Future therapies in melasma_ What lies ahead_ Sarkar R, Bansal A, Ailawadi P - Indian J Dermatol Venereol Leprol

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		ARTIGO DE REVISÃO
						
		Ano : 2020 |  Volume 
 : 86 |  Edição : 1 |  Página : 8-17
 Terapias futuras no melasma: o que está por vir? Rashmi Sarkar , Anuva Bansal , Departamento de Dermatologia Pallavi Ailawadi, Faculdade de Medicina Maulana Azad e Hospital Associado Lok Nayak, Delhi, Índia
 
 
 
 
 
		Data da publicação na Web		29-Nov-2019
 
 
 Endereço para correspondência : 
Dr. Rashmi Sarkar 
Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina Maulana Azad, Bahadur Shah Zafar Marg, Delhi - 110 002 
Índia
Fonte de Suporte: Nenhuma, Conflito de Interesses: Nenhum
				Verifica
				1
DOI:  10.4103 / ijdvl.IJDVL_633_18
 
 		
 
 		  Resumo		 		
Melasma é uma hipermelanose simétrica comum adquirida. Ela afeta negativamente a qualidade de vida do paciente e responde mal ao tratamento. Embora anteriormente classificado como epidérmico e dérmico, acredita-se que o melasma seja uma interação complexa entre melanócitos epidérmicos, queratinócitos, fibroblastos dérmicos, mastócitos e células endoteliais vasculares. Os fatores que influenciam o melasma podem incluir inflamação, espécies reativas de oxigênio, radiação ultravioleta, fatores genéticos e hormônios. Com uma melhor compreensão da patogênese do melasma e a constatação de que o direcionamento da síntese da melanina por si só não é muito eficaz, foram desenvolvidos tratamentos focados em fatores recentemente implicados. Isso inclui agentes direcionados a melanócitos hiperativos, transferência melanossômica para queratinócitos, barreira cutânea defeituosa, mastócitos, vasculatura, e receptores de estrogênio, bem como medicamentos com atividade anti-inflamatória e antioxidante. Muitos desses agentes mais recentes são vegetais com mecanismos de ação multimodais que oferecem um melhor perfil de segurança quando comparados aos medicamentos convencionais. Também tem havido um foco em agentes orais, como ácido tranexâmico, flutamida e ácido ascórbico. Foi sugerido que a “terapia tripla do futuro” pode ser uma combinação de hidroquinona, um antiestrogênio e um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular, como o agente “ideal” para clarear a pele. flutamida e ácido ascórbico. Foi sugerido que a “terapia tripla do futuro” pode ser uma combinação de hidroquinona, um antiestrogênio e um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular, como o agente “ideal” para clarear a pele. flutamida e ácido ascórbico. Foi sugerido que a “terapia tripla do futuro” pode ser uma combinação de hidroquinona, um antiestrogênio e um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular, como o agente “ideal” para clarear a pele.
	Palavras-chave:  Futuro, melasma, patogênese, tratamento.
 		Como citar este artigo:
 Sarkar R, Bansal A, Ailawadi P. Futuras terapias no melasma: o que está por vir ?. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2020; 86: 8-17
 		Como citar esta URL:
 Sarkar R, Bansal A, Ailawadi P. Futuras terapias no melasma: O que está por vir ?. Indian J Dermatol Venereol Leprol [serial online] 2020 [citado 2020 jul 24]; 86: 8-17. Disponível em:  http://www.ijdvl.com/text.asp?2020/86/1/8/272123
 
 
		   Introdução		 		
O melasma é uma hipermelanose simétrica adquirida e comum que se apresenta como máculas marrom claro a marrom-escuro na face, geralmente sobre as áreas da testa e malar. [1] Mulheres com pele tipo Fitzpatrick III-V que vivem em áreas com aumento da luz ultravioleta (UV) são freqüentemente afetadas. Melasma é difícil de tratar e afeta negativamente a qualidade de vida. [2] , [3] , [4] , [5] , [6] Os fatores etiológicos mais comumente implicados incluem predisposição genética, exposição à radiação UV (UVR) e influências hormonais. [7]
Ao longo dos anos, a compreensão da fisiopatologia do melasma passou por uma mudança de paradigma. Melasma foi anteriormente classificado com base na localização dos melanossomas como epidérmico, dérmico e misto. [1] No entanto, a microscopia confocal de refletância in vivo revelou que a distribuição dos melanófagos é heterogênea, sugerindo que todo o melasma é “misturado” com a derme, geralmente mostrando elastose solar e aumento da vascularização também. [8] , [9]Assim, acredita-se que o melasma se deva agora a uma interação complexa entre melanócitos epidérmicos, queratinócitos, fibroblastos dérmicos e células endoteliais vasculares, com fatores hormonais e genéticos e exposição à UVR, contribuindo para a variabilidade, dinamicidade e natureza inflexível desse processo [ Figura 1] . [9]				Figura 1: Melasma - patogênese: uma interação complexa entre entidades epidérmicas e dérmicas 
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O reconhecimento de que todo melasma é "misto" sugeriu vários alvos em potencial para seu tratamento. Foram desenvolvidos novos agentes que atuam em vários níveis, desde o direcionamento clássico da via da melanogênese até a ação de melanócitos hiperativos, reduzindo a inflamação e a produção de radicais livres e inibindo a transferência de melanossomas para queratinócitos. Alguns medicamentos mais recentes podem agir restaurando a barreira cutânea ou os níveis hormonais, enquanto outros têm como alvo a vasculatura dérmica e os mastócitos.
		   Melanogênese e sua regulação		 		
Os melanócitos
residentes na pele produzem melanina, que é então transferida para os queratinócitos adjacentes. [10] , [11] A melanogênese é influenciada por fatores genéticos, idade, etnia, UVR e drogas. [7] A melanina é sintetizada no interior dos melanossomas através de uma série de etapas [Figura 2] catalisada pela tirosinase, TYRP1 e TYRP2. A produção dessas enzimas é controlada pelo fator de transcrição associado à microftalmia (MITF). [12] , [13]				Figura 2: Caminho da melanogênese e o papel da razão DHI: DHICA 
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As etapas deste caminho são:
		Conversão de tirosina em DOPA; isso aumenta a atividade da tirosinase. [14] , [15]
		Tyrosinase then transforms the DOPA to dopaquinone, which then undergoes spontaneous conversion to 5,6 dihydoxyindole (DHI) and dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA).[16],[17]
		Both DHI and DHICA are then converted to eumelanin. The activation of TYRP-2 leads to the formation of DHICA-eumelanin associated with a lighter skin phenotype.[17],[18]
		Dopaquinone can also form pheomelanin in the presence of cysteine. A higher eumelanin: pheomelanin ratio contributes to a darker skin phenotype, and TYRP1 and TYRP2 have been found to increase this ratio.[16],[19],[20],[21]
A melanogênese é regulada pelo receptor KIT de tirosina quinase, seu ligante SCF (fator de células-tronco), bem como o MITF e o receptor de melanocortina-1 (MC1R). A ativação do MC1R induz uma mudança da produção de feomelanina para eumelanina. [22] , [23] , [24] A via da tirosina quinase do receptor SCF-KIT ativa o MITF e regula a produção de melanina através da indução da tirosinase. [22]
 A maioria dos agentes clareadores da pele convencionais inibem a melanogênese e sua regulação. No entanto, novas terapias direcionadas a outros aspectos da hiperpigmentação estão sendo desenvolvidas.
		   Melanócitos Hiperativos		 		
Os genes envolvidos na melanogênese (tirosinase, TYRP1, TYRP2 e MITF) são regulados positivamente na pele lesional de pacientes com melasma, e os melanócitos lesionais mostram um número aumentado de dendritos, mitocôndrias, corpos de golgi e retículo endoplasmático áspero. Esses achados sugerem que a atividade biológica aumentada (em vez de um número aumentado de células) é responsável pela hiperpigmentação no melasma. [25] , [26] Assim, inibir a atividade dos melanócitos, além de reduzir a síntese de melanina, pode ser mais eficaz na melhoria do melasma. 
Agentes mais recentes direcionados à melanogênese e melanócitos hiperativos
Os agentes clareadores da pele convencionais, como a hidroquinona (HQ) e o ácido azelaico, exercem seus efeitos seletivamente em melanócitos hiperativos, isto é, células com atividade tirosina-alta regulada. [27] , [28]
 Agentes mais recentes visando especificamente melanócitos hiperativos 
Ácido linoleico (tópico) O
 ácido linoléico tem como alvo seletivo a tirosinase em melanócitos hiperativos e diminui a pigmentação induzida por UVB. [29] Em um ensaio clínico randomizado, controlado e randomizado (ECR) de 6 semanas, uma combinação de ácido linoléico com lincomicina e valerato de betametasona mostrou maior melhora do que uma combinação dos dois últimos ou apenas do veículo. [30]
 Ácido ascórbico (tópico)
 O ácido ascórbico diminui a oxidação da dopaquinona e do DHICA.[31] Além disso, diminui a atividade da tirosinase, reduz os danos dérmicos, promove a síntese de colágeno e possui efeitos antioxidantes e fotoprotetores, reduzindo a hiperpigmentação. 32 Em um estudo de 16 semanas com face dividida comparando 5% de ácido ascórbico (AsA) e 4% de melhora do creme HQ no lado HQ foi observado em 93% das 16 mulheres, em comparação com 62,5% no lado AsA ( P <0,05). Os efeitos colaterais (SEs) foram menos frequentes em pacientes tratados com AsA (6,2% vs 68,7%). [32] O
 N-acetil-4-S-cisteaminilfenol (tópico) O
 N-acetil-4-S-cisteaminilfenol (NCAP) é eficaz no tratamento da hiperpigmentação [33] É menos irritante e mais estável que o HQ. [33] , [34]Inibe a tirosinase nos melanócitos hiperativos, interfere no sistema tiol, diminuindo a glutationa intracelular e favorece a síntese de feomelanina. 34 NCAP 4% produziu melhora significativa em 66% dos 12 pacientes com melasma com resolução completa em 8%. [33] , [34]
 Agentes mais recentes visando a melanogênese 
Arbutina e desoxiarbutina (tópica)
 Arbutina é um derivado do HQ. Inibe a tirosinase e o DHICA e evita a maturação melanossômica. Seu efeito é dependente da dose e possui menos SEs quando comparado ao HQ. [33] , [34] Em um estudo de 8 semanas com 54 pacientes com melasma, arbutina a 2,51% foi significativamente mais eficaz que o placebo na melhora do melasma. [35]A desoxiarbutina, um derivado sintético da arbutina, também é eficaz e segura. [33]
 Aloesina (tópica) A
 aloesina é extraída do aloe vera. Inibe competitivamente a conversão de tirosina em DOPA e DOPA em dopacromo. [33] Foi observado um efeito clareador da pele dependente da dose quando a aloesina foi aplicada quatro vezes ao dia por 15 dias na pele do antebraço humano irradiada por UV. [36]
 Rucinol (tópico) O
 rucinol (4-n-butilresorcinol) é um derivado do fenol que inibe a tirosinase e o TYRP-1 [37] , [38] Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por veículo, 4-n-butilresorcinol O creme a 0,1% demonstrou ser eficaz em 20 pacientes com melasma. [38]
 Flavonóides (tópicos)
Flavonóides são derivados de benzopireno; eles têm propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes e são inibidores competitivos da tirosinase. [33] , [37] A hesperidina é um flavonóide que protege contra os danos causados ​​pelos radicais livres induzidos por UVR. [39]
 Galato de epigalocatequina e ácido elágico (tópico)
 O galato de epigalocatequina é um composto fenólico extraído do chá verde. [33] , [37] Inibe a melanogênese e também possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e anticâncer significativas. [33] O ácido elágico é um derivado do polifenol encontrado no chá verde, nos morangos e na romã. Pode inibir a proliferação de tirosinase e melanócitos. [40]
Ácido gentísico (tópico)
 O ácido gentísico é um composto extraído das raízes de genciana. Inibe a síntese de melanina. [37] , [41]
 Hidroxicoumarinas (tópicas) As
 hidroxicoumarinas são lactonas de ocorrência natural que inibem a tirosinase e também têm atividade antioxidante. [37] A umbeliferona (7-hidroxicumarina) possui, além disso, ação anti-inflamatória. [33]
 Ácido cinâmico (tópico)
 O ácido cinâmico é derivado do ginseng. Inibe a tirosinase [33] , [42] e é mais potente que o HQ. [43]
 Oligonucleotídeos anti-sentido (tópico)
Os oligonucleotídeos anti-sentido atuam como agentes clareadores da pele, regulando negativamente a produção de enzimas envolvidas na melanogênese e diminuindo a atividade da DOPA oxidase. [37] , [44]
		   Papel das espécies de inflamação e oxigênio reativo		 		
As espécies reativas de oxigênio (ERO) podem ser produzidas por vários fatores ambientais, incluindo UVR. As EROs podem causar danos oxidativos à pele, interagindo com lipídios, proteínas, DNA e carboidratos celulares. [45] , [46] O excesso de ERO pode ativar a tirosinase e aumentar a síntese de melanina, e o melasma está associado a uma interrupção do equilíbrio oxidante-antioxidante. [33] , [47] Diversas interleucinas e citocinas podem estimular a proliferação de melanócitos, regular positivamente a produção de melanina e melhorar a transferência de melanossomas. [48] , [49] Assim, drogas com ação antioxidante e anti-inflamatória estão sendo investigadas por seu potencial como agentes terapêuticos no melasma [Figura 3]. [50]				Figura 3: Papel dos medicamentos com atividade antioxidante e anti-inflamatória 
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Agentes mais recentes direcionados para ERO e inflamação 
Extrato de alcaçuz (tópico) O
 extrato de alcaçuz derivado da raiz da Glycyrrhiza glabra inibe a síntese de melanina, causa dispersão de melanina e diminui a produção de ERO. [33] , [37] Também possui efeitos anti-inflamatórios e pode diminuir a hiperpigmentação
induzida por UVB em porquinhos-da-índia, quando usados ​​topicamente por 3 semanas. [51]
 Proantocianidina (oral) A
 proantocianidina extraída de sementes de uva tem ação antioxidante significativa e demonstrou ser benéfica no melasma em vários estudos. [52] , [53]Em um estudo com mulheres com melasma, a proantocianidina administrada por via oral por 6 meses resultou em clareamento da pele significativo em 10 das 12 mulheres (83%, P <0,01). [53]
 Cascas de aminoácidos acidificadas (tópica) As
 cascas de aminoácidos acidificadas tópicas com pH semelhante ao da pele têm ação inibidora significativa de antioxidantes e tirosinase e possuem menos SEs em comparação com o ácido glicólico. [37] , [54]
 Extrato de orquídea (tópico) Os
 extratos de orquídea possuem forte atividade antioxidante. O extrato de orquídea foi tão eficaz quanto 3% de vitamina C em um estudo de 48 pacientes com melasma. [33] , [37]
 Extrato de café (tópico)
O extrato de café tem propriedades antioxidantes e foi encontrado para reduzir significativamente a hiperpigmentação e a foto-lesão em um estudo de 6 semanas com 40 pacientes com melasma. [33] , [37]
 Extrato de amoreira (tópico)
 Derivado da planta Mores alba , o extrato de amoreira é um limpador de radicais livres e inibe a tirosinase. [33] , [47] A concentração que produz 50% de inibição da atividade da tirosinase é menor para o extrato de amoreira do que o HQ e melhorou acentuadamente a pontuação no Índice de Área e Gravidade de Melasma (MASI) em um ECR em 50 pacientes com melasma. [47]
 Picnogenol (oral)
 Derivado da casca de Pinus pinaster., esse agente tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias significativas e uma formulação oral foi benéfica para o melasma. [33] , [55]
 Outros agentes Os
 extratos leucomatosos polipódicos agem pela inibição da geração de ERO induzida por UV, incluindo aniões superóxido. AsA e alfa tocoferol são fortes agentes anti-inflamatórios com um mecanismo antioxidante marcado. [33]
		   Transferência Melanossômica: Receptor Ativado por Protease 2		 		
Os melanossomas são transferidos dos melanócitos epidérmicos para os queratinócitos vizinhos como parte da unidade epidérmica-melanina. [48] Drogas que inibem o receptor ativado por protease de queratinócitos 2 (PAR-2) inibem a transferência melanosomal e demonstraram ser eficazes no melasma. [33] , [48]
 Agentes mais recentes direcionados à transferência melanossômica 
Niacinamida (tópica)
 Niacinamida ou vitamina B3, a amida ativa da niacina, interfere na transferência melanossômica dos queratinócitos ao inibir a PAR-2. [33] , [46]
 Liquirtina (tópica) A
 liquirtina leva a um efeito clareador da pele através da dispersão da melanina. Um creme de liquiritina a 20% demonstrou ser eficaz no melasma. [56]
Leite de soja, soja (tópica)
 Inibidores da serina protease (inibidor de tripsina de soja (STI) e inibidor de Bowman-Birk (BBI)) encontrados na soja demonstraram inibir a fagocitose do melanossoma pelos queratinócitos por inibição da PAR-2. [48] , [57] Em um estudo duplo-cego de um hidratante contendo soja com filtro solar de amplo espectro em 68 pacientes, foram demonstradas melhorias significativas nas rugas finas e alterações pigmentares após 3 meses de uso. [57]
		   A barreira da pele defeituosa em Melasma		 		
A integridade do estrato córneo comprometida foi demonstrada no melasma. Uma regulação induzida por UVR, bem como uma regulação negativa de novo de vários genes do metabolismo lipídico (como o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo) resulta em produção prejudicada de ácidos graxos livres, levando a uma barreira epidérmica rompida [Figura 4] . [58] , [59] , [60] , [61] , [62]				Figura 4: Papel de uma barreira cutânea defeituosa no melisma 
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Agentes mais recentes direcionados à barreira defeituosa 
Soja (tópica) Um
 hidratante ativo ativo de soja contendo inibidores de serina protease não desnaturados (STI e BBI) pode diminuir a pigmentação induzida por UVB restaurando a barreira cutânea. [57]
		   O componente vascular		 		
O aumento da síntese de fatores proangiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), resulta na proliferação dos vasos dérmicos. O VEGF pode aumentar a síntese de melanina através dos receptores VEGF localizados nos melanócitos. [63] , [64] A liberação induzida por UVR de plasminogênio de vasos dérmicos também pode aumentar a melanogênese. [65]
 Agentes mais recentes direcionados ao componente vascular 
Ácido tranexâmico (oral)
 O ácido tranexâmico (TXA) inibe a via da plasmina / plasminogênio. Isso resulta em interferência nas interações de melanócitos e queratinócitos, inibindo a síntese de melanina [Figura 5] . [66] TXA também influenciam várias outras alterações dérmicas associadas ao melasma, como eritema, e reduzem a pigmentação epidérmica e dérmica. [67] Vários estudos com TXA oral demonstraram taxas de resposta de até 89,7%, com relâmpagos visíveis observados em cerca de 2 meses. [68] , [69] , [70] , [71] Padhi et al ., Observaram uma melhora mais rápida no melasma quando um creme de combinação tripla à base de fluocinolona foi usado junto com o TXA. [72]				Figura 5: Papel do endotélio vascular e mastócitos - o ácido tranexâmico inibe a via do plasminogênio e diminui a atividade dos mastócitos. O zinco afeta principalmente a degranulação de mastócitos 
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		   Papel da histamina e dos mastócitos		 		
Um número aumentado de mastócitos foi observado na pele lesional no melasma. [73] A UVR induz a síntese de histamina e isso, por sua vez, estimula a proliferação de melanócitos através dos receptores H2. A UVR também causa a ativação da triptase dos mastócitos, levando à degradação da matriz extracelular e à ruptura da membrana basal. [74] , [75] Os mastócitos podem produzir VEGF, fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e fator de crescimento 2 de fibroblastos, os quais promovem a proliferação vascular, contribuindo significativamente para o melasma. [76] , [77]
 Apesar do papel significativo dos mastócitos e da histamina na patogênese do melasma, os anti-histamínicos falharam em demonstrar um benefício significativo no tratamento do melasma.
 Agentes mais recentes direcionados a mastócitos 
Ácido tranexâmico (oral)
 TXA reduz a atividade dos mastócitos. Em um estudo com 25 mulheres com melasma, os comprimidos orais de TXA foram administrados três vezes ao dia e um agente tópico de TXA foi aplicado duas vezes ao dia por 8 semanas. Na análise histopatológica, constatou-se que os mastócitos diminuíram após o tratamento, sugerindo que o efeito nos mastócitos pode subestimar o efeito terapêutico do TXA no melasma. [66]
 Zinco (tópico) O
 zinco reduz a secreção de histamina pela inibição da degranulação dos mastócitos e também é um antioxidante. Uma redução significativa no melasma foi observada em 14 pacientes usando 10% de sulfato de zinco tópico após 3 meses de terapia. [78] , [79]
		   Papel do Receptor de Estrogênio		 		
Melasma é comumente observado em mulheres na faixa etária reprodutiva, especialmente durante a gravidez ou com uso de contraceptivos orais. [80] , [81] Os estrógenos regulam positivamente a síntese de enzimas envolvidas na produção de melanina, como tirosinase, TRP-1, TRP-2 e MITF, e também regulam positivamente os receptores de estrogênio na pele lesional. [82] , [83] , [84] , [85] , [86]
 Assim, drogas que inibem o efeito do estrogênio, como moduladores seletivos do receptor de estrogênio (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno) ou inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol ou exemestano) pode ser eficaz no tratamento do melasma. [84] , [85] Além disso, esta pesquisa sugere que a “terapia tripla do futuro” poderia incluir um HQ, um antiestrogênio e um inibidor de VEGF. [87]
 Agentes mais recentes direcionados a hormônios 
Flutamida tópica
 Flutamida é um agente antiandrogênico que pode influenciar o hormônio estimulador de alfa-melanócitos e o adenosina monofosfato
cíclico, que são os principais reguladores da melanogênese e em um estudo randomizado em 74 mulheres com melasma, creme 4% HQ ou 1 % de creme de flutamida foram igualmente eficazes no tratamento do melasma. [88]
		   Agentes mais novos com mecanismos únicos: potenciais alvos do futuro		 		
Curcumina (tópica) A
 curcumina é um composto bioativo extraído do rizoma de Curcuma longa e seu uso está bem estabelecido na medicina tradicional chinesa para o tratamento de várias doenças de pele. [89] , [90] , [91] Inibe a produção de ERO induzida por UVB e a expressão da metaloproteinase da matriz in vitro , bloqueando a ativação da proteína cinase ativada por mitógeno induzida por UVB, fator-κB nuclear e transcrição AP-1 vias de sinal de fator. [92] Verificou-se que o gel de curcumina é útil no reparo da pele foto-danificada e nas alterações pigmentares associadas e elastose solar. [93]
Em vista de suas atividades antiinflamatórias de eliminação de radicais livres e de proteção UV, a curcumina pode servir como um novo agente clareador da pele do futuro, tanto como preparação tópica quanto oral. 
Lignina peroxidase (tópica)
 Lignina peroxidase (LP), uma enzima derivada do fungo Phanerochaete chrysosporium. Como a lignina é estruturalmente semelhante à melanina, as enzimas que degradam a lignina podem ser utilizadas para descolorir a melanina. [94] , [95] A lignina-peroxidase é comercializada como uma formulação que contém o componente enzimático ativo e seu ativador (peróxido de hidrogênio) que causa a destruição da eumelanina. Em 51 pacientes asiáticos, o LP foi considerado mais eficaz que o HQ 2%, com resultados significativos vistos em 7 dias. [96]
Demonstrou-se que o
 TGF-β1 plasmático rico em plaquetas liberado a partir de grânulos α nas plaquetas causa inibição significativa da síntese de melanina através da ativação retardada da quinase regulada por sinal extracelular. [97] A terapia com PRP também pode causar melhora no melasma ao liberar o fator de crescimento derivado de plaquetas, o que causa um aumento no volume da pele como resultado da angiogênese e síntese de colágeno. [98] Uma redução superior a 80% do melasma foi observada em uma mulher de 27 anos de idade, tratada com três sessões de PRP, sem recorrência durante o acompanhamento. [99]
 Microneedling
A microagulhamento é comumente usada para melhorar a administração de agentes despigmentantes no melasma. A microagulhamento sob anestesia tópica (duas sessões, com um mês de intervalo) juntamente com o creme de combinação tripla aplicado à noite foi eficaz na redução da pigmentação em 22 pacientes com melasma facial recalcitrante. [100]
 Protetores solares mais recentes
A luz visível (VL) e a luz infravermelha (IR) têm demonstrado desempenhar um papel importante na hiperpigmentação, especialmente nos tipos de pele mais escura (III, IV ou V). A VL pode induzir a produção de EROs, causando danos ao DNA. A luz infravermelha provoca a ativação do receptor B da endotelina e da proteína quinase ativada por mitogênio, que facilita a melanogênese. Os filtros solares contendo óxido de ferro são eficazes contra a hiperpigmentação induzida por LV. Outros novos filtros solares UV-VL que permitem a absorção da radiação no espectro VL e antioxidantes sistêmicos como vitamina A, C e E, carotenóides e beta-caroteno podem fornecer proteção aditiva. Atualmente, estão disponíveis filtros não-orgânicos e orgânicos que absorvem ou refletem a RI e os antioxidantes tópicos podem oferecer alguma proteção contra danos relacionados à RI. Contudo,[101],[102]
		   Conclusion		 		
Com uma melhor compreensão da patogênese do melasma, novos alvos terapêuticos com potencial para o desenvolvimento de novas terapias estão agora disponíveis. 
Não se pensa mais que o melasma seja um processo estático, mas uma interação dinâmica epidérmica-dérmica complexa com vários tipos de células, inflamação, estresse oxidativo e dano por foto, contribuindo significativamente para esse processo. [Figura 6] . Isso implica que a abordagem anterior de direcionar a melanina epidérmica sozinha é insuficiente e novas classes de medicamentos que visam outros aspectos da patogênese do melasma, como melanócitos pendentes hiperativos, inflamação, radicais livres, transferência de melanossoma, vasculatura dérmica, receptores hormonais e pele defeituosa barreira pode ser eficaz [Tabela 1] e [Tabela 1]2)				Figure 6: Summary of the various new drugs and their mechanism of action. 1–7 represent the mechanisms of development of melasma: 1 – hyperactive melanocytes and melanogenesis; 2 – melanosomal transfer to keratinocytes; 3 – inflammation and reactive oxygen species; 4 – skin barrier; 5 – dermal vasculature; 6 – mast cells and histamine; 7 – estrogen receptors. ER: estrogen receptors, NCAP: N-acetyl-4-S-cysteaminylphenol, TXA: tranexamic acid
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				Table 1: Summary - newer drugs for melasma with level of evidence
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				Table 2: Classification of agents, based on level of evidence
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Existem poucos estudos dessa lista cada vez maior de medicamentos para melasma e é imperativo investigar o perfil de eficácia e segurança desses medicamentos em ensaios em larga escala. Apesar dos resultados encorajadores em estudos limitados, a maioria tem sido inferior ao QG e é prematuro recomendá-los como alternativas absolutas aos medicamentos convencionais. É provável que esses medicamentos mais recentes possam desempenhar um papel apenas como medicamentos complementares ou de segunda linha ou como terapia de manutenção. 
Agradecimentos
 Editores Jaypee Brothers: para as Figuras 1–5: Reproduzido com permissão de Bansal A, Ailawadi P, Sarkar R. Tratamento do melasma. In: Sarkar R, editor. Melasma: uma monografia. 2 ª ed. Índia: Editores dos irmãos Jaypee; 2018. 
Apoio financeiro e patrocínio
 Nil. 
Conflitos de interesse
Não há conflitos de interesse.
	
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 		     Figures
 
 [Figure 1], [Figure 2], [Figure 3], [Figure 4], [Figure 5], [Figure 6]
 
 		     Tables
 
[Table 1], [Table 2]
 		
 
		
 
 		
 
		
  
 
 		
		
 		 
 
 
 
     
 
 
 
		
		
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