02 - Imunidade Inata

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Imunidade Inata Imunidade Adaptativa
• Pré-existente;
• Inespecífica;
• Sem memória.
• Depende do contato;
• Específica;
• Possui memória.
• A imunidade adaptativa intensifica os mecanismos da imunidade inata;
• Os mecanismos da imunidade inata e adaptativa funcionam
conjuntamente para manutenção da imunidade.
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Imunidade Inata 
Objetivo:
Compreender o desencadeamento de uma resposta imunológica
inata, e as implicações de sua ocorrência para os sistemas biológicos.
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Diferentes fases do encontro com um novo patógeno:
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Caracteristicas da Imunidade Inata:
•Imunidade inata depende dos receptores codificados na linhagem germinativa
para reconhecer estruturas comuns a muitos patógenos;
•Os mecanismos de imunidade inata discriminam efetivamente entre células do
hospedeiro e superfícies de patógenos;
•As invasões por microrganismos são inicialmente contidas em todos os
vertebrados, por mecanismos de defesa inata que preexistem nos indivíduos e
agem minutos depois da infecção;
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Vias de infecção dos patógenos:
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•Superfícies epiteliais do corpo servem como uma barreira efetiva contra a
maioria dos microrganismos;
•A maioria dos microrganismos que conseguem atravessar as superfícies epiteliais
são eficientemente removidos por mecanismos da imunidade inata que atuam nos
tecidos;
•As doenças infecciosas ocorrem quando o microrganismo é capaz de evadir ou
atravessar a defesa inata do hospedeiro com sucesso para estabelecer um sítio de
infecção e replicação que permita sua transmissão;
•A propagação do patógeno é frequentemente contida pela resposta inflamatória
que recruta mais moléculas e células efetoras do sistema imune inato dos vasos
sanguíneos locais;
•A cascata da coagulação é induzida posteriormente de forma que o patógeno não
possa se disseminar pelo sangue;
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•Superfícies epiteliais do corpo são a primeira barreira contra a
infecção
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Substâncias químicas bactericidas ou bacteriostáticas:
•Lisozima (lágrimas e saliva);
•Enzimas digestivas do trato gastrintestinal;
•Trato intestinal: peptídeos antibacterianos e antifúngicos  criptidinas ou α-
defensinas  são fabricados pelas células de Paneth, residentes na base das criptas
do intestino delgado;
•β-defensinas  produzidas por outro epitélio, primariamente na pele e no trato
respiratório;
•Estes peptídeos catiônicos matam as bactérias por dano à membrana celular;
•Fluido que banha as superfícies epiteliais do pulmão  contém 2 proteínas
surfactantes A e D que se unem e cobrem as superfícies dos patógenos, facilitando
sua fagocitose pelos macrófagos;
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Fagocitose
Muitos patógenos são reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagócitos logo após entrarem
nos tecidos:
•Macrófagos  são encontrados em grande número nos tecidos conectivos, em associação
com o trato gastintestinal, no pulmão, em certos vasos sanguíneos no fígado (células de
Kupffer) e por todo o baço, onde removem as células senescentes do sangue;
•Neutrófilos são células de meia-vida curta, abundantes no sangue;
•Os macrófagos e neutrófilos reconhecem os patógenos por meio de receptores de superfície
que podem discriminar entre as moléculas de superfície expressas tanto pelos patógenos
quanto pelas células do hospedeiro;
•Os patógenos também podem interagir com macrófagos e neutrófilos através dos receptores
para o complemento;
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•Além da fagocitose, os macrófagos e neutrófilos também produzem uma variedade
de produtos tóxicos que ajudam a matar o microrganismo englobado:
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•2º efeito importante da interação entre patógenos e os macrófagos  ativação dos
macrófagos para liberar citocinas e outros mediadores que criam um estado de inflamação no
tecido e atraem neutrófilos e proteínas do plasma no sítio da infecção;
•Acredita-se que o patógeno induza a secreção de citocinas através de sinais emitidos por
alguns receptores aos quais se une;
•Os receptores que sinalizam a presença de patógenos e induzem as citocinas têm também um
outro papel importante  induzir a expressão de moléculas co-estimuladoras tanto em
macrófagos como em células dendríticas  permitem que essas células iniciem uma resposta
imune adaptativa ;
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Resposta inflamatória
•Inicia-se minutos após a infecção ou ferimento.
•3 papéis fundamentais no combate à infecção:
1º)Oferecer moléculas efetoras adicionais e células aos sítios da infecção para
aumentar a morte dos microrganismos invasores pelos macrófagos;
2º)Proporcionar uma barreira física para prevenir a propagação da infecção;
3º)Promover o reparo dos tecidos danificados;
A inflamação no sítio da infecção é iniciada pela resposta dos macrófagos aos
patógenos
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Respostas inflamatórias  dor, rubor, calor e edema  3 tipos de mudanças nos
vasos sanguíneos locais:
1ª) Aumento do diâmetro vascular, levando a um aumento no fluxo sanguíneo local
(calor e rubor) e em uma redução na velocidade do fluxo sanguíneo;
2ª) Células endoteliais que circundam os vasos sanguíneos são ativadas para
expressar moléculas de adesão que promovem a união dos leucócitos circulantes.
Leucócitos aderem ao endotélio e migram para os tecidos (extravasamento);
Todas estas mudanças são produzidas pelas citocinas liberadas por macrófagos
ativados.
As primeiras células atraídas ao local da inflamação são os neutrófilos, seguidos
pelos monócitos, que se diferenciam em macrófagos nos tecidos. Nas últimas etapas
da inflamação, outros leucócitos como os eosinófilos e linfócitos chegam ao local
infectado.
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3ª) Aumento da permeabilidade capilar  saída de fluído e proteínas do snague e o
seu acúmulo local nos tecidos  edema e dor. Acúmulo de proteínas plasmáticas
que auxiliam na defesa do hospedeiro.
Mediadores inflamatórios:
•Mediadores lipídicos da inflamação: prostaglandinas, leucotrienos e o fator
ativador de plaquetas  que são rapidamente produzidos pelos macrófagos por
meio das vias enzimáticas que degradam os fosfolípídeos de membrana;
•Citocinas e quimiocinas  sintetizadas pelos macrófagos em resposta aos
patógenos. Ex: TNF-α é um potente ativador de células endoteliais;
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Receptores que ativam a resposta imune inata
•Os receptores da resposta imune inata não são distribuídos clonalmente; um
determinado conjunto de receptores estará presente em todas as células do mesmo
tipo celular
•A ligação de um patógeno por esses receptores origina uma resposta rápida, sem a
demora decorrente da expansão clonal necessária na resposta adaptativa
•Funções:
1) Muitos são receptores fagocíticos que estimulam a ingestão de patógenos que
eles reconhecem;
2) Alguns são receptores quimiotáticos, tais como o receptor f-Met-Leu-Phe, que
liga peptídeos N-formilados produzidos pela bactéria e guia os neutrófilos aos locais
da infecção;
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3) Outros induzem moléculas efetoras que contribuem para induzir respostas da
imunidade inata e moléculas que influenciam o início e a natureza de qualquer
resposta imune adaptativa subsequente  esta função pode ser mediada por alguns
receptores de fagócitos, bem como por receptores de sinalização especializados
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•Receptores com especificidade para a superfície de patógenos reconhecem padrões
de motivos estruturalmente repetidos
As superfícies dos microrganismos possuem estrutura molecular de padrões
repetidos PAMPs (“pathogen-associated molecular patterns”)
Fagócitos  “pattern-recognition receptors” (moléculas de reconhecimento de
padrões)
Ex: lectina ligadora de manose, colectinas (C1q)
A interação desses receptores solúveis com os patógenos leva à ligação do complexo
receptor-patógeno pelo fagócito, por meio da interação direta com o receptor
ligando o patógeno, ou por meio de receptores para o complemento, promovendo a
fagocitose e morte do patógeno ligado e a indução de outras respostas celulares
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•Receptores de superfície celular que reconhecem diretamente a
superfície dos patógenos:
1) Receptores de manose de macrófagos  este receptor é uma lectina tipo Cligada
à célula que se liga a certas moléculas de açúcar encontradas na superfície de muitas
bactérias e de alguns vírus, incluindo o HIV;
2) Receptores de varredura  reconhecem certos polímeros aniônicos e
lipoproteínas acetiladas de baixa densidade. São um grupo de moléculas
estruturalmente heterogêneas de, pelo menos, seis formas moleculares distintas.
Alguns receptores de varredura reconhecem estruturas que são protegidas pelo
ácido siálico nas células normais do hospedeiro. Esses receptores estão envolvidos
na remoção de hemácias velhas que perderam o ácido siálico, bem como no
reconhecimento e na remoção de patógenos;
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•Os receptores dos fagócitos podem sinalizar a presença de
patógeno:
A via de ativação mais bem definida deste tipo é ativada pela família de receptores
transmembrana conservados evolutivamente que parecem atuar exclusivamente
como receptores de sinalização receptores Toll;
•Foram descritos pela 1ª vez na mosca-das-frutas (Drosophila);
•Sinalização apropriada a diferentes classes de patógenos;
•Mamíferos: receptor semelhante a Toll-4 (TLR-4)  sinaliza a presença de LPS pela
associação com o CD14, o receptor de macrófago para o LPS;
TLR-2  sinaliza a presença de um grupo diferente de constituintes bacterianos, os
quais incluem os proteoglicanos de bactérias gram-positivas;
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• A ativação dos receptores Toll desencadeia a
produção de citocinas e quimiocinas pró-
inflamatórias e a expressão de moléculas co-
estimuladoras!
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Respostas inatas induzidas pela infecção
•Resposta inata induzida elimina a infecção ou a contém enquanto se desenvolve a
imunidade adaptativa;
•A imunidade adaptativa acentua vários mecanismos efetores similares usados na
resposta inata, mas é capaz de direcioná-los com maior precisão;
•Células T antígeno-específicas ativam as propriedades microbicidas e de secreção
de citocinas dos macrófagos portadores dos patógenos;
•Anticorpos ativam o complemento, atuando como opsoninas diretas para os
fagócitos e estimulando as células NK a matar as células infectadas;
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•A resposta adaptativa usa as citocinas e quimiocinas, de maneira semelhante à 
imunidade inata, na indução da resposta inflamatória que promove o influxo de 
anticorpos e linfócitos efetores aos locais da infecção;
 Os macrófagos ativados secretam uma variedade de citocinas que têm diversos 
efeitos localizados e distantes:
•Citocinas (~25kDa), podem atuar de maneira autócrina ou parácrina;
•Algumas citocinas podem atuar de maneira endócrina, afetando o comportamento
de células distantes, embora isto dependa de sua capacidade de entrar na circulação
e de sua meia vida;
•Quimiocinas  são uma classe de citocinas que apresentam propriedades
quimiotáticas, induzindo células com receptores apropriados a migrarem através da
fonte de quimiocina;
•Citocinas secretadas pelos macrófagos, em resposta aos patógenos  IL-1, IL-6, IL-
12, TNF-α e a quimiocina IL-8;
•O reconhecimento de diferentes classes de patógenos pode envolver a sinalização
por receptores distintos e resulta em alguma variação nas citocinas que são
induzidas; 31
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 As quimiocinas liberadas pelos fagócitos recrutam células para os locais da
infecção:
•IL-8 foi a 1ª quimiocina a ser clonada e caracterizada;
•Todas as quimiocinas estão relacionadas em suas sequências de aminoácidos e seus
receptores são todos proteínas de membrana integral, contendo várias hélices
transmembrana;
•Os receptores de quimiocinas sinalizam através da proteína G acoplada;
•As quimiocinas atuam principalmente como quimioatraentes para leucócitos,
recrutando monócitos, neutrófilos e outras células efetoras do sangue para os locais
de infecção;
•Elas podem ser liberadas por diferentes tipos celulares e servem para guiar as
células envolvidas na imunidade inata bem como os leucócitos na imunidade
adaptativa;
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•Algumas quimiocinas também atuam no desenvolvimento de
linfócitos, migração e angiogênese.
•Os membros da família das quimiocinas pertencem a 2 grandes grupos:
1) As quimiocinas CC, com 2 cisteínas adjacentes próximas à porção aminoterminal;
2) As quimiocinas CXC, com 2 resíduos de cisteína equivalente separados por um
aminoácido qualquer;
•Os 2 grupos de quimiocinas atuam em diferentes receptores:
•Receptores de quimiocinas CC até o momento são 9, designados CCR1-9;
•Receptores de quimiocinas CXC até o momento são 5 (CXCR1-5);
•Esses receptores são expressos em diferentes tipos celulares.
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•Quimiocinas CXC com um motivo tripeptídeo Glu-Leu-Arg imediatamente antes da
primeira cisteína promovem a migração de neutrófilos. Ex: IL-8;
•Quimiocinas CXC que não possuem este motivo, tais como a quimiocina de
linfócitos B (BLC), dirigem os linfócitos ao seu local apropriado;
•Quimiocinas CC promovem a migração de monócitos ou outros tipos celulares. Ex:
proteína quimioatraente de macrófagos-1 (MCP-1);
•RANTES (quimiocina CC) pode promover a infiltração para os tecidos, de uma
variedade de leucócitos, incluindo as células T efetoras, com determinadas
quimiocinas atuando em diferentes subpopulações celulares;
•Única quimiocina C conhecida (com apenas uma cisteína): linfotactina  parece
atrair precursores de células T para o timo;
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•Quimiocina CX3C  3 resíduos de aminoácidos amino-terminal entre as 2 cisteínas
 fractalquina  é multimodular e está ligada à membrana das células que a
expressam, onde serve tanto como quimioatraente quanto como uma proteína de
adesão.
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•Infecção ou dano físico aos tecidos ativa a produção de um gradiente de
quimiocinas que pode direcionar os fagócitos aos locais onde são necessários;
•Bactérias produzem peptídeos que atuam como quimioatraentes para neutrófilos
 proteínas com um aminoácido amino-terminal metionina N-formilado. Ex: o
peptídeo f-Met-Leu-Phe (fMLP) é um potente fator quimiotático para células
inflamatórias, principalmente neutrófilos;
•O receptor fMLP é também um receptor como os receptores acoplados à proteína G
para as quimiocinas e para os fragmentos do complemento C5a, C3a e C4a;
 Há um mecanismo comum para atração dos neutrófilos, seja pelo complemento,
pelas quimiocinas ou pelos peptídeos bacterianos;
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 Moléculas de adesão celular controlam a interação entre leucócitos e células
endoteliais durante a resposta inflamatória.
•3 famílias de moléculas de adesão são importantes para o recrutamento dos
leucócitos:
•As selectinas  são glicoproteínas de membrana com um domímio distal
semelhante à lectina que liga grupos específicos de carbohidratos. Os membros
desta família são induzidos no endotélio ativado e iniciam as interações
leucócito:endotélio ligando-se a ligantes oligossacarídeos fucosilados nos leucócitos;
•As moléculas de adesão intercelular (ICAMs) do endotélio  ligam-se a proteínas
heterodiméricas da família das integrinas nos leucócitos;
•As integrinas de leucócitos  importantes para o extravasamento são a LFA-1 e a
Mac-1 (CR3) e elas se ligam tanto ao ICAM-1 quanto ao ICAM-2;
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•A forte adesão entre os leucócitos e as células endoteliais é promovida pela
indução de ICAM-1 no endotélio inflamado e pela ativação de um mudança
conformacional no LFA-1 e Mac-1 em resposta às quimiocinas;
•A ativação do endotélio é dirigida por interações das citocinas dos macrófagos,
principalmente TNF-α, que induz a rápida externalização dos grânulos nas células
endoteliais, que contêm selectina P preformada, que é expressa dentro de minutos
na superfície das células endoteliais locais após a produção de TNF-α pelos
macrófagos;
•Logo após a expressão da selectina P na superfície celular, o mRNA que codifica
para selectina E é sintetizado, e dentro de 2 horas as células endoteliais estão
expressando principalmente selectina E;
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•O endotélio em repouso possui baixos níveis de ICAM-2;
•Monócitos circulantes podem utilizar ICAM-2 para navegarem para fora dos vasos
em direção aos seus sítios nos tecidos;
•TNF-α aumenta a expressão de ICAM-2 no endotélio dos pequenos vasos no foco
infeccioso;•ICAM-2 liga-se ao LFA-1 dos monócitos circulantes e leucócitos polimorfonucleares,
princialmente neutrófilos;
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 Os neutrófilos constituem a primeira população celular que atravessa as paredes
dos vasos para entrar nos sítios inflamatórios
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 O fator de necrose tumoral-α é uma citocina importante que ativa a contenção da
infecção local, mas induz choque se liberado sistemicamente
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 As citocinas liberadas pelos macrófagos também ativam a resposta de fase aguda:
•Efeitos à distância das citocinas  elevação da temperatura corporal, mediada pelo
TNF-α, IL-1, IL-6 e outras citocinas pirógenos endógenos;
•TNF-α, IL-1, IL-6  início da resposta de fase aguda; resulta da atividade destas
citocinas sobre os hepatócitos;
•Proteínas de fase aguda proteína C-reativa
proteína ligadora de manose (MBP)
surfactantes A e D
•Efeito final à distância das citocinas produzidas pelos macrófagos  é induzir uma
leucocitose, ou seja, um aumento nos neutrófilos circulantes;
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 Os interferons induzidos pela infecção viral contribuem para a resposta do
hospedeiro:
•IFN-α e IFN-β;
•RNA de dupla fita potente indutor da síntese de IFN;
•Bloqueiam a disseminação dos vírus para células não infectadas;
•Induzem o aumento da expressão de moléculas de MHC classe I na superfície
celular;
•Ativam as células NK a matarem as células infectadas por vírus e a liberarem
citocinas;
•Os interferons protegem as células do hospedeiro não infectadas da ação das
células NK, regulando positivamente a expressão de MHC de classe I, enquanto
ativam as células NK a matarem as células infectadas;
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 As células NK são ativadas pelos interferons e pelas citocinas derivadas de
macrófagos que atuam como uma defesa precoce contra certas infecções
intracelulares
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 As células NK possuem receptores para as moléculas próprias que inibem sua
ativação contra células hospedeiras não-infectadas
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