Resumo Bioquimica - Metabolismo

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Julia Silva
RESUMO METABOLISMO
Introdução ao Metabolismo
Todas as células dependem de um sistema complexo de reações químicas integradas para o funcionamento e a manutenção da vida, este sistema complexo e chamado de metabolismo. O metabolismo é divido em anabolismo, que são as construções (processos de biossíntese) e catabolismo, que são as degradações geralmente de moléculas grandes e complexas em moléculas menores (quebra de moléculas que na maioria das vezes esta envolvido na produção de energia). Reações catabolicas geralmente produzem energia que na célula se dá pela formação da molécula de ATP (Adenosina Trifosfato), em reações oxidativas, os elétrons são transferidos para coenzimas FAD, NAD e NADP para formarem FADH2, NADH+H+ e NADPH+H+.
Glicolise 
A glicose é, quantitativamente, o principal substrato oxidável para a maioria dos organismos. A sua utilização pode ser considerada universal e para algumas células e órgãos, como hemácias e cérebro, ela é imprescindível para sintetizar o ATP. 
De uma forma geral, a glicólise ou via glicolítica converte uma molécula de glicose em duas de piruvato obtendo ao final de toda reação um saldo de 2 ATPs e 2 NADH. 
A glicólise pode ser dividida em etapas que correspondem aos seus principais eventos que ocorrem no citosol da célula.
Primeira etapa: Dupla fosforilação da glicose, à custa de 2 ATPs, que vai originar outra hexose, ou seja, um açúcar formado de seis partes, chamada de frutose, essa agora com dois grupos fosfatos. 
Segunda etapa: é a clivagem da frutose, produzindo duas trioses fosforiladas que são interconvertiveis. 
A primeira e a segunda etapas também são chamadas de fase de investimento.
Terceira etapa: Oxidação e nova fosforilação das trioses fosfato, desta vez por fosfato inorgânico, formando dois intermediários bifosforilados.
Quarta etapa: Transferência dos grupos fosfatos dos intermediários para 4 moléculas de ADP, formando 4 ATP e 2 piruvatos.
A terceira e a quarta etapa também são chamadas de fase compensatórias. Essas quatro etapas são cumpridas em 10 reações sequenciais.
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
As enzimas responsáveis pela regulação desta via são: hexoquinase, fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) e a piruvato quinase. Essas enzimas catalisam reações irreversíveis. Todas essas reações possuem ΔG diferente de zero. 
A hexoquinase é uma enzima que funciona bem em concentrações baixas de substrato, sendo regulada pela concentração de produto, ou seja, se houver muito produto sendo feito, diminui-se a atividade dela, permitindo que a via faça um fluxo mais homogêneo.
Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) - Quando a concentração de ATP está alta dentro da célula, o ATP pode regular alostericamente a enzima PFK-1 diminuindo sua atividade. Quando o ATP está em grande concentração, quer dizer que a célula está num estado de alta energia. Outro regular alostérico de PFK-1 é a frutose 2,6 bisfosfato.
A frutose 2,6-bifosfato subjuga o efeito de inibição do ATP, fazendo com que este não consiga mais inibir, pois ele é o regulador majoritário. A frutose2,6-bifosfato sinaliza para a glicólise continuar atuando mesmo que a carga energética (ATP) seja suficiente na célula. Esse açúcar regulador também pode se ligar ao sitio regulatório da PFK -1. 
O complexo enzimático PFK-2 vai converter frutose 6 em frutose 2,6-bifosfato. Ela possui dois sítios catalíticos que fazem reações exatamente opostas. Quando um sítio está ativo o outro estará inativo e vice-versa. Quando a enzima funciona fosforilando ela é chamada de fosfofrutoquinase 2 pois ela põe o fosfato na posição 2. Quando ela retira o fosfato da posição 2 ela é chamada de frutose 2,6-bifosfatase.
OBS: A relação ATP/ADP>1 acarretará - No aumento da via glicolítica pois o ATP regula negativamente a PFK-1.
Em tecidos de mamíferos, TODAS as vias subsequentes ao piruvato - fornecem as mesmas quantidades de ATP à célula. 
Quando grandes quantidades de ATP estão presentes na célula, ele modulará negativamente a ação enzimática da PFK-1. Essa enzima é uma das principais reguladoras da via glicolítica. Essa modulação é bem lógica, visto que se o indivíduo se encontra com grandes quantidades de ATP, significa que ele está energeticamente favorável o que torna desnecessário a quebra ne novas moléculas de glicose.
A gliconeogênese compartilha várias enzimas com a glicólise, porém três reações da glicólise são irreversíveis. Essas reações são catalisadas pelas enzimas - Hexoquinase, fosfofrutoquinase 1 (PFK1) e Piruvato quinase (PK);
O processo por que uma molécula de amido ou glicogênio entra na via glicolítica - As unidades de glicose dos ramos externos da molécula de glicogênio e do amido ganham entrada na via glicolítica através da ação seqüencial de duas enzimas: a fosforilase do glicogênio e a fosfoglicomutase. A primeira catalisa a reação em que uma ligação glicosídica (a 1- 4), que une dois resíduos de glicose no glicogênio, sofre ataque por fosfato inorgânico, removendo o resíduo terminal da glicose como a -D-glicose-1-fosfato. Esta reação de fosforólise, que ocorre durante a mobilização intracelular do glicogênio armazenado, é diferente da hidrólise das ligações glicosídicas pela amilase, que ocorre durante a degradação intestinal do amido ou do glicogênio; na fosforólise, parte da energia da ligação glicosídica é preservada na formação do éster fosfórico, glicose-1-fosfato.
De que modo a presença de Acetil-CoA ou ácido graxo inibem a ação do piruvato quinase - O piruvato é oxidado com perda de seu grupo carboxila como CO2 para liberar o grupo acetila da Acetil-CoA, a qual é então totalmente oxidada a CO2 pelo ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs).
Qual a importância dos intermediários fosforilados para as vias metabólicas - Os grupos fosfato são componentes essenciais na conservação enzimática da energia metabólica. A energia liberada na quebra de ligações anidras do ácido fosfórico (como aquelas no ATP) é parcialmente conservada na formação de ésteres de fosfato, tais como a glicose-6-fosfato. Os compostos fosforilados de alta energia formados na glicólise (1,3-difosfoglicerato e fosfoenolpiruvato) doam grupos fosfato ao ADP para formar ATP.
Quais os principais pontos de regulação da glicólise - São aqueles onde particpam as enzimas: hexoquinase, 6-fosfofruto-1-quinase e piruvato quinase. A glicólise é regulada em três pontos: Conversão da Glicose em Glicose-6- fosfato através da enzima hexoquinase; Formação da frutose 1,6-biosfato através da fosfofrutoquinase-1; A formação do piruvato pela ação da piruvato quinase.
Metabolismo de carboidratos
A glicose é de extrema importância para algumas células e tecidos, como hemácias e tecido nervoso pois é o único substrato capaz de se oxidar para obter energia. A oxidação total da glicose é um processo exergônico. Nas células, essa transformação é ligada à síntese de ATP( a partir de ADP e Pi), um processo endergônico. A oxidação parcial de glicose a piruvato leva à produção de apenas uma pequena quantidade do total de ATP obtido pela oxidação aeróbica de glicose. Nas células aeróbicas, o piruvato pode ser totalmente oxidado, trazendo um ganho muito grande na formação de ATP.Visão geral da oxidação completa de glicose, até CO2:
Se processa no citossol e baseia-se na conversão de glicose(C6) a 2 piruvato( 2C3) por meio reações sucessivas - glicólise-, uma via metabólica importante para os seres vivos. Seus produtos são ATP, H+ + e-(recebidos por coenzimas) e piruvato;
A posterior oxidação do piruvato (composto de três carboos) é feita no interior da mitocôndria, onde sofre uma descarboxilação, e converte-se em um composto com dois carbonos(C2), que se combina com um composto de quatro carbonos(C4), dando um composto de seis carbonos(C6). Por meio do ciclo de Krebs, C6 perde dois carbonos sob a forma de CO2 e regenera C4;
Na mitocôndria, o piruvato é oxidado a CO2, e ao mesmo tempo há a produção de grande quantidade de (H+ +e-), recebidos por coenzimas. Com oxidação destas coenzimas origina-se a grande produção de ATP obtida pela oxidação adicionaldo piruvato, totalizando aproximadamente 90% do total obtido com a oxidação completa da glicose;
O piruvato origina acetil-CoA, por descarboxilação oxidativa. O processo é irreversível e consiste basicamente na transferência do grupo acetila, proveniente da descarboxilação do piruvato, para a coenzima A. 
Digestão e Absorção de Carboidratos
O início da digestão dos carboidratos acontece na boca. A enzima ptialina, também chamada de amilase salivar, é secretada pelas glândulas salivares. Esta enzima quebra as ligações alfa-1→4 entre as moléculas de glicose do amido e as hidrolisa até maltose e oligossacarídeos. Como o alimento passa pouco tempo na boca, este processo é incompleto, pois a amilase não consegue quebrar as ligações alfa 1→6 que existem entre as moléculas de glicose.
A amilase salivar continua atuando até chegar no estômago, onde sua ação é inibida pelo pH ácido.
Já no intestino delgado, a enzima amilase pancreática forma principalmente maltose, oligossacarídeos (dextrinas) e determinada quantidade de isomaltose.
 A maior parte da digestão de carboidratos acontece no intestino delgado (duodeno) e esta digestão ocorre não só no lúmen, mas também na borda em escova do enterócito, onde a enzima maltase transforma a maltose em duas glicoses. Nessa superfície epitelial há as enzimas sacarase (quebra as ligações alfa e beta 1→2), lactase (fornece glicose) e isomaltase (quebra as ligações alfa 1→6 da isomaltose), que atuam na quebra até chegar aos monossacarídeos dos seguintes substratos: sacarose, lactose e isomaltose. Após todas as etapas da digestão, encontramos os seguintes monossacarídeos: glicose,frutose e galactose, que podem ser absorvidos pelo enterócito.
A absorção é o transporte de moléculas do trato gastrointestinal para a corrente sanguínea. Após a absorção, o fígado libera uma parte da glicose para a corrente sanguínea e o restante é armazenado na forma de glicogênio. 
Metabolismo de Aminoácidos
Como a maioria dos seres vivos não são capazes de armazenar aminoácidos ou proteínas, quando as necessidades protéicas estão satisfeitas, o excesso de aminoácido deve ser oxidado.
A oxidação dos aminoácidos não é feita por uma via única, mas há um padrão a ser seguido: primeiramente há a remoção do grupo amino e depois a oxidação da cadeia carbônica. Nos mamíferos, o grupo amino se converte em uréia e as cadeias carbônicas em compostos intermediários do metabolismo de carboidratos e lipídios.
 Remoção do grupo amino do aminoácido
Transferência do grupo amino para o cetoglutarato, dando origem ao glutamato, que pode seguir dois caminhos: uma transaminação ou uma desaminação.
Transaminação: transferência do grupo amino do glutamato para o oxaloacetato, dando origem ao aspartato.
Com a desaminação do glutamato há a liberação do grupo amino como NH3 (amônia), que posteriormente se converte em NH4+(íon amônio).
Conclusão: o grupo amino da maioria dos aminoácidos resulta em dois compostos: NH4+ e aspartato, que são precursores da ureia.
Síntese da ureia
A síntese começa na matriz da mitocôndria, onde há a formação de carbamoil-fosfato a partir de amônio e bicarbonato, consumindo duas moléculas de ATP. As reações a seguir fazem parte do ciclo da ureia: na mitocôndria, o carbamoil- fosfato condensa-se com ornitina, formando citrulina, que é transportada para o citossol, onde reage com aspartato, dando origem ao arginino-succinato, que se decompõe em arginina e fumarato. A arginina é hidrolizada e produz ureia e ornitina. Um ser humano com uma dieta equilibrada excreta cerca de 30g de ureia por dia.
Degradação da cadeia carbônica dos aminoácidos
As cadeias carbônicas são oxidadas por vias próprias, mas todas se dirigem para a produção de alguns compostos como piruvato, acetil-CoA, oxaloacetato, α cetoglutarato, succinil-CoA e fumarato.
Os aminoácidos que produzem piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs são chamados glicogênicos. Os aminoácidos que produzem corpos cetônicos são chamados cetogênicos. Os aminoácidos que produzem tanto acetil-CoA quanto intermediários do ciclo de Krebs são chamados glicocetogênicos.
Lipogênese: Síntese de Ácidos Graxos
A síntese ocorre no citossol, para onde deve ser transportado o acetil-CoA formado na mitocôndria a partir de piruvato, como a membrana interna da mitocôndria é impermeável a acetil-CoA, os seus carbonos são transportados na forma de citrato (resultado da degradação de proteínas e carboidratos que vai resultar em acetil-CoA e oxaloacetato, que sofrem condensação formando assim o citrato pela enzima citrato sintase) Nessa condição, o citrato não poderá ser oxidado pelo ciclo de Krebs, pois a isocitrato desidrogenase vai estar inibida, sendo assim o citrato vai ser transportado para o citossol pela tricarboxilato translocase, onde é cindido na presença de ATP em oxaloacetato e acetil-CoA pela enzima citrato liase.
O oxaloacetato é reduzido a malato pela enzima malato desidrogenase. O malato é substrato da enzima málica: nesta reação são produzidos piruvato e NADPH. O resultado dessas reações é o transporte dos carbonos do acetil-CoA (na forma de citrato), com gasto de ATP, da mitocôndria para o citossol e ainda a produção de NADPH. Acetil-CoA e NADPH (ambos no citossol) podem ser utilizados para formar ácidos graxos.
O carbono metil do acetil-CoA é “ativado” por carboxilação a malonil-CoA pela enzima acetil-CoA carboxilase. Essa reação requer ATP e bicarbonato como fonte de CO2. Na 1ª etapa o CO2 é ligado a um resíduo de biotina da enzima, usando energia derivada da hidrolise de ATP, o CO2 então é transferido para acetil-CoA. O 1º ciclo da síntese termina com a formação de butiril-ACP. Para prosseguir o alongamento da cadeia, o radical butiril é transferido para o grupo SH da β-cetoacil-ACP sintase, liberando o ACP, que recebe outro radical malonil. A repetição do ciclo após mais cinco voltas (que dá um total de sete voltas) leva a formação de palmitoil-ACP, que hidrolisado, libera o ácido palmítico.
No total, a síntese de ácido palmítico (16 C) requer 1 acetil-CoA, 1 malonil-CoA, 14 NADPH e 7 ATP (consumidos na formação de 7 malonil-CoA a partir de 7 malonil-CoA). Os NADPH têm duas origens: provém da reação catalisada pela enzima málica e das reações da via das pentoses-fosfato catalisadas por desidrogenases. Os ácidos graxos sintetizados aqui se combinam por esterificação com o glicerol com a finalidade de se produzir triglicérides armazenáveis.
Oxidação de ácidos graxos
 A maior parte da reserva energética do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicéridos. Estes podem ser hidrolisados por lipase à glicerol e ácidos graxos. O glicerol é oxidado à diidroxiacetona fosfato. A diidroxiacetona fosfato faz parte na seqüência da glicólise. Esse composto pode ser convertido em glicogênio no fígado e tecidos musculares ou em ácido pirúvico, o qual entra no Ciclo de Krebs. Já os ácidos graxos têm como “destino” a β-oxidação. O processo pelo qual o ácido graxo é convertido em acetil-CoA para a entrada deste no ciclo de Krebs é chamado de β-oxidação, esse processo acontece dentro da mitocôndria. Nesse processo a β-oxidação remove dois átomos de carbono da cadeia de ácido graxo.
Como sabemos (ou deveríamos saber!), os ácidos graxos livres podem passar para dentro da célula por difusão simples pela membrana plasmática, porém não podem entrar livremente para o interior das mitocôndrias. A entrada dos ácidos graxos no interior das mitocôndrias requer primeiro a transformação dos ácidos graxos em acil-CoA. A membrana da mitocôndria é impermeável á acil-CoA. Para entrarem na mitocôndria estes reagem com um aminoácido "especial", a carnitina, liberando a coenzima A. A carnitina esterificada é transportada para dentro da mitocôndria por um transportador específico; a carnitina livre volta então para o citoplasma através do transportador. Neste processo não existe transporte de CoA para dentro da mitocôndria: as reservas citoplasmática e mitocondrial de CoA não se misturam.A β-oxidação dos ácidos graxos consiste num ciclo de três reações sucessivas,idênticas à parte final do ciclo de Krebs Por ação da enzima tiolase, libera-sacetil-CoA, e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original. A repetição do ciclo permite a degradação total de um ácido graxo de cadeia par em acetil-CoA, que pode entrar no ciclo de Krebs, onde é completamente oxidado a CO2; sendo assim é impossível utilizar acetil-CoA para produzir oxaloacetato.