformes – club-cell 
(células epiteliais colunares não ciliadas) ou de pneumócitos do tipo II. 
Macroscopicamente, trata-se de lesão com superfície de corte homogênea, sólida e de coloração marfim, às 
vezes com aspecto translúcido devido à produção de muco. O tumor é preferencialmente periférico e, quando 
central, provavelmente está associado ao tabagismo. Histologicamente, a neoplasia apresenta diferenciação 
glandular e produção de muco, podendo ser dividido nos padrões: (a) acinar; (b) papilífero; (c) carcinoma 
sólido com formação de muco; (d) lepídico (antigo bronquioloalveolar); (e) micropapilífero. Da mesma forma 
que o carcinoma de células escamosas, o adenocarcinoma pode ser dividido em bem, moderadamente e pouco 
diferenciado. O padrão predominante no exame histológico da peça cirúrgica deve ser mencionado, pois há 
diferença nas curvas de sobrevida entre os subtipos histológicos. Na maioria dos casos, à imuno-histoquímica 
o tumor é positivo para TTF-1 e negativo para p63. 
O carcinoma de grandes células é o tipo menos frequente de carcinoma broncopulmonar, correspondendo a 
aproximadamente 10% dos casos. O tumor é indiferenciado e tem comportamento altamente agressivo, 
evoluindo rapidamente para óbito. 
Aspectos morfológicos: A lesão é predominantemente periférica, subpleural, não se associa a segmento 
brônquico e caracteriza-se pela tendência a formar grandes massas com áreas de necrose e hemorragia. A 
OMS define o tumor como neoplasia maligna composta de grandes células contendo núcleos grandes e 
centrais, com forma que varia de oval a poligonal, nucléolo evidente, citoplasma abundante e membrana 
celular usualmente bem definida; a relação núcleo/citoplasma é a mais alta entre as neoplasias pulmonares. 
Ao microscópio de luz, não apresenta arranjo característico, isto é, não há sinais de diferenciação escamosa 
nem formação de estruturas glandulares. À microscopia eletrônica, no entanto, as células apresentam muitas 
vezes diferenciação escamosa ou glandular, podendo haver produção de muco. Tumores com crescimento 
sólido tendem a ser uniformes, formando ninhos de células separadas por escasso tecido conjuntivo; tumores 
com perda da estrutura são na maioria das vezes pleomórficos. O emprego da imuno-histoquímica (p63 para 
carcinoma espinocelular e TTF1 para adenocarcinoma) diminuiu a incidência desse tumor, pois seu 
diagnóstico só pode ser feito quando ambos os marcadores são negativos. 
 
CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS 
Epidemiologia: O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada com câncer nos EUA, 
com mais de 172 mil novos casos e cerca de 163 mil mortes em 2005 e mais de 225 mil novos casos e 160 
mil mortes em 2013. Aproximadamente 14% dos cânceres de pulmão diagnosticados entre 2005 e 2009 foram 
do tipo células pequenas (CPPC), com os demais classificados nos diversos tipos de câncer de pulmão de 
células não pequenas (CPCNP), como adenocarcinoma, epidermoide e células grandes, entre outros. A 
proporção entre novos cânceres de pulmão diagnosticados como CPPC tem declinado nas últimas décadas. 
As razões para isso não estão esclarecidas, mas o fato pode estar relacionado em parte com a mudança na 
composição dos cigarros e com os padrões de inalação. O CPPC, na grande maioria dos casos, está 
associado ao tabagismo. A duração do hábito e o número de cigarros fumados por dia estão diretamente 
relacionados com o risco de câncer de pulmão. Os pacientes que deixam de fumar reduzem seu risco de câncer 
de pulmão, mas não aos níveis daqueles que jamais fumaram. 
REFERÊNCIA: PATOLOGIA GERAL – BOGLIOLO 
ETIOPATOGENIA 
O carcinoma de pequenas células predomina na sexta ou sétima década da vida, é mais comum no gênero 
masculino e constitui cerca de 13% dos tumores malignos do pulmão. Assim como o carcinoma de células 
escamosas, o carcinoma de pequenas células também tem forte associação com o tabagismo. A neoplasia é 
altamente maligna e a que tem o pior prognóstico entre os tumores pulmonares. Ao diagnóstico, 
frequentemente já existem metástases linfonodais e na medula óssea. 
O tumor pode produzir e secretar ACTH, serotonina, hormônio antidiurético, calcitonina, estrógenos e 
hormônio de crescimento, resultando em diversas manifestações paraneoplásicas. 
O tumor é geralmente central e formado por células pequenas e uniformes, geralmente pouco maiores que um 
linfócito, com núcleo denso, redondo ou oval, cromatina difusa, nucléolo inconspícuo e citoplasma escasso. 
À microscopiaeletrônica, podem-se encontrar grânulos elétron-densos de neurossecreção em algumas células 
e desmossomos pouco desenvolvidos. As células tendem a ser separadas ou levemente coesas, com pequena 
quantidade de estroma, por vezes formando pseudorrosetas. Em tumores com necrose, grande quantidade de 
massas hematoxilínicas correspondentes a ácidos nucleicos são vistas na parede dos vasos. À imuno-
histoquímica, na maioria dos casos as células são positivas para marcadores neuroendócrinos, como 
cromogranina, sinaptofisina, CD56 e marcadores epiteliais de origem pulmonar, como o TTF-1. 
 
REFERÊNCIA: CECIL 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Cerca de 15% dos pacientes nos quais o câncer de pulmão é diagnosticado são inicialmente assintomáticos. O 
diagnóstico, geralmente, é feito acidentalmente em uma radiografia torácica obtida por outras razões (p. ex., 
um exame pré-operatório). Entretanto, a maioria dos pacientes tem sintomas e sinais que são (1) causados pela 
lesão pulmonar propriamente dita – crescimento local do tumor, invasão ou obstrução-; (2) intratorácicos - 
disseminação regional do tumor para os linfonodos e estruturas adjacentes -; (3) extratorácica - disseminação 
distante da doença- e (4) síndromes paraneoplásicas. Sinais e sintomas inespecíficos de câncer de pulmão 
incluem anorexia em cerca de 30% dos pacientes, perda de peso, fadiga em um terço dos pacientes e anemia 
e febre em 10% a 20% dos pacientes. Mais de 80% dos pacientes têm, inicialmente, três ou mais sintomas ou 
sinais como resultado do câncer de pulmão. 
Lesão Pulmonar 
Os sintomas resultantes do câncer de pulmão primário dependem da localização e do tamanho do câncer. Tais 
sintomas podem ser secundários a crescimento endobrônquico ou a crescimento periférico do tumor primário. 
O sintoma mais comum, a tosse, ocorre em aproximadamente 45% dos casos, mas ela é inespecífica e também 
é comum em pacientes que fumam e têm DPOC. A hemoptise ocorre em mais de 30% dos pacientes, mas as 
acusas mais comuns de hemoptise são a bronquite e a bronquiectasia. A dispneia também acomete 30% a 50% 
dos pacientes. Sibilos são incomuns como um sintoma inicial de câncer de pulmão e pode significar uma 
importante obstrução aérea. Esta pode causar uma pneumonia pós-obstrutiva, que pode não ser inicialmente 
evidente nas radiografias torácicas e pode ser somente diagnosticada quando a pneumonia não responde à 
terapia padrão. As lesões podem ser cavitárias e podem estar associadas a um abscesso, quando do diagnóstico 
do câncer de pulmão. 
Os tumores de pulmão periféricos podem ser assintomáticos, mas são mais frequentemente associados a 
sintomas de tosse e dor, devido ao envolvimento da pleura e da parede torácica. A dor torácica, que ocorre em 
mais de 25% dos pacientes, pode ser não intensa por natureza, mas a dor torácica grave e persistente pode se 
dever ao envolvimento da parede torácica. 
Disseminação Intratorácica 
Os sintomas associados à disseminação intratorácica podem estar relacionados a extensão direta do tumor ou 
a metástases para linfonodos regionais. A disfagia pode ocorrer secundariamente à compressão esofágica. 
Embora as fístulas traquesofágicas ou broncoesofágicas sejam incomuns, tosse associada a deglutição ou 
desenvolvimento de pneumonite aspirativa devem apontar para esta possibilidade. Rouquidão, que está 
associada à paralisia do nervo laríngeo-recorrente, ocorre em menos que 20% dos casos; ela é mais comum 
com tumores de pulmão do lado esquerdo porque deste lado o nervo tem um curso intratorácico mais longo 
que do lado direito. A paralisia do nervo frênico com elevação hemidiafragmática está associada a dispneia e 
soluços. Tumores apicais, tais como o CPCNP do sulco superior (síndrome de Pancoast), podem causar 
síndrome de Horner, dor secundária à destruição das costelas, atrofia da musculatura da mão e dor na 
distribuição das raízes dos nervos C8, TI e T2, devido à invasão tumoral do plexo braquial. 
O bloqueio da veia cava superior (VCS), como resultado da compressão ou da invasão direta pelo tumor 
propriamente dito ou pelo alargamento dos linfonodos mediastinais, pode causar dispneia. Sinais de síndrome 
VCS incluem edema facial, pletora, edema das extremidades superiores, dilatação das veias cervicais e um 
padrão venoso proeminente na superfície anterior do tórax. O câncer de pulmão é responsável pela maioria 
dos casos de síndrome VCS, sendo em sua maior parte CPCP e localizados no lado direito. 
Outras manifestações de disseminação intratorácica incluem derrame pleural, causando dispneia; derrame 
pericárdico e extensão cardíaca do tumor causando insuficiência cardíaca, arritmia ou tamponamento, e 
disseminação linfática pelos pulmões, causando dispneia e hipoxemia. 
Disseminação Extratorácica 
Ao diagnóstico, 30% a 40% dos pacientes com CPCNP e, aproximadamente, 60% dos pacientes com CPCP 
têm disseminação hematogênica extratorácica de seu tumor. Metástase óssea ocorre cm 30% a 40% dos 
pacientes com câncer de pulmão e, geralmente, envolve vértebras, costelas e ossos pélvicos. A dor é um 
sintoma primário. Metástases hepáticas podem produzir dor no quadrante abdominal superior direito, bem 
como sintomas inespecíficos como fadiga e perda de peso. Metástases adrenais podem causar dor, mas mais 
frequentemente, não causam sintomas. Geralmente, apenas uma glândula está envolvida, mas metástases 
bilaterais podem ocorrer. 
Metástase cerebral, que ocorre em 25% a 50% dos CPCP e 25% dos adenocarcinomas de pulmão, podem não 
causar sintomas, mas são mais comumente associados a náusea, vômito, dores de cabeça, convulsões, 
confusão, alteração de personalidade e sinais e sintomas neurológicos focais dependendo do local da doença 
metastática. Metástase epidural, da medula espinal intramedular e envolvimento leptomeníngeo difuso são 
menos comuns que as metástases no cérebro e no cerebelo. 
Síndromes Paraneoplásicas 
As síndromes paraneoplásicas ocorrem em aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com câncer de 
pulmão. As síndromes endócrinas incluem hipercalemia, a síndrome da secreção inapropriada do hormônio 
antidiurético e a secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrófico. 
Outras síndromes paraneoplásicas endócrinas de menor significado clínico produzem hormônios, tais como a 
subunidade Beta da gonadotrofina coriônica humana, a prolactina, a gastrina, o hormônio do crescimento, o 
fator estimulador da tireoide, a substância insulina-símile e a calcitonina. 
As síndromes neurológicas são relativamente raras, são mais comumente associadas com CPCP e podem ter 
mecanismos autoimunes. Tais síndromes incluem a síndrome Eaton-Lambert, encefalopatia límbica, 
degeneração cerebelar, neuropatia sensorial subaguda, neuropatia autonômica e neurite óptica. As 
manifestações esqueléticas incluem baqueteamento digital e osteopatia pulmonar hipertrófica. 
As síndromes hematológicas/vasculares incluem estados de hipercoagulação, tromboflebite migratória 
(síndrome de Trosseau) e endocardite trombótica não bacteriana. As manifestações cutâneas incluem 
dermatofitose, acantose nigricans, eritema gyratum repens e hiperceratose das palmas e solas dos pés. 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison. 
APRESENTAÇÃO CLÍNICA 
A maioria dos pacientes apresenta sintomas relacionados com o efeito de massa intratorácica ou com a 
disseminação ampla. Tosse, dispneia, perda de peso e fraqueza são os sintomas de apresentação mais comuns. 
Além disso, observam-se diversas síndromes paraneoplásicas relacionadas com o CPPC. A produção ectópica 
de hormônios é uma causa comum dos distúrbios endócrinos paraneoplásicos, incluindo hiponatremia (em 
razão de produção ectópica de hormônio antidiurético), síndrome de Cushing (produção ectópica de 
corticotrofina) e acromegalia (produção ectópica de hormônio liberador do hormônio do crescimento). As 
síndromes paraneoplásicas neurológicas, como a síndrome miastênica de Lambert-Eaton, são causadas por 
lesãodo sistema nervoso mediada por autoanticorpos. O tratamento do tumor subjacente ajuda a controlar 
essas síndromes paraneoplásicas; é possível que se tenha indicação de tratamento medicamentoso dos 
sintomas. 
 
REFERÊNCIA: Fisiopatologia – Porth 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
As manifestações clínicas do câncer de pulmão são divididas em três grupos: 
1- Atribuídas ao envolvimento do pulmão e das estruturas adjacentes 
2- Efeitos da disseminação local e das metástases 
3- Manifestações paraneoplásicas não metastáticas envolvendo as funções endócrinas, neurológicas e dos 
tecidos conjuntivos. 
Como também ocorre com outros tipos de câncer, os cânceres causam sinais e sintomas inespecíficos como 
anorexia e emagrecimento. Como seus sintomas são semelhantes aos que estão associados ao tabagismo e à 
bronquite crônica, estas queixas geralmente não são levadas em consideração. Muitos pacientes que se 
apresentam com indícios de um câncer de pulmão já têm metástases. Os locais afetados mais comumente por 
essas metástases são encéfalo, ossos e fígado. 
Algumas manifestações clínicas dos cânceres de pulmão resultam da irritação local e da obstrução das vias 
respiratórias, assim como da invasão do mediastino e do espaço pleural. As primeiras queixas são tosse 
crônica, dispneia e sibilos causados por irritação e obstrução das vias respiratórias. Hemoptise (i. e., sangue 
no escarro) acontece quando a lesão provoca erosão dos vasos sanguíneos. Os receptores de dor do tórax estão 
limitados a pleura parietal, mediastino, grandes vasos sanguíneos e fibras vagais aferentes peribrônquicas. Dor 
retrosternal difusa, intermitente e mal localizada é comum com os tumores que invadem o mediastino. A dor 
torna-se persistente, localizada e mais grave quando a doença invade a pleura. 
Os tumores que invadem o mediastino podem causar rouquidão secundária ao envolvimento do nervo laríngeo 
recorrente e dificuldade de deglutir em consequência da compressão do esôfago. Uma complicação rara 
conhecida como síndrome da veia cava superior ocorre em alguns pacientes com invasão tumoral do 
mediastino. A interrupção do fluxo sanguíneo desse vaso geralmente é causada pela compressão pelo tumor 
ou linfonodos afetados. A síndrome pode interferir na drenagem venosa da cabeça, do pescoço e da parede 
torácica. O prognóstico é determinado pela velocidade com que a síndrome desenvolve-se e pela adequação 
da circulação colateral. Tumores adjacentes à pleura visceral geralmente causam derrames pleurais insidiosos. 
Esse derrame pode comprimir o pulmão e causar atelectasia e dispneia, mas tem menos tendência a causar 
febre, atrito pleural ou dor que os derrames pleurais resultantes de outras etiologias. 
MANIFESTAÇÕES MORFOLÓGICAS 
Os CPPC caracterizam-se por um tipo celular distintivo, isto é, células redondas ou ovais pequenas que 
têm dimensões semelhantes ao tamanho de um linfócito. As células proliferam em grupos, que não 
demonstram organização glandular ou escamosa. Exames de microscopia eletrônica revelam a existência de 
grânulos neurossecretórios em algumas células do tumor, que são semelhantes aos encontrados no epitélio 
brônquico do feto ou do recém-nascido. Esses grânulos sugerem a possibilidade de que alguns desses tumores 
secretem hormônios polipeptídicos. Marcadores neuroendócrinos, como enolase específica dos neurônios, 
peptídio semelhante ao paratormônio e outros produtos hormonais ativos, sugerem que esses tumores possam 
ter origem nas células neuroendócrinas do epitélio brônquico. Esse tipo de célula está diretamente associado 
ao tabagismo e raramente é observado nos indivíduos que nunca fumaram. 
Os CPCNP incluem carcinomas espinocelulares, adenocarcinomas e carcinomas de células grandes. 
Como também ocorre com os CPPC, esses cânceres podem sintetizar produtos bioativos e causar síndromes 
paraneoplásicas. 
Carcinoma espinocelular: É diagnosticado mais comumente nos homens e está relacionado com a história 
de tabagismo. Esse tipo de carcinoma tende a originar-se dos brônquios centrais na forma de uma 
proliferação intraluminar e, deste modo, pode ser diagnosticado mais precocemente por exame citológico 
do escarro que os outros tipos de câncer do pulmão. O carcinoma espinocelular busca disseminar-se 
centralmente aos brônquios primários e aos linfonodos hilares e, nos estágios mais avançados que com os 
outros cânceres broncogênicos, espalha-se para fora do tórax. O carcinoma espinocelular está associado às 
síndromes paraneoplásicas que causam hipercalcemia. 
Adenocarcinoma: Hoje em dia, adenocarcinoma é o tipo mais comum de câncer de pulmão nos EUA. A 
associação desse tipo de câncer ao tabagismo é menos evidente que a do carcinoma espinocelular. O 
adenocarcinoma de pulmão é mais comum nas mulheres e nos indivíduos que não fumam. Os 
adenocarcinomas podem originar-se dos tecidos bronquiolares ou alveolares do pulmão. Esses tumores 
tendem a se localizar mais perifericamente que os carcinomas espinocelulares e, em alguns casos, estão 
associados a áreas de retração fibrótica. Essas áreas podem ser ocasionadas por infartos antigos, corpos 
estranhos metálicos, feridas e infecções granulomatosas, inclusive tuberculose. Em geral, os adenocarcinomas 
têm prognóstico mais desfavorável que os carcinomas espinocelulares nos estágios correspondentes. 
Carcinoma de células grandes: Caracteriza-se por células poligonais volumosas. Esses tumores constituem 
um grupo de neoplasias altamente anaplásicas e difíceis de classificar como carcinomas espinocelulares ou 
adenocarcinomas. Os carcinomas de células grandes tendem a ocorrer na periferia dos pulmões e invadir 
brônquios segmentares e vias respiratórias mais calibrosas. Os tumores desse tipo têm prognóstico 
desfavorável, em razão de sua tendência a produzir focos metastásticos distantes em estágios iniciais de sua 
evolução. 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison. 
PROGNÓSTICO 
O principal determinante para prognóstico de CPCNP é o estadiamento da doença. O estágio é definido 
por tamanho do tumor primário, envolvimento de linfonodos regionais e de metástases a distância por meio 
do sistema TNM do American Joint Committee on Cancer. Em 2009, foram feitas revisões significativas nesse 
sistema. 
Os CPPC são altamente malignos, tendem a causar infiltrados difusos, disseminam em estágios precoces de 
sua evolução e raramente são operáveis. Metástases cerebrais são especialmente comuns com os CPPC e estas 
podem ser as primeiras manifestações do tumor. Esse tipo de câncer pulmonar está associado a várias 
síndromes paraneoplásicas, inclusive síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SSIADH), 
síndrome de Cushing associada à secreção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico e síndrome de Eaton-
Lambert (um distúrbio neuromuscular). 
Em geral, os adenocarcinomas têm prognóstico mais desfavorável que os carcinomas espinocelulares nos 
estágios correspondentes. 
É a causa mais comum de osteoartropatia hipertrófica paraneoplásica, e possui pior prognóstico que o 
escamoso, quando comparado no mesmo estágio. 
 
 
2. Fisiopatologia Geral. REFERÊNCIA: CECIL 
FISIOPATOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO 
O desenvolvimento de câncer de pulmão é o resultado de um processo em múltiplas etapas desde uma lesão 
pré-maligna até o câncer de fato, após vários anos. O cigarro e outros carcinógenos promovem alterações 
sequenciais genéticas e epigenéticas que resultam na perda do controle normal dos mecanismos de 
crescimento celular. Essas alterações afetam (1) os oncogenes, que são homólogos aos genes celulares 
normais e, quando mutados, resultam na ativação e ganho de função; (2) os genes supressores de tumor, que 
são genes "do câncer”; nos quais a perda de função por mutação remove a inibição do controle do crescimento 
celular e (3) os fatores de crescimento. 
 
Oncogenes 
Os oncogenes que desempenham um papel na patogênese do câncer de pulmão incluem o ras, a famíliamyc, 
HER-2/neu (c-erB) e o Bcl-2. A família ras de oncogenes tem três membros primários (H-ras, K-ras e N-
ras), um dos quais, o K-ras, é ativado por mutações puntuais no códon 12 das células do câncer de pulmão. A 
mutação ocorre em 30% dos adenocarcinomas de pulmão, mais frequentemente nos pacientes com histórico 
de tabagismo, mas não é observada nos CPCP. Pacientes com mutação K-ras têm um prognóstico mais pobre, 
estágio por estágio. 
A amplificação e expressão aumentada dos oncogenes da família myc (ti-myc, L-myc, N-myc) são observadas 
em 10% a 40% dos CPCP e cm 10% dos CPCNP. O gene mais frequentemente alterado, contudo, é o c-myc, 
cuja amplificação nos tumores CPCP que recidivam está associada a menor sobrevida. Entretanto, a expressão 
aumentada do oncogene myc não está presente na maioria dos cânceres de pulmão, o que sugere que o aumento 
em sua expressão não é um evento primário. 
O gene HER-2/neu (c-crB-2), que codifica o receptor para o fator de crescimento ou pl85 neu (uma 
glicoproteína tirosina-quinase), está ativado nos CPCNP, mas não nos CPCP. A expressão aumentada de HER-
2/neu cm pacientes com adenocarcinoma de pulmão pressagia uma sobrevida curta. O Bcl-2, um oncogene 
que codifica a proteína que inibe a morte celular programada (apoptose), também tem sua expressão 
aumentada no câncer de pulmão, especialmente CPCP. 
Genes Supressores de Tumor 
Os genes supressores de tumor incluem p53, Rb, 3p. O gene supressor de tumor p53 codifica uma 
fosfoproteína nuclear que controla a divisão celular tanto em células normais quanto malignas. Se o DNA de 
uma célula normal for danificado, p53 causará a interrupção celular, seja na fase G1/S ou na fase G2/mitose, 
ou induza morte por apoptose. As células normais p53 mutantes perdem este ponto de verificação normal, o 
que faz com que o DNA danificado seja incorporado ao núcleo das células-filhas, produzindo transformação 
maligna. A mutação do p53 está correlacionada ao tabagismo e tem sido detectada em lesões pulmonares pré-
neoplásicas. As mutações do p53 são comuns tanto no CPCNP (aprox. 50%) como no CPCP (aprox. 80%). 
O gene do retinoblastoma (Rb), localizado na região do cromossomo 13ql4, codifica uma fosfoproteína 
nuclear que regula o ponto de verificação da fase G1/S do ciclo celular pela ligação a ciclina D e a vários 
fatores de transcrição. Quando Rb não funciona, o ponto de verificação da fase G1/S fica descontrolado, o que 
leva a proliferação celular e a transformação maligna. No CPCP, Rb está frequentemente mutado ou deletado, 
logo a proteína Rb não é expressa cm 90% dos CPCP. No CPCNP, Rb é normalmente expressa, mas, quando 
Rb está fosforilada, a divisão celular descontrolada pode ocorrer no CPCNP. 
Uma das anormalidades mais precoces no câncer de pulmão ocorre com a deleção de material genético no 
braço curto do cromossomo 3(3p) (pl4-p23). A deleção acontece em aproximadamente 50% dos CPCNP e 
90% dos CPCP. O gene FHIT (tríade da histidina frágil) (3pl4.2) está anormal em muitos cânceres de pulmão 
e pode funcionar como um gene supressor de tumor por suprimir o crescimento tumoral e induzir apoptose. 
Fatores de Crescimento 
Os fatores de crescimento secretados pelas células do câncer de pulmão podem refletir nas células adjacentes 
ou regionais (estimulação parácrina) ou produzirem proliferação autónoma das células que os secretaram 
(estimulação autócrina). As células que são afetadas por essa estimulação autócrina secretam um fator de 
crescimento biologicamente ativo. Os anticorpos que se ligam a este fator de crescimento inibirão o 
crescimento celular. 
Os fatores de crescimento (peptídeos) autócrinos que são importantes no crescimento das células do câncer de 
pulmão, particularmente CPCP, incluem o peptídeo liberador de gastrina (GRP), o fator de crescimento 
insulina-símile tipo 1 (IGF-1) e o fator de crescimento de hepatócito. O GRP ocorre em aproximadamente 
20% a 60% dos CPCP e menos frequentemente nos CPCNP. O fator de crescimento de hepatócito é expresso, 
principalmente, nos CPCNP. 
O oncogene c-erB-1 codifica o receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR), uma glicoproteína 
tirosina-quinase de 170 kDa. A ativação do EGFR inicia a autofosforilação do receptor e, eventualmente, 
induz a proliferação do ciclo celular. A expressão aumentada de EGFR acontece mais frequentemente nos 
CPCNP. 
Epigenética 
Epigenética se refere a uma alteração na expressão gênica que é herdada, mas não envolve alterações na 
sequência do DNA. Uma dessas modificações epigenéticas envolve as alterações na metilação do DNA. Essas 
alterações, que são muito comuns no câncer de pulmão, podem incluir hipometilação, desregulação da DNA-
metiltransferase I e hipermetilação. Os genes que estão metilados no CPCNP incluem o p16, o RAR-beta, o 
RASSPIA, a metilguanina-metiltransferase e a proteína quinase associada a morte (DAP quinase). 
Essa hipermetilação pode silenciar os genes supressores de tumor, permitindo, então, que o crescimento 
celular fique desregulado. 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison 
PATOLOGIA 
O CPPC é um tipo de câncer pulmonar neuroendócrino de alto grau. Os tumores neuroendócrinos pulmonares 
abrangem um espectro diverso que varia amplamente quanto ao prognóstico, desde carcinoides típicos de 
baixo grau e carcinoides atípicos de grau intermediário até os cânceres de alto grau, incluindo o câncer 
neuroendócrino de células grandes e o CPPC. CPPC e câncer neuroendócrino de células grandes têm 
comportamento e prognóstico semelhantes. Desde o ponto de vista patológico, o CPPC é definido como 
“proliferação de células pequenas (diâmetro quatro vezes < que o de linfócitos), com características 
morfológicas específicas e peculiares, citoplasma escasso, limites mal definidos, cromatina com granulações 
finas com aspecto de “sal e pimenta”, nucléolos ausentes ou imperceptíveis e núcleo amoldados e alta 
contagem de mitoses. A coloração imuno-histoquímica costuma ser positiva para marcadores de célula 
epitelial como queratina e antígeno de membrana epitelial. Além disso, marcadores neuroendócrinos, como 
cromogranina A e sinaptofisina, são positivos na maioria dos casos de CPPC. 
REFERÊNCIA: Fisiopatologia – Porth. 
SUBTIPOS HISTOLÓGICOS E PATOGÊNESE 
A maioria (cerca de 95%) dos tumores pulmonares primários é de carcinomas originados dos tecidos 
pulmonares. Os casos restantes (5%) constituem um grupo diverso que inclui tumores carcinoides brônquicos 
(tumores neuroendócrinos), tumores das glândulas brônquicas, fibrossarcomas e linfomas. O pulmão também 
é um órgão acometido frequentemente por metástases de cânceres originados em outras partes do corpo. 
Recentemente, os cânceres de pulmão têm sido classificados como tumores agressivos ou não agressivos, 
localmente invasivos e metastáticos amplamente disseminados que se originam do revestimento epitelial dos 
brônquios primários. Esses tumores começam como diminutas lesões da mucosa, que podem ter um dentre 
vários padrões de crescimento. As lesões podem formar massas intraluminares que invadem a mucosa 
brônquica e infiltram os tecidos conjuntivos peribrônquicos, ou podem produzir massas volumosas que se 
estendem aos tecidos pulmonares adjacentes. Alguns tumores volumosos sofrem necrose central e 
desenvolvem áreas localizadas de hemorragia, enquanto outros invadem a cavidade pleural e a parede torácica 
e espalham-se para as estruturas intratorácicas adjacentes. Todos os tipos de câncer do pulmão, especialmente 
o carcinoma pulmonar de pequenas células, têm condições de sintetizar produtos bioativos e causar síndromes 
paraneoplásicas. Essas síndromes são resultado da produção ectópica de peptídios hormonais pelo tumor ou 
da formação de autoanticorpos liberados em resposta ao tumor. Em geral, as síndromes paraneoplásicas têm 
etiologia endócrina, neurológica e/ou imune. 
O câncer de pulmão geralmente é subdividido em quatro grupos principais com taxas deincidência próprias 
em cada grupo. Isso inclui carcinoma pulmonar espinocelular (25 a 40%), adenocarcinomas (20 a 40%), 
carcinoma de pequenas células (20 a 25%) e carcinoma de células grandes (10 a 15%). Entretanto, técnicas 
diagnósticas modernas possibilitam que mais cânceres de pulmão sejam detectados em estágios mais precoces. 
Isso resultou em modificações das taxas de incidência dos principais tipos de câncer de pulmão. Por exemplo, 
em 2011, as estimativas indicavam que os adenocarcinomas fossem responsáveis por 35 a 50% de todos os 
casos de câncer do pulmão. Com as finalidades de estadiamento e tratamento, os cânceres pulmonares 
geralmente são subclassificados em CPPC e CPCNP. A razão principal dessa classificação era que a maioria 
dos CPPC já tinha metástases por ocasião do diagnóstico e, consequentemente, não podia ser tratada 
cirurgicamente. Entretanto, hoje em dia são utilizados protocolos novos em muitos centros oncológicos de 
grande porte, que utilizam biomarcadores do câncer pulmonar e novos tratamentos dirigidos a alvos 
moleculares para os diferentes tipos de câncer de pulmão. Na verdade, um novo sistema de classificação geral 
do carcinoma de células não pequenas tem sido usado com frequência decrescente e o carcinoma de células 
grandes tem sido substituído pelos carcinomas neuroendócrinos de células grandes. 
3. Estadiamento. REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison. 
Todos os pacientes com CPCNP devem ser submetidos à TC de tórax com contraste com extensão para fígado 
e glândulas suprarrenais, assim como tomografia por emissão de pósitrons (PET) de corpo inteiro para 
identificar metástases ocultas. Recomenda-se ainda a realização de ressonância magnética (RM) do cérebro. 
Na ausência de doença metastática, o estado linfonodal (N) é o determinante mais importante para o 
estadiamento global e, consequentemente, para o prognóstico. Assim, as decisões sobre a condução do caso 
frequentemente dependem do estadiamento N. O envolvimento linfonodal pode ser avaliado por meios 
clínicos, como TC e PET ou, de forma mais precisa, por exame patológico via biópsia. O exame de TC tem 
sensibilidade de 61% e especificidade de 79% para detecção de envolvimento de linfonodos do mediastino 
em pacientes com CPCNP, enquanto a PET tem sensibilidade um pouco superior (85%) e especificidade de 
90%. De qualquer forma, na ausência de metástase evidente, a avaliação patológica dos linfonodos do 
mediastino via mediastinoscopia é um componente essencial do estadiamento de pacientes com CPCNP. 
Recentemente, foram propostas abordagens alternativas às amostras de linfonodos do mediastino, como 
ultrassonografia endobrônquica e ultrassonografia transesofágica. 
Feito o diagnóstico de CPPC, é importante realizar estadiamento preciso para planejar o tratamento. O CPPC 
é, tradicionalmente, classificado em doença limitada ou extensa, conforme descrição do Veteran’s 
Administration Lung Group. Define-se como em estágio limitado a doença que envolva um hemitórax ou a 
doença que possa ser enquadrada em um campo de irradiação tolerável; no sistema TNM, isso corresponderia 
a qualquer T, qualquer N e M0, excluindo T3-4, assim classificado em razão de múltiplos nódulos que não 
podem ser enquadrados em um campo de irradiação tolerável. Diz-se que a doença está em estágio extenso 
quando se estende além desses parâmetros. A maioria dos pacientes se apresenta com doença extensa. 
A rotina de estadiamento visa a estabelecer se o paciente tem doença metastática, uma vez que esse dado altera 
substancialmente, tanto o prognóstico quanto o tratamento. A rotina deve incluir TC do tórax com extensão 
ao abdome para avaliar fígado e suprarrenais, que são locais comuns de metástase. Deve-se obter imagem do 
cérebro, já que o sistema nervoso central (SNC) é um local frequente de disseminação. Tanto a ressonância 
magnética (RM) cerebral quanto a TC do crânio são comumente utilizadas, mas a RM é o exame preferencial, 
considerando sua maior sensibilidade na detecção de doença metastática. Há indicação de cintilografia óssea 
para investigar metástases ósseas. A tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) tem sido 
crescentemente usada para estadiamento, mas seu papel exato não foi claramente definido. 
 
 
 
Estadiamento anatômico – determina 
a ressecabilidade do tumor, isto é, o 
tumor pode ao não ser totalmente 
removido por uma cirurgia? 
Estadiamento fisiológico – determina 
a operabilidade do paciente, isto é, o 
paciente suporta ou não um 
procedimento cirúrgico? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: Fisiopatologia – Porth 
ESTADIAMENTO 
Como ocorre com outros cânceres, o câncer de pulmão é classificado de acordo com a extensão da doença. 
Em geral, os CPCNP são classificados de acordo com o tipo de célula (i. e., carcinoma de espinocelular, 
adenocarcinoma e carcinoma de células grandes) e estagiados com base no sistema internacional de 
estadiamento TNM. Os CPPC não são estagiados com base no sistema TNM, porque se supõe que existam 
micrometástases por ocasião do diagnóstico. Por sua vez, esses tumores são classificados, em geral, como 
doença limitada quando o tumor está confinado a um hemitórax, ou doença extensiva quando se disseminou 
além desses limites. As abordagens terapêuticas ao CPPC incluem ressecção cirúrgica, radioterapia e 
quimioterapia. Esses tratamentos podem ser realizados isoladamente ou em combinações. A ressecção 
cirúrgica é realizada para remover todos os CPPC pequenos e localizados. Isso pode exigir lobectomia, 
pneumectomia ou ressecção segmentar do pulmão. A radioterapia pode ser usada como tratamento definitivo 
ou principal, como parte de um esquema terapêutico combinado ou como medida paliativa dos sintomas. Em 
razão da frequência de metástases, a quimioterapia frequentemente é usada para tratar cânceres de pulmão. 
Em geral, utiliza-se poliquimioterapia com um esquema que inclua vários fármacos. Hoje em dia, há vários 
tratamentos dirigidos novos em fase de desenvolvimento com o objetivo de aumentar a sobrevivência e, por 
fim, alcançar a cura desse tipo de câncer. 
 
4. Políticas públicas de prevenção ao câncer de pulmão. REFERÊNCIA: Ministério da Saúde -Secretaria de Atenção à Saúde 
PORTARIA Nº 957, DE 26 DE SETEMBRO DE 2014 - Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do 
Câncer de Pulmão. 
Art. 1º Ficam aprovadas, na forma do Anexo desta Portaria, as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas – 
Carcinoma de Pulmão. 
§ 1º As Diretrizes, objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral do carcinoma de pulmão, critérios de 
diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, são de caráter nacional e devem ser 
utilizadas pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, 
autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. 
§ 2º É obrigatória a cientificação ao paciente, ou ao seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos 
colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizado para o tratamento do carcinoma 
de pulmão. 
§ 3º Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar 
a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos 
com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria. 
REFERÊNCIA: A prevenção do câncer e a promoção da saúde: um desafio para o Século XXI 
Em oncologia encontra-se o termo prevenção classificado em níveis primário e secundário. A prevenção 
primária situa-se no período anterior à doença, incluindo medidas inespecíficas de proteção de indivíduos 
contra riscos e danos. Refere-se a toda e qualquer ação voltada para redução da exposição da população a 
fatores de risco da doença, tendo como objetivoreduzir a sua ocorrência, por meio da promoção da saúde e 
proteção específica. 
Portanto, a prevenção primária divide-se nas ações de promoção e nas ações de proteção específicas contra 
fatores de riscos para o câncer, sendo que a promoção da saúde se relaciona às medidas inespecíficas da 
prevenção primária, como luta contra o tabagismo, orientações sobre dieta saudável e proteção solar e a 
proteção específica, refere-se às ações mais diretas, como a vacinação e o exame de Papanicolaou. 
O Instituto Nacional do Câncer considera como principais fatores de risco para o câncer: o tabagismo; o 
alcoolismo; os hábitos alimentares, principalmente em relação ao consumo de alimentos ricos em gordura, 
nitritos, alcatrão e aflatoxina; as radiações, sendo estas as ionizantes e as radiações ultravioletas natural, 
provenientes do sol; o uso de medicamentos, que podem ter efeito carcinogênico ou ainda supressores 
imunológicos; o uso de hormônios e fatores reprodutivos; o contato com os agentes infecciosos e parasitários; 
a exposição ocupacional, com exposição a agentes químicos, físicos ou biológicos e; a poluição do ambiente 
geral. 
A prevenção primária destaca-se como a melhor alternativa quando comparada ao diagnóstico ou mesmo ao 
tratamento do câncer. Visto que apesar de sermos incapazes de mudar nossa predisposição genética, podemos 
ter a possibilidade de intervenção para prevenir exposições e os fatores causais do câncer. 
A prevenção secundária é o rastreamento (screening) do câncer. Entende-se por rastreamento uma avaliação 
de indivíduos assintomáticos, para classificá-los como candidatos a exames mais refinados de avaliação, com 
o objetivo de descobrir um câncer oculto ou uma afecção pré-maligna que pode ser curada com tratamento. 
O rastreamento é a única estratégia potencialmente capaz de reduzir a mortalidade em dois grupos de câncer: 
aqueles encontrados com freqüência, para os quais o tratamento, se metastizados, não é curativo e aqueles 
cujas causas não são conhecidas e, portanto, a possibilidade de prevenção primária não existe. Ele está baseado 
na suposição de que o diagnóstico precoce do câncer resultará na sua descoberta antes que ocorram metástases 
fatais. O rastreamento é factível para diversos tipos de câncer incluindo o de mama, o da cérvice uterina, o de 
intestino grosso, o de estômago e o melanoma maligno. São exemplos de ações para detecção precoce a 
colpocitologia, a momografia e o auto-exame da boca. 
É indiscutível que a prevenção do câncer é uma prática possível. As práticas de prevenção, entretanto, não 
estão sendo aplicadas em sua plenitude. Estas dependem da vontade dos políticos, da sensibilização dos 
profissionais de saúde, e da motivação dos pacientes. Ainda hoje, muitas mulheres continuam morrendo por 
câncer de colo uterino por falta de detecção e diagnóstico precoce, ou seja, as medidas adotadas até o momento, 
não tiveram o impacto desejável. 
Sendo assim, quatro programas de prevenção e detecção precoce deveriam ser considerados prioritários à 
nossa realidade. A prevenção dos cânceres do colo uterino, de mama, de boca e de pele. Porém, estes 
programas continuam a enfrentar problemas para se desenvolver. 
REFERÊNCIA: Caderno de Rastreamento – Ministério da Saúde 
 
Como se pode se pode observar, atualmente a indicação para o rastreamento está restrita aos cânceres de 
mama, colo do útero e cólon e reto. Entretanto, praticamente todos entre os listados, exceto câncer de pulmão 
e esôfago, são passíveis de diagnóstico precoce mediante avaliação e encaminhamento oportunos após os 
primeiros sinais e sintomas. 
REFERÊNCIA: Programa Nacional de Controle do Tabagismo – INCA 
O Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) é o órgão do Ministério da Saúde 
responsável pelo Programa Nacional de Controle do Tabagismo (PNCT) e pela articulação da rede de 
tratamento do tabagismo no SUS, em parceria com estados e municípios e Distrito Federal. A rede foi 
organizada, seguindo a lógica de descentralização do SUS para que houvesse o gerenciamento regional do 
Programa tendo como premissa a intersetorialidade e a integralidade das ações. Cabe lembrar que desde 1989, 
o INCA desenvolve ações voltadas para o tratamento do tabagismo. 
Atualmente, nos 26 estados da Federação e no Distrito Federal, as secretarias estaduais de saúde possuem 
coordenações do Programa de Controle do Tabagismo que, por sua vez, descentralizam as ações para seus 
respectivos municípios atuando de forma integrada. 
Assim, o tratamento de tabagismo no Brasil é desenvolvido com base nas diretrizes do PNCT que está sob a 
coordenação e gerenciamento da Divisão de Controle do Tabagismo e Outros Fatores de Risco (Ditab), do 
INCA. 
As ações educativas, legislativas e econômicas desenvolvidas no Brasil vêm gerando uma diminuição da 
aceitação social do tabagismo, fazendo com que um número cada vez maior de pessoas queira parar de fumar, 
evidenciando a importância de priorizar o tratamento do fumante como uma estratégia fundamental no 
controle do tabagismo. 
Cabe destacar ainda que desde 2002, o Ministério da Saúde vem publicando e atualizando portarias que 
incluem o tratamento do tabagismo na rede SUS – tanto na atenção básica quanto na média e alta 
complexidade. Tais portarias definem formas de abordagem e tratamento do tabagismo, aprovam o plano para 
implantação, protocolo clínico e diretrizes terapêuticas, determinam a disponibilização pelo Ministério da 
Saúde aos municípios com unidades de saúde que realizam o tratamento para o tabagismo, dos materiais de 
apoio e medicamentos utilizados para esse fim, formas de adesão ao tratamento do tabagismo pelos 
municípios, além de definir o financiamento dos procedimentos a serem utilizados. 
É importante destacar que ao ingressar no programa de tratamento do tabagismo as gestões das diferentes 
instâncias assumem o compromisso de organização e implantação das ações para o cuidado da pessoa 
tabagista. O tratamento inclui avaliação clínica, abordagem mínima ou intensiva, individual ou em grupo e, 
se necessário, terapia medicamentosa juntamente com a abordagem intensiva. 
O PCDT é um documento oficial do Sistema Único de Saúde (SUS) que estabelece os critérios para o 
diagnóstico do tabagismo, o tratamento, o uso de medicamentos e outros insumos apropriados, o 
acompanhamento e também trata dos resultados terapêuticos. Cabe lembrar que com a publicação da Portaria 
nº 571/GM/MS de 05 de abril de 2013, foram revogadas a Portaria nº 1.035/GM/MS de 31 de maio de 2004 
e a Portaria nº 442/SAS/MS de 13 de agosto de 2004 e seus anexos, cujas orientações foram posteriormente 
revalidadas pela Portaria nº 761/SAS/MS de 21 de junho de 2016 até que fosse aprovado e publicado o novo 
Protocolo Clínico com as adequações metodológicas orientadas pela Conitec. Portanto, o atual PCDT substitui 
as orientações técnicas do tratamento do tabagismo constantes no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas 
- Dependência à Nicotina - constantes do Anexo II da Portaria nº 442/SAS/MS de 13 de agosto de 2004. 
É importante salientar que as orientações do PNCT estão de acordo com as principais diretrizes internacionais 
relacionadas ao tratamento do tabagismo. Dessa forma, o SUS oferece ao fumante brasileiro que deseje parar 
de fumar um tratamento adequado, com metodologia embasada em evidências científicas. 
REFERÊNCIA: Hospital de Amor em Barretos 
Programa de rastreamento de câncer de pulmão do HA expande sua atuação em 2020 
Segundo a última estimativa do Instituto Nacional de Câncer (INCA), são esperados, no Brasil, mais de 30 
mil novos casos de câncer de pulmão, para cada ano do triênio 2020-2022. A doença ocupa, atualmente, a 
terceira colocação no ranking dos tipos de câncer mais incidentes no país, exceto pele não melanoma, mas 
ainda é o primeiro quando se fala em taxa de mortalidade. Isso ocorre, principalmente, por conta de seu 
desenvolvimentosilencioso, que, quando chama a atenção por meio de sinais e sintomas, geralmente, já está 
em fase avançada e sem ou com poucas chances de cura. 
Apesar dos diversos fatores que favorecem a ocorrência do câncer de pulmão, como exposição a agentes 
cancerígenos químicos ou físicos, infecções pulmonares de repetição, doença pulmonar obstrutiva crônica 
(enfisema pulmonar e bronquite crônica) e fatores genéticos, o tabagismo ainda é o principal fator de risco 
https://www.inca.gov.br./tabagismo
https://hospitaldeamor.com.br/site/2020/01/06/hospital-de-amor-promove-acao-ligada-a-campanha-dezembro-laranja/
https://hospitaldeamor.com.br/site/2019/03/26/ha-realiza-capacitacao-de-medicos-em-sinais-e-sintomas-do-cancer-infantojuvenil/
para o desenvolvimento da doença, com até 85% dos casos diagnosticados associados ao consumo e exposição 
passiva aos derivados do tabaco. 
“Nem todo indivíduo que fuma ou fumou desenvolverá câncer de pulmão, e isso ainda é realmente difícil de 
se prever, mas sabe-se que a chance de seu desenvolvimento está diretamente relacionada à carga de tabaco 
com a qual que se teve contato”, explica o médico radiologista do Hospital de Amor, Rodrigo Sampaio 
Chiarantano. Sabe-se também que a mortalidade em decorrência da doença entre os fumantes é cerca de 15 
vezes maior do que entre pessoas que nunca fumaram, já entre os ex-fumantes essa taxa chega a ser quatro 
vezes maior. 
Pioneirismo 
Com o intuito de reduzir tais taxas, o HA lançou, em 2019, um programa de rastreamento ativo de câncer de 
pulmão como parte de uma iniciativa mais ampla da instituição, que se destaca por incluir também atividades 
de prevenção primária e pesquisa científica de ponta com marcadores biomoleculares. Para que isso fosse 
possível, o Hospital de Amor contou com a colaboração da Secretaria Municipal de Saúde de Barretos, 
facilitando o treinamento e a constituição de grupos de cessação de tabagismo em suas unidades básicas de 
saúde (UBSs), que posteriormente passaram a enviar indivíduos elegíveis. 
Em um formato pioneiro na América Latina, uma unidade móvel foi equipada com um tomógrafo 
computadorizado de baixa dose e direcionada a fazer o acompanhamento da população de risco. O programa 
é o único no Brasil que integra dados de diversas esferas da área da saúde e oferece gratuitamente esse exame 
aos usuários do Sistema Único de Saúde. 
Inicialmente, o projeto atendeu com exclusividade os encaminhamentos dos participantes dos grupos de 
cessação de tabagismo, mas, desde janeiro deste ano, o rastreamento está disponível para todos os indivíduos 
que fazem parte do grupo de risco e que residem em um dos 18 municípios que compõem Departamento 
Regional de Saúde de Barretos (DRS-V). 
O Dr. Rodrigo Chiarantano explica que existem alguns critérios que definem a situação de alto risco para se 
desenvolver câncer de pulmão. “O mais amplamente empregado é: ter entre 55 e 75 anos, ser fumante atual 
ou ex-fumante que tenha parado há menos de 15 anos, com uma carga tabágica igual ou maior que 30 (essa 
carga tabágica se obtém quando multiplicamos o número de anos que a pessoa fumou pelo número de maços 
de cigarro que fumava em média por dia; assim, se alguém fumou dois maços por dia, por 25 anos, terá uma 
carga tabágica de 50, superior a 30, e, portanto, de alto risco)”. 
Até o momento, aproximadamente 500 pessoas já realizaram o exame. Entre elas, um caso já foi diagnosticado 
e outros nove estão sendo investigados. Mas a expansão do projeto prevê números muito maiores. Segundo 
seu escopo inicial, a proporção da população que se enquadra nos critérios foi estimada em 3%, significando, 
só Barretos, cerca de 3.400 pessoas e na DRS-V mais de 13 mil pessoas com alto risco para desenvolver câncer 
de pulmão, grupo para o qual o rastreamento por tomografia de baixa dose é indicado de forma periódica. 
Outro diferencial é o laudo que foi elaborado para o programa, pensando em tornar a informação mais 
acessível ao paciente. O documento é composto por texto em linguagem mais simples e direta, acompanhado 
de um reforço visual que ilustra o significado dos achados. No laudo, são descritos os achados do exame 
potencialmente relacionados ao tabagismo e explicados os passos seguintes a partir dali. Ele foi desenvolvido 
pensando no melhor entendimento do indivíduo participante, estimulando o autocuidado e a vigilância de 
saúde. Os pacientes têm retornado com grande satisfação. Alguns deles relataram, inclusive, que o processo 
de rastreamento como um todo auxiliou na decisão de parar de fumar. 
Avanços científicos 
Consequência da seriedade e qualidade do programa de prevenção e rastreamento de câncer de pulmão, o 
Hospital de Amor foi aceito como colaborador em um grande consórcio de pesquisa internacional, o 
International Lung Cancer Consortium (ILCCO), que possibilitará melhorar o entendimento da genética 
relacionada ao câncer de pulmão, a melhor caracterização de grupos de risco e de fatores de decisão em 
relação aos achados de exame. “Trata-se de pesquisa de ponta e de qualidade, com grande potencial de 
contribuição para a ciência e para a redução da mortalidade por câncer de pulmão. Com base em 
https://hospitaldeamor.com.br/site/2018/10/25/instituto-de-prevencao-do-hospital-de-amor-realiza-projeto-de-busca-ativa-no-combate-ao-cancer-bucal/
informações obtidas sob consentimento em amostras biológicas dos indivíduos participantes, diversas 
características genéticas e biomoleculares estão sendo investigadas, traçando um perfil particular da nossa 
população, que se somam aos dados já obtidos de outras populações ao redor do mundo”, ressalta o 
radiologista. 
Como participar 
Os indivíduos que se enquadrem nos critérios para o rastreamento podem realizar o agendamento do exame 
pelo telefone (17) 3321-6600 – ramal 7010 ou 7080; o contato também está disponível para os fumantes ou 
ex-fumantes há menos de 15 anos que tiverem dúvidas sobre os critérios. 
 
5. Como os fatores psicológicos (estresse, depressão) interferem na progressão de neoplasias (abordar ambos aspectos – 
positivos e negativos). REFERÊNCIA: Como os fatores psicológicos influenciam o surgimento e progressão do câncer? Rev. 
Bras. Oncologia Clínica 2004. 
Como os fatores psicológicos influenciam o surgimento e progressão do câncer? 
Vários estudos na área de psiconeuroimunologia (PNI) têm incitado interesse entre os cientistas e clínicos 
sobre os efeitos do estresse sobre o sistema imune. A PNI estuda a influência do comportamento nas interações 
entre os sistemas nervoso central (SNC), endócrino e imunológico, bem como o impacto sobre a saúde. Agora 
sabemos que o SNC pode modular o sistema imune através de uma comunicação bidirecional entre tais 
sistemas, formando uma rede complexa de interações. 
Etimologicamente, o estresse significa solicitação ou pressão, e indica o impulso para reagir. Entretanto, o 
significado real do estresse não é muito claro no uso comum, sendo um pouco ambíguo também do ponto de 
vista científico. O estresse pode ser definido como um quadro de distúrbios físicos e emocionais, provocado 
por diferentes tipos de fatores, que alteram a homeostase (equilíbrio) do organismo. O célebre 
endocrinologista canadense Hans Selye (1907-1982) foi o primeiro a formular o conceito de estresse. Ele 
observou que organismos diferentes apresentam um mesmo padrão de resposta fisiológica para uma série de 
experiências sensoriais ou psicológicas que têm efeitos nocivos em órgãos, tecidos ou processos metabólicos 
(ou são percebidas pela mente como perigosas ou nocivas). Tais experiências foram, portanto, descritas como 
estressoras (1). Existem basicamente dois tipos de agentes estressantes (estressores). O primeiro é o 
psicológico, quando o sistema nervoso central é ativado por mecanismos puramente mentais, sem qualquer 
contato com o organismo (e.g. brigas conjugais, mudanças de residência, falar em público, vivenciar o luto). 
Outro tipoé o físico, quando o organismo está diretamente envolvido (e.g. correr uma maratona). Podemos 
ainda definir o estresse de acordo com a sua periodicidade: estresse agudo, quando se apresenta num único 
momento; e estresse crônico, quando o estresse agudo é repetido ou alternado com outros estressores por um 
longo período de tempo. Em particular, o estresse crônico é mais importante e traz conseqüências deletérias 
para a saúde humana. 
Vários estudos sugerem que o estresse crônico está associado com importantes alterações da resposta imune. 
Em particular, o estresse psicológico está associado com uma supressão generalizada da imunidade celular. 
Foi sugerido que as alterações imunológicas celulares induzidas pelo estresse produzem um grande impacto 
sobre a vigilância imunológica, tornando um indivíduo mais susceptível a patologia. De fato, inúmeros estudos 
experimentais têm confirmado que o estresse altera a susceptibilidade e progressão de várias doenças 
infecciosas, incluindo: a toxoplasmose murina (2), infecções virais como a influenza (3) e infecções 
bacterianas como a tuberculose (4) e salmonelose (5). O estresse psicológico agudo também foi associado 
com crescimento tumoral (6) ou metástase (7). Esses dados sugerem que o estresse pode alterar funções 
imunológicas importantes e, consequentemente, torna os animais mais susceptíveis a infecção e crescimento 
tumoral. 
Nesta revisão, serão abordados os mecanismos pelos quais o estresse psicológico altera as respostas 
imunológicas. Dentro do escopo desse artigo, vamos revisar estudos em humanos e modelos experimentais 
que estudaram o impacto do estresse sobre a resposta imune contra o câncer, enfatizando as implicações desses 
efeitos para a saúde. Além disso, discutiremos a relação dos traços de personalidade e câncer, bem como 
intervenções psicológicas para prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida do paciente oncológico. 
Uma revisão mais completa sobre todos os aspectos da PNI pode ser encontrada no excelente livro 
"Psychoneuroimmunology". 
COMO O ESTRESSE REGULA O SISTEMA IMUNE? 
O estresse psicológico ocasiona importantes alterações neuroendócrinas que regulam o sistema imune. Na 
verdade, existe uma comunicação bidirecional ente os sistemas nervoso, endócrino e imunológico: 
neurotransmissores e hormônios modulando o sistema imune e citocinas regulando o SNC. Essa troca mútua 
de mediadores químicos é indispensável para manter a homeostase do organismo, e sua alteração já foi 
implicada em inúmeras patologias associadas com o estresse, incluindo o câncer. 
A principal via de regulação neuroimunoendócrina durante o estresse é a ativação do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA), aumentando drasticamente os níveis periféricos de cortisol, o principal 
glicocorticóide humano liberado pelo córtex adrenal. 
 
Esse hormônio liga-se a receptores citoplasmáticos nos leucócitos ocasionando, na maioria dos casos, uma 
imunossupressão. O estresse crônico e a depressão ocasionam reduções importantes na proliferação de 
linfócitos T e atividade natural killer (NK), tornando o organismo mais susceptível às infecções e ao 
surgimento de câncer (discutido abaixo). Por exemplo, Bauer et al. (10) demonstraram que idosos 
cronicamente estressados apresentavam níveis aumentados de cortisol salivar e uma reduzida proliferação de 
linfócitos T comparados com idosos não estressados. Essa redução na capacidade de divisão mitótica dos 
linfócitos foi associada com uma redução na produção de interleucina (IL)-2, uma citocina importante 
secretada pelas células T, que ativa e induz proliferação celular. Esse estudo ilustra claramente a ação 
antiinflamatória dos glicocorticóides durante o estresse. Além de reduzir a produção de IL-2, os 
glicocorticóides também inibem a síntese e secreção de outras citocinas (incluindo IL-1, IL-6, IL-8, fator de 
necrose tumoral e interferon-g) responsáveis pela regulação da imunidade celular. Além disso, os 
glicocorticóides podem igualmente induzir a síntese de citocinas (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-b e lipocortina-1) 
com propriedades anti-inflamatórias (11). Outro efeito bem conhecido do cortisol durante o estresse, bem 
como durante o uso terapêutico dos glicocorticóides sintéticos, é a mobilização de leucócitos pelos tecidos. 
Após o estresse, por exemplo, existe um aumento expressivo no número de neutrófilos (neutrofilia), células 
NK e redução importante na contagem de linfócitos (linfopenia). É importante salientar que as mudanças no 
número celular periférico são devidas ao efeito do cortisol e noradrenalina em promover a migração 
temporária de leucócitos do sangue para os tecidos ou vice-versa. O autor deste artigo demonstrou, 
recentemente, que essas alterações de tráfego linfocitário são devidas a um aumento da expressão de moléculas 
de adesão celular, presentes na superfície dos linfócitos - tornando essas células mais aderentes ao endotélio 
vascular e favorecendo a diapedese. A migração, distribuição e localização de leucócitos pelo organismo são 
de extrema importância para o desenvolvimento das respostas imunológicas. 
Uma segunda via de regulação neuroendócrina do sistema imune durante o estresse é através da liberação 
de catecolaminas da medula adrenal ou terminações nervosas do sistema nervoso autônomo. De fato, já foi 
demonstrado que os principais órgãos imunes (timo, baço e linfonodos) são abundantemente inervados por 
fibras nervosas autônomas e linfócitos possuem receptores ß-adrenérgicos. Ativação do sistema nervoso 
simpático através da injeção de adrenalina causam alterações no tráfego de leucócitos, incluindo aumento 
expressivo no número de subtipos de linfócitos T (CD4+ e CD8+) e células NK (600%). Essas alterações 
enumerativas são principalmente devidas às contrações do baço induzidas por inervações adrenérgicas. De 
uma forma geral, as respostas imunológicas celulares (como proliferação celular) estão temporariamente 
aumentadas nos tecidos linfoides após infusão com catecolaminas. Contudo, a regulação simpática não é tão 
importante durante o estresse crônico, quando somente os níveis de glicocorticóides se mantêm continuamente 
elevados. 
Além disso, existem evidências de que o nervo vago pode regular o sistema imune. Antonica et al. 
observaram que a vagotomia monolateral aumenta o número de linfócitos imaturos (CD4- CD8- ou 
CD4+CD8+) no baço e linfonodos comparado com os controles (sham-operated). Além disso, foi recentemente 
demonstrado que a vagotomia atenua o aumento dos níveis de glicocorticóides induzido pela administração 
de fator de necrose tumoral (TNF)-alfa. Esses dados sugerem o nervo vago é uma importante via de condução 
da informação inflamatória para o SNC, capaz de ativar o eixo HPA. 
ATIVIDADE NATURAL KILLER (NK) E CÂNCER 
As células NK representam uma pequena população (5-15%) de linfócitos grandes de citoplasma granular, 
entretanto, distintas dos linfócitos T e B. As células NK são particularmente importantes no câncer, e a sua 
enumeração e avaliação da atividade NK são facilmente investigados no sangue periférico. A atividade NK 
representa a primeira linha de defesa contra a disseminação metastática das células tumorais presentes no 
sangue, constituindo-se em importante aspecto da vigilância imune contra tumores. As células NK são 
conhecidas por destruir vários tipos de células tumorais in vitro e em modelos experimentais com animais. 
Está bem estabelecido que a destruição seletiva da população de células NK determina um considerável 
aumento na sobrevida de células tumorais injetadas intravenosamente em animais. A reconstituição da 
atividade NK restaura a resistência a tais metástases. Muitos estudos em pacientes oncológicos têm 
documentado uma relação inversa entre atividade NK e doença metastática, com trabalhos descrevendo uma 
correlação inversa entre imunidade natural e estágios progressivos de câncer. Investigadores têm demonstrado 
que pacientes