A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal - 8

Prévia do material em texto

17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/8
Página 1
Doença de Crohn e colite ulcerosa, os dois principais
tipos de doença inflamatória intestinal (DII), são crônicos,
distúrbios inflamatórios recidivantes do trato gastrointestinal
trato que tem um pico de idade de início no segundo ao quarto
décadas de vida. Entre os distúrbios inflamatórios crônicos
facilidade, a característica fisiopatológica única da DII é a
aposição próxima do sistema imunológico intestinal a altas
concentrações de bactérias intraluminais. Há forte
evidência para sustentar que a desregulação da
resposta imune controlada a bactérias comensais em um
indivíduos geneticamente suscetíveis impulsionam a DII. Os pacientes tipicamente
sofrem de crises freqüentes e cronicamente recorrentes,
resultando em diarréia, dor abdominal, sangramento retal
e desnutrição. A doença de Crohn pode ser distinguida
colite ulcerosa na medida em que a inflamação associada
doença de Crohn é transmural e freqüentemente descontinua
ous (TABELA 1) . Por outro lado, as alterações inflamatórias da
colite ulcerosa geralmente envolve apenas a superfície
camadas mucosa e submucosa da parede intestinal.
A doença de Crohn mais comumente envolve o íleo e
cólon, mas pode afetar qualquer região do intestino; colite ulcerativa
sempre envolve o reto, e a inflamação pode se estender
até o ceco em um padrão contínuo 1 . Pacientes com
A DII geralmente apresenta vários sintomas extra-intestinais, como
como arthalgias , e são mais propensos a ter outra crônica
doenças inflamatórias, particularmente esclerosantes primárias
colangite, espondilite anquilosante e psoríase 2 .
O principal desafio do sistema imunológico intestinal
está equilibrando a necessidade de responder a patógenos enquanto co-
existente com bactérias comensais e antígenos alimentares 3 .
Tolerância imunológica (ou pelo menos inflamação controlada)
) aos antígenos intestinais, que são perturbados na DII,
acredita-se ser inicialmente impulsionado por bactérias comensais
que residem no lúmen intestinal. Suporte para este
Este conceito é fornecido por vários modelos de mouse IBD em
qual a doença é melhorada pelo seu desenvolvimento
em um ambiente livre de germes 4 . Condições circunstanciais adicionais
evidência em apoio a essa idéia é fornecida pelo típico
distribuição da DII no íleo terminal e no cólon, a
regiões do intestino com a maior concentração de
bactérias intraluminais. Fatores que provavelmente contribuem
distúrbios homeostáticos incluem alterações no
função de barreira do epitélio; em imune inato
células (incluindo monócitos, macrófagos e dendríticos
células), que fornecem a primeira resposta ao intraluminal
bactérias; na função linfocitária na lâmina intestinal 
propria e linfonodos mesentéricos, incluindo a
população significativa de células T residente no intestino normal
mucosa; e em células de linfócitos e células estromais
fatores (como transformar o fator de crescimento β (TGFβ))
que podem ter efeitos tolerantes no sistema imunológico intestinal
respostas (FIG. 1) .
A camada de célula única que forma a barreira epitelial
inclui células absorventes e secretórias, células microfoldidas
(Células M), células caliciformes e células Paneth. As células caliciformes contribuem
devido à formação de uma camada protetora de muco, enquanto
As células de Paneth estão localizadas perto da base do intestino delgado
criptas e secretam peptídeos antimicrobianos potentes conhecidos
como defensinas . As células M e células dendríticas provam intestinal
conteúdo mucoso. Bactérias patogênicas ou interrupções na
Doença inflamatória intestinal
Centro, Seção de Digestivo
Universidade de Yale,
333 Cedar Street, LMP 1080,
New Haven, Connecticut
06520, EUA.
o email: judy.cho@yale.edu
doi: 10.1038 / nri2340
Arthalgias
Dor nas articulações que podem ou 
pode não estar associado a 
alterações inflamatórias.
Gut lamina propria
A camada de tecido mucoso 
diretamente sob a mucosa 
superfície das células epiteliais da 
trato gastrointestinal, no qual 
células imunes efetoras para 
imunidade mucosa reside.
Células caliciformes
Células produtoras de muco encontradas em 
o revestimento de células epiteliais da 
intestino e pulmões.
Criptas
Invaginações tubulares da 
epitélio intestinal. No 
base das criptas, existem 
Células de Paneth, que produzem 
defensinas bactericidas e 
células-tronco, que continuamente 
dividir e são a fonte de todos 
células epiteliais intestinais.
A genética e imunopatogênese
da doença inflamatória intestinal
Judy H. Cho
Resumo | A associação de todo o genoma estuda de maneira eficiente e poderosa ensaios genéticos comuns
variação. A aplicação desses estudos à doença de Crohn forneceu informações sobre a
imunopatogênese dessa doença, implicando um papel para os genes do inato e adaptativo
sistema imunológico. Nesta revisão, discuto nosso entendimento atual sobre genética e
imunopatogênese da doença de Crohn e colite ulcerosa. Doença de Crohn, mas não
colite ulcerosa, está associada a variação genética no NOD2 e um gene de autofagia,
ATG16L1, que afetam o processamento intracelular de componentes bacterianos. De
Por outro lado, a variação no gene que codifica a subunidade do receptor da interleucina-23 (IL-23), bem como
nas regiões gênicas IL12B, STAT3 e NKX2‑3, está associado tanto à doença de Crohn quanto à
colite ulcerativa. Análises comparativas das associações gênicas entre esses dois fatores inflamatórios
as doenças intestinais revelam mecanismos comuns e únicos de sua imunopatogênese.
AVALIAÇÕES
458 | junho 2008 | voluMe 8 www.nature.com/reviews/immunol
AVALIAÇÕES
© 2008 Nature Publishing Group
mailto:judy.cho@yale.edu
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/8
Página 2
Epitelial
célula
Célula M
SED
Perifollicular
área
DC
Cálice
célula
Lúmen intestinal
Linfóide
folículo
Neutrófilo
Ingênuo
Célula T
Camada de muco
Célula de Paneth
Mesentérico
linfonodo
Microflora intestinal
Célula T H 1
T H 2 célula
T H 17
célula
Célula T RegCélula T
diferenciação
Extracelular
matriz
TGFβ e
outra polarização
citocinas
Células estromais
Lâmina
propria
Defensinas
Uma família de proteínas exibindo 
propriedades bactericidas. Eles 
são secretados por células imunológicas 
(particularmente neutrófilos), 
células Paneth intestinais e 
células epiteliais.
Nucleotídeo único
polimorfismos
(SNPs). Bi-alélico (normalmente) 
substituições de pares de bases, que 
são as formas mais comuns de 
polimorfismo genético. 
HapMap
Um catálogo de 
variantes genéticas que ocorrem em 
humanos. Descreve o que 
essas variantes são, onde eles 
ocorrem em nosso DNA e como 
eles são distribuídos entre 
pessoas dentro de populações e 
entre populações em diferentes 
partes do mundo.
função de barreira das células epiteliais ativar células dendríticas,
desencadeando seu transporte para os linfonodos mesentéricos,
onde eles promovem a diferenciação de células T ingênuas
em células T efetoras e reguladoras. O meio das citocinas
secretada em parte pelas células dendríticas distorce as diferenças
associação de células T CD4 + ingênuas ao auxiliar T 1 (T H 1) -, T H 2-,
T H 17- ou subconjuntos de células T reguladoras. Na doença de Crohn, um
viés para a produção de citocinas associadas à
T H células 1 é observada, e dados recentes implicaram
a população recentemente identificada de interleucina-17
(IL-17) -producing células, T H 17 células, como tendo um papel chave
na inflamação intestinal.
Esta revisão foca os recentes avanços em nosso
posição do envolvimento desses componentes do
sistema imunológico da mucosa na imunopatogênese
da DII através da identificação de doenças associadas
genes em estudos de associação genômica (GWA).
Estudos de associação em todo o genoma
Os estudos da GWA fornecem uma visão ampla do con-
tributações de vários locos genômicos para humanos comuns
doenças eenvolvem a genotipagem de um grande número de
polimorfismos de nucleotídeo único (SnPs) que
variação genética humana em todo o genoma.
Esses estudos utilizam informações sobre os padrões de correlação
observados nas bases de dados do HapMap 5 para projetar
plataformas de genotipagem que testam eficientemente uma grande
variação genética comum com um alelo menor 
frequência superior a 5%. Plataformas de genotipagem GWA
normalmente avalia várias centenas de milhares de marcadores e
comparar frequências alélicas entre casos doentes e
controles. Devido ao grande número de testes estatísticos
usadas, grandes coortes são necessárias para identificar significativamente
associações genéticas genuínas com doenças. Essas análises
ses são baseados no pressuposto de que a variante causal
responsável pela associação será bem avaliado por
os marcadores genotipados 6,7 .
Até o momento, a maioria dos estudos da GWA foi realizada
usando coortes de ascendência européia, comparando casos
da doença de Crohn com controles. Isso reflete a maior
contribuição de fatores genéticos para a doença de Crohn
refletida por uma maior concordância em gêmeos monozigóticos
comparado com colite ulcerosa 8 . Estudos epidemiológicos
também mostraram que, em 75 a 80% das famílias com membros
afetados pela doença, os indivíduos afetados são concordantes
formiga para o tipo de doença, com todos os indivíduos afetados
com doença de Crohn ou, em famílias distintas, todos os
indivíduos afetados com colite ulcerosa (CAIXA 1) . o
os 20% restantes das famílias multiplamente afetadas são 'mistos',
em que um membro tem doença de Crohn e outro
membro tem colite ulcerosa 9 . Esses achados sugerem que
um subconjunto de genes associados à DII será comum
tanto à doença de Crohn quanto à colite ulcerosa, e outras
seria encontrado apenas em uma das duas doenças.
Os resultados iniciais dos estudos da GWA confirmaram
essas previsões com base em estudos epidemiológicos.
A TABELA 2 resume as regiões gênicas que foram
provou estar associado à doença de Crohn e
indica até que ponto essas regiões também podem ser
associada à colite ulcerosa. Alterações nos genes
do sistema imunológico inato, como o NOD2 (que
codifica domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos
proteína 2; também conhecido como CARD15), ATG16L1 (que
Quadro 1 Comparação das características clínicas da doença de Crohn e da colite ulcerosa
Característica Doença de Crohn Colite ulcerativa
Localização Qualquer porção do trato gastrointestinal, a maioria
geralmente o íleo e o cólon
Inflamação confinada ao cólon
Patologia Normalmente descontínuo, frequentemente transmural e
com granulomas
Contínuo, confinado à mucosa e
submucosa
Risco com tabaco Aumentado em fumantes Aumento de ex-fumantes
Figura 1 Principais características do sistema imunológico intestinal. O sistema imunológico intestinal
O sistema é extenso e único no que diz respeito à sua estreita aposição ao sistema intraluminal.
bactérias, que são separadas da lâmina própria subjacente por apenas uma única camada
de células epiteliais. A camada de células epiteliais é composta por células absorventes e secretórias,
células caliciformes e células Paneth. As células caliciformes contribuem para a formação do protetor
camada de muco. As células microfoldadas (células M) e as células dendríticas (DCs) amostram a luz intestinal
conteúdo. A presença de bactérias patogênicas ou a ruptura das células epiteliais
A barreira resulta na ativação e migração de DCs para os linfonodos mesentéricos, onde
eles ativam células T ingênuas, que passam por diferenciação sob a influência de
fatores liberados pelos CDs e outros elementos estromais. Um desafio central enfrentado
pesquisadores de doenças inflamatórias intestinais estão definindo os mecanismos de diafonia
entre componentes do sistema imunológico inato e adaptativo à luz dos múltiplos
variantes genéticas estabelecidas associadas à doença de Crohn. SED, domo subepitelial;
TGFβ, fator de crescimento transformador-β; T H , T auxiliar; T Reg , T regulatório.
AVALIAÇÕES
REVISÕES NATURAS | imunologia voluMe 8 | junho 2008 | 459
FOCO NA IMUNOLOGIA MUCAL
© 2008 Nature Publishing Group
Page 3
Frequência menor do alelo
A frequência alélica dos menos 
comum dos dois alelos. 
Par de bases mais simples 
substituições têm apenas dois 
alelos (bi-alélicos).
codifica a proteína 16 semelhante à autofagia 1) e IRGM
(que codifica a família GTPase relacionada à imunidade, M),
são específicos para pacientes com doença de Crohn e não são
observado naqueles com colite ulcerosa. Por contraste,
múltiplos genes implicados na via Il-23, incluindo
ing IL23R (que codifica uma subunidade crucial para o
Receptor Il-23), IL12B (que codifica a subunidade p40
Il-12 e Il-23) e STAT3 (que codifica o sinal
em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e
ativação de noD2 pelo MDP resulta na ativação de
fator nuclear κB (nF-κB) e proteínas ativadas por mitogênio
vias de sinalização de tein (MAP) cinase 18 . Três
segunda (frequência alélica menor que menos de 5% em
controles) SnPs no NOD2 (Arg702Trp, Gly908Arg e
leu1007fsinsC (inserção de citosina causando deslocamento de quadro
em leu1007) são altamente associados à suscetibilidade
AVALIAÇÕESAVALIAÇÕES
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D64127%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D55054%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D345611%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D149233%26ordinalpos%3D4%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D3593%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D6774%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/8
Variante causal
Um polimorfismo genético que 
exerce diretamente um efeito sobre 
função proteica e / ou 
expressão que se acredita 
subjacente ao observado 
associação estatística.
Concordância
A ocorrência do mesmo 
característica em ambos os membros de um par 
de gêmeos. Concordância pode 
ocorrer para doenças, bem como para 
comportamentos, como fumar.
Autofagia
Qualquer processo envolvendo 
entrega degradativa de um 
porção do citoplasma ao 
lisossomo que não envolve 
transporte direto através do 
proteína endocítica ou vacuolar 
caminhos de classificação.
Meta-análise
Uma abordagem estatística que 
combina resultados de múltiplos 
estudos relacionados para definir um 
efeito composto. Quando 
aplicado a todo o genoma 
estudos de associação, aumento 
poder para identificar mais modesto 
efeitos de associação são acumulados.
Razão de probabilidade
Uma medida de associação 
que é comumente usado em
estudos de controle. É definido como 
as chances de exposição ao 
variante genética suscetível 
indivíduos com doença 
comparado com o dos controles. 
Se o odds ratio for significativamentemaior que um, então o 
variante genética está associada 
com a doença.
Heterozigoto composto
Dois alelos distintos e recessivos 
que se combinam para exercer efeitos 
semelhante a um homozigoto 
estado de mutação recessiva.
Hipótese de higiene
A teoria de que a falta de 
exposição da primeira infância a 
agentes infecciosos, simbióticos 
microrganismos (por exemplo, 
alterações na microflora intestinal) e 
parasitas aumenta 
suscetibilidade a alergias e 
doenças auto-imunes por 
sistema imunológico modulador 
desenvolvimento.
transdutor e ativador da transcrição 3) foramdemonstrou estar associado à doença de Crohn e à
colite ulcerativa. Finalmente, o homeodomínio que contém
fator de transcrição nKX2-3 (fator de transcrição nK2
relacionado, o locus 3) também mostra uma associação com ambos
doenças 10-12 . Estudos em camundongos deficientes em nKX2-3 implicam
nKX2-3 como tendo um papel na localização correta de
linfócitos no baço para a maturação das células B
e respostas imunes dependentes de células T 13 .
Imunidade inata e doença de Crohn
Em geral, as principais associações genéticas na população de Crohn
doença pode ser dividida em genes que contribuem para a
resposta imune inata e aquelas que contribuem para a
resposta imune adaptativa. No braço imune inato,
a associação da doença de Crohn com polimorfismos
no NOD2 e os dois genes relacionados à autofagia ATG16L1
e IRGM sugere que alterações no reconhecimento
intracelular de componentes bacterianos pode
desempenham um papel na imunopatogênese da doença.
Polimorfismos NOD2 associados à doença de Crohn.
Os polimorfismos NOD2 foram os primeiros fatores de risco definitivos
fatores identificados para a doença de Crohn 14,15 . noD2 é um padrão
receptor de reconhecimento que funciona como um intracelular
sensor para peptidoglicano bacteriano e que pode ser ativado
por um componente bioativo mínimo de peptídeos
lycan, dipeptídeo muramil (MDP) 16,17 . MDP está presente
doença de Crohn. Esses achados subseqüentementereplicado por vários estudos analisando coortes de
ascendência européia, mas não na de origem africana ou asiática
ascendência. Polimorfismos NOD2 parecem estar ausentes em
indivíduos de descendência japonesa, chinesa e coreana
com IBD 19–21 e são raros em afro-americanos com
IBD 22 . Uma metanálise de 39 estudos mostrou uma razão de chances
para heterozigotos simples noD2 de 2,4 (confiança
val 2.0-2.9) e para noD2 homozigoto ou composto 
heterozigotos de 17,1 (intervalo de confiança 10,7-27,2) 23 em
coortes de ascendência européia.
cada um desses três polimorfismos está localizado dentro
ou perto da repetição rica em leucina da proteína noD2,
qual é o domínio que detecta o produto bacteriano
ucts 24 . A presença de funções funcionais não-sinônimos
polimorfismos em receptores imunes inatos, como
noD2, fornece exemplos específicos de como alternativas
alelos podem fornecer ao hospedeiro uma capacidade alterada de
reconhecer ligantes microbianos. Por conseguinte, a descoberta
da associação de polimorfismos NOD2 com
suscetibilidade à doença de Crohn forneceu suporte para
a hipótese de longa data de que a doença de Crohn resulta
de uma resposta imune do hospedeiro geneticamente desregulado
bactérias luminais. Apesar das altas taxas de chances associadas
associado aos polimorfismos NOD2 , estima-se
que a penetração da doença, mesmo para os homozigotos
ou heterozigotos compostos, é limitado 25 ,
o que sugere que os SNPs NOD2 sozinhos são insuficientes
Caixa 1 Epidemiologia e contribuições ambientais para a doença inflamatória intestinal
A prevalência da doença de Crohn e da colite ulcerosa é mais alta na América do Norte, norte da Europa e Estados Unidos.
Reino, com o número médio de casos variando de 100 a 200 casos por 100.000 pessoas 2,83–85 . A maioria dos relatórios mostra
doença inflamatória intestinal (DII) seja mais comum em americanos europeus em comparação com afro-americanos,
as menores taxas de DII relatadas em hispânicos e asiáticos 86-88 . No entanto, existem evidências que sugerem que a prevalência de
A DII aumenta em populações e regiões com industrialização. Por exemplo, um estudo mais recente demonstrou uma similaridade
taxa de incidência de DII em afro-americanos à observada em americanos de ascendência européia 89 . Dentro de populações de
Na ascendência européia, as taxas de DII são mais altas em pessoas de descendência judaica do que em outros grupos étnicos 86,88 .
A agregação familiar sugere que a DII é hereditária, com 5 a 20% dos pacientes com DII com histórico familiar de
doença 90,91 . Uma história familiar positiva de DII é geralmente observada com mais frequência em pacientes com doença de Crohn do que em
pacientes com colite ulcerosa 91 . Uma contribuição genética para a agregação familiar observada é demonstrada pelo
taxa significativamente maior de concordância da doença em gêmeos monozigóticos em comparação com gêmeos dizigóticos. A significativa
taxas de concordância gêmea monozigótica mais altas para a doença de Crohn do que para a colite ulcerosa sugerem que há uma maior
contribuição de fatores genéticos na doença de Crohn, que é responsável pelo maior foco inicial de todo o genoma
estudos de associação em IBD 92–95 .
A menor incidência de DII na Ásia e na África em comparação com a América do Norte e Europa provavelmente reflete ambos
fatores genéticos e ambientais. A hipótese da higiene foi invocada para explicar a crescente prevalência de
várias condições auto-imunes e inflamatórias, que se pensa resultar da falta de exposição precoce para selecionar
agentes microbianos devido a mudanças nas condições de saneamento 96 . Embora os fatores ambientais precisos que representam
mudança na prevalência de DII não foram definidas, o papel da mudança na dieta e no ambiente microbiano intestinal
provavelmente tem um papel patogênico chave comum à doença de Crohn e à colite ulcerativa. Por outro lado, o efeito de
o tabagismo é discordante entre a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Nos países ocidentais, fumar aumenta o risco
para desenvolver a doença de Crohn em aproximadamente duas vezes 86 . Curiosamente, ser ex-fumante aumenta o risco de
o desenvolvimento de colite ulcerosa dupla 97 .
460 | junho 2008 | voluMe 8 www.nature.com/reviews/immunol
© 2008 Nature Publishing Group
Page 4
Quadro 2 Associações gênicas na doença de Crohn e colite ulcerosa
Cromossoma localização (mb) genes de interesse Associado com
Doença de Crohn
Associado com
colite ulcerativa
1p31 67 IL23R sim sim
2q37 231 ATG16L1 sim Não
3p21 49. Vários, incluindo MST1 sim sim
5p13 40. Intergênico, PTGER4 sim Não
5q31 131 Vários, incluindo SLC22A5 sim Pouco claro
5q33 150 Vários, incluindo IRGM sim Não
5q33 158 IL12B (p40) sim sim
10q21 64 ZNF365 sim Pouco claro
10q24 101 NKX2‑3 sim sim
16q12 49. NOD2 sim Não
17q21 37. Vários, incluindo STAT3 sim sim
18p11 12 PTPN2 sim Pouco claro
ATG16L1, proteína 1 semelhante a autofagia 1; IL12B, interleucina-12β; IL23R, receptor de interleucina-23; IRGM, relacionado à imunidade
Família GTPase, M; NKX2‑3, fator de transcrição de NK2 relacionado, locus 3; NOD2, proteína 2 do domínio de oligomerização de ligação a nucleótidos;
PTGER4, receptor de prostaglandina, EP4; PTPN2, proteína tirosina fosfatase, não receptor tipo 2; SLC22A5, família de portadores de soluto 22,
AVALIAÇÕESFOCO NA IMUNOLOGIA MUCAL
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D159296%26ordinalpos%3D3%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/8
causar doença. A ausência de inflamação intestinal
em camundongos com deficiência de noD2 destaca ainda que
desregulação da via noD2 por si só é insuficiente
para induzir a doença de Crohn 18,26 .
Nas células mononucleares humanas primárias, cada um dos
três principais mutações noD2 estãoassociadas a
ativação diminuída de nF-κB em resposta ao MDP
estimulação 24 . A ativação diminuída de nF-κB em
células mononucleares humanas após estimulação da
As variantes da doença NOD2 24 contrastam com o aumento
ativação de nF-κB que é observada na lâmina
pria de indivíduos com doença de Crohn 27 , e reflete
as complexas contribuições para a regulação de nF-κB neste
configuração. A relação mecanicista precisa entre
A variação de NOD2 e a doença de Crohn permanecem
versial, com múltiplas alterações da função noD2
sendo relatado. mutações de perda de função no NOD2
pode resultar em interações hospedeiro-microbianas alteradas
através de vários mecanismos, inclusive através de alterações
tolerância à estimulação bacteriana crônica, comprometida
eliminação de patógenos orais e colonização alterada
mucosas resultantes da diminuição da produção
ção de α-defensinas pelas células epiteliais. Como o intestino
constantemente exposto a bactérias, é importante que
ativação crônica da via de sinalização NOD2 leva
hiporesponsividade das células à estimulação subsequente
com ligantes noD e receptor Toll-like (TlR) 28,29 , um
forma semelhante de tolerância é observada após
estimulação com ligantes TlR como lipopolissacarídeos
passeio. Contudo, os efeitos tolerantes da estimulação crônica
por bactérias comensais são prejudicadas em indivíduos com
mutações NOD2 associadas à doença 28,29 .
Estudos de camundongos Nod2 - / - mostraram um papel noD2
na mediação de respostas antibacterianas in vivo , especificamente
após exposição oral a patógenos 18 . Após oral
inoculação (mas não sistêmica) com o intracelular
patógeno Listeria monocytogenes , camundongos Nod2 - / - mostraram
aumento da colonização por L. monocytogenes do baço
e fígado 18 . Consistente com isso, a expressão do
Mutante de deslocamento de quadro NOD2 (leu1007fsinsC) no intestino
células epiteliais resulta em uma capacidade prejudicada desses
células para controlar o crescimento intracelular de Salmonella
typhimurium 30 . Portanto, o NOD2 pode ter um
importante papel na defesa do hospedeiro quando a sinalização TlR é
fisicamente reduzido, como nas células intestinais 31 .
Kobayashi et al. também mostrou que os níveis de
peptídeos antimicrobianos cryptdin 4 relacionados à defensina e
sequência relacionada à defensina 10, mas não relacionada à defensina
cryptdin 5, estão diminuídos em Nod2 - / - ratos 18 . A expressão
da defesa humana 5 (HD5; também conhecido como DeFA5)
e HD6 foi encontrado para diminuir no íleo afetado
de pacientes com doença de Crohn. Importante, um significante
diminuição significativa da expressão de α-defensina foi observada em
pacientes com doença de Crohn que têm NOD2 muta-
ções 32 . Depuração microbiana prejudicada nas superfícies mucosas
resultante da diminuição da expressão de α-defensina
são responsáveis pelo aumento da colonização de
Escherichia coli descrita na mucosa ileal de pacientes
com doença de Crohn 33 . No entanto, dados mais recentes mostraram
que a diminuição da expressão de α-defensina era independente
do status de mutação noD2 e refletiu uma perda de superfície
células epiteliais e números de células Paneth reduzidos
secundária ao processo inflamatório e não um primário
evento patogênico 34. Embora todos os mecanismos acima
função NOD2 alterada pode de fato contribuir para a
patogênese da doença de Crohn, recentemente identificada
associações entre vários genes de autofagia e de Crohn
destacam a importância de alterações intracelulares alteradas
processamento de componentes bacterianos.
Defeitos na autofagia associados à doença de Crohn .
No gene ATG16L1 , um SnP (Ala281Thr) foi encontrado para
estar altamente associado à doença de Crohn, com menos
alelo treonina comum que confere proteção contra
membro 5; STAT3, transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; ZNF365, proteína 365 de dedo de zinco.
REVISÕES NATURAS | imunologia voluMe 8 | junho 2008 | 461
© 2008 Nature Publishing Group
Page 5
a doença 35 . A proteína ATG16l1 é composta por
um domínio APG16 n-terminal que consiste em
domínio da bobina e oito repetições WD do terminal C 36 . o
A mutação Ala281Thr está localizada no terminal n do
Domínio de repetição WD em ATG16l1. ATG16l1 é amplamente
expresso por células epiteliais intestinais, antígeno pré-
células receptoras, CD4 + , CD8 + e CD19 + humano primário
Células T 35,37 . ATG16L1 é um membro de uma família de genes
envolvido na autofagia - um processo autônomo de células
envolvido na degradação de patógenos intracelulares,
processamento de antígenos, regulação da sinalização celular e
regulação da homeostase das células T 38 . Dada a importante
papel da autofagia na restrição do crescimento de certas
microrganismos 39 , parece lógico que mutações
afetando fatores importantes envolvidos na autofagia
resultaria em redução da liberação de patógenos e mais
permissivas para o crescimento intracelular de bactérias
patógenos riais. Foi relatado que a expressão
ATG16l1 pelas células epiteliais intestinais é essencial para
autofagia eficaz de S. typhimurium 37 . Funcional
estudos mostrando a atividade relativa dos alelos associados
risco aumentado ou proteção contra doenças têm
não foi relatado.
Uma observação particularmente interessante foi a do
associação de variantes genéticas no gene IRGM
região com doença de Crohn 12,40 . Ratos deficientes em IRGM
tem uma capacidade prejudicada para eliminar o intracelular
patógenos Toxoplasma gondii e L. monocytogenes 41 . No
Além disso, em experimentos de knockdown de genes, o IRGM
foi relatado ter um papel na autofagia e, portanto,
no controle da carga micobacteriana intracelular 42 .
Em conjunto, as associações de SnPs no NOD2 ,
ATG16L1 e IRGM com doença de Crohn, mas não com ulceração
Pensa-se que uma importante, se não exclusiva,
O componente dessa associação é mediado pelo papel
de Il-23 na indução da expressão de Il-17 por TH 17
células. Níveis aumentados de expressão de Il-17 no intestino
lâmina própria de pacientes com doença de Crohn
relatado 48 . Estudos funcionais dos efeitos do Il-23R
polimorfismos na expressão de Il-17 podem
luz sobre o papel da Il-17 na inflamação intestinal.
Associação de SN23s IL23R com IBD. O funcional
Il-23R é composto pelas subunidades Il-23R e Il-12Rβ1,
com a última subunidade também fazendo parte do funcional
Il-12R 49 . Uma associação significativa de numerosos SnPs
em toda a região do gene IL23R com doença de Crohn
e colite ulcerosa tem sido relatada 45 .
de particular interesse é o efeito protetor de um
alelo incomum em um aminoácido altamente conservado
polimorfismo Arg381Gln, na Il-23R, que está sub-
representada em pacientes com doença de Crohn comparada
com controles 45 . Transporte heterozigótico da glutamina
alelo confere um aumento de aproximadamente três vezes
proteção contra o desenvolvimento da doença de Crohn, com
efeito protetor mais modesto observado em pacientes ulcerativos
colite. Além do polimorfismo Arg381Gln,
várias regiões independentes mostrando associação de doenças
ciação são atribuídos a SnPs intrônicos e intergênicos
dentro de um bloco de haplótipo que abrange sete exons
do terminal C de IL23R (que contém 12 exons
no total) e a região intergênica entre IL23R e
o seu homólogo IL12RB2 (REF. 50) . Os padrões de ligação
desequilíbrio etário sugere que existem múltiplos
alelos de susceptibilidade nesta região do gene IL23R . assim
Até agora, no entanto, não houve relatos comparando as
AVALIAÇÕESAVALIAÇÕES
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/8
Bloco de haplótipos
Região cromossômica na qual 
grupos de alelos em diferentes 
loci genéticos são herdados 
juntos mais frequentemente do que 
esperado por acaso.
Desequilíbrio de ligação
A associação não aleatória de 
alelos de dois independentes 
loci, devido à sua proximidade 
proximidade física e falta 
de recombinação entre 
eles.
colite positiva indica que alterações na estrutura intracelular
O processamento de bactérias constitui uma característicacentral da
patogênese da doença de Crohn. Pode ser proposto
que um defeito primário no processamento intracelular de
bactérias na doença de Crohn podem resultar na compensação
aumento tório da atividade das células TH 1 (dado seu papel
no combate a patógenos intracelulares) observados no
lâmina própria de pacientes com doença de Crohn, mas não em
aqueles com colite ulcerosa 43,44 . Novos estudos avaliando
o efeito do ATG16L1 e IRGM associado à doença
polimorfismos na função das proteínas serão importantes
ao estabelecer até que ponto a doença de Crohn decorre
de um defeito primário no processamento bacteriano através da
processo antigo de autofagia.
Genes do sistema imunológico adaptativo e DII
uma das associações genéticas mais fortes observadas na GWA
estudos da doença de Crohn estão no gene que codifica
Il-23R. Os polimorfismos de IL23R associados à doença têm
também foi relatado em pacientes com colite ulcerosa 45 ,
psoríase 46 e espondilite anquilosante 47 . Além disso, o
A via de sinalização Il-23R mostrou ter uma chave
papel na mediação da inflamação do órgão final em camundongos
modelos de DII.
É importante ressaltar que a associação da doença aos SnPs em
genes que codificam vários membros do sinal de Il-23R
via de referência e a DII destaca um papel central para esse
via na imunopatogênese dessas doenças.
atividades funcionais das substâncias arginina e glutamina
arquivos de Il-23R. No entanto, pode-se especular que esse
polimorfismo altera a eficiência da sinalização Il-23R
e os sinais adicionais de associação de doenças em
a região IL23R pode resultar de polimorfismos que
alterar a expressão de IL23R .
Regulação fisiológica da expressão de IL ‑ 23R. A chave
papel fisiopatológico dos polimorfismos da IL23R em
os seres humanos podem resultar em parte do altamente regulamentado
expressão deste receptor. No nível de mRnA , IL23R é
expresso por células natural killer (nK), células nKT, CD4 +
Células T e células CD8 + . Entre o subconjunto de células T CD4 + ,
IL-23R é expresso em níveis elevados por T activadas H células 17
sob o controle da transcrição específica de células TH 17
fator órfão-receptor retinóico relacionado ao receptor órfão-γt
(RoRγt) 49,51,52 . A expressão regulada de Il-23R e
de IL-12Rβ2 tem um papel chave em T H -cell subconjunto diferenciação
ção. Por exemplo, a T H 1-citocina do tipo interferão-γ
(IFnγ) aumenta a expressão de IL12RB2 mRnA e
diminui a expressão de IL23R mRnA 50 . É possível
que alguns dos polimorfismos associados à doença
observado na região do gene IL23R pode influenciar a
regulação da expressão de IL12RB2 , dada a sua adjacência
localização no genoma. O TGFβ também é uma diferença crucial
fator de associação para células T reguladoras e células H 17
em modelos de mouse. A co-expressão de TGFβ com
Il-6 (uma proteína de fase aguda induzida na inflamação)
462 | junho 2008 | voluMe 8 www.nature.com/reviews/immunol
© 2008 Nature Publishing Group
Page 6
P
STA
T3 *
P
P
S
TUMA
T
3
P
PST
UMAT
3
IL-23
IL-23R *IL-12RB1
p19p40 *
TYK2 JAK2 *
P
Fosforilação
Dimerização
Anti-apoptótico
proteínas e
pró-inflamatório
citocinas
Citoplasma
Núcleo
P
Autofosforilação
inibe a diferenciação de células T reguladoras e
induz a diferenciação de células TH 17. Ativação adicional
necessária para a sobrevivência dessas células T pela Il-23
e / ou a expansão de T H 17 células 50,53,54 .
IL-23 e inflamação intestinal. O funcional
A citocina Il-23 é composta por p19 ( IL23A , cromo-
12q13) e p40 ( IL12B , cromossomo 5q33)
subunidades. A importância in vivo da Il-23 na mediação
inflamação intestinal foi examinada em camundongos por
usando modelos transgênicos de superexpressão de p19, que
resulta em inflamação de múltiplos órgãos, incluindo
inflamação final 55 e em vários modelos de camundongos
inflamação intestinal. Por exemplo, espontânea
inflamação intestinal que ocorre na deficiência de Il-10
camundongos podem ser melhorados por tratamento com bloqueio,
anticorpos monoclonais específicos para p19, inflamação
também é melhorada na descendência da deficiência de Il-10
e camundongos deficientes em p19 cruzam-se. A exigência de
Il-23 para a indução de inflamação intestinal em
Também foram relatados modelos de colite mediada por células T
usando o modelo de colite de transferência de células T CD45RB hi , em
qual melhoria da colite foi observada quando esses
As células T foram transferidas para camundongos com deficiência de p19
e gene 1 de ativação da recombinação (RAG1; que é
necessário para o desenvolvimento adequado das células B e T)
mas não em camundongos deficientes apenas para RAG1. Importante,
T bactérias reactivos H células 17 são células efectoras potentes
colite crônica 56 , como mostrado após a transplanta-
infecção em hospedeiros linfopênicos. Il-23 também é necessário para
indução máxima de inflamação em modelos de
inflamação intestinal mediada por células imunes inatas,
incluindo no typhlo mediado por Helicobacter hepaticus-
colite e colite induzida por anticorpo específico de CD40 em
Camundongos com deficiência de RAG1 57-60 .
Os anticorpos bloqueadores específicos para p40 inibem tanto
Sinalização induzida por Il-23- e Il-12, enquanto que
os anticorpos inibem apenas a sinalização induzida por Il-23. De fato,
a administração de anticorpos específicos para p40 provou
uma abordagem promissora para o tratamento da doença de Crohn
doença 61 . Além disso, anticorpos específicos para p19 foram
demonstrou melhorar significativamente a inflamação no
modelo de colite mediada por células TH 17 reativa a bactérias ,
destacando uma potencial nova abordagem terapêutica para
esse anticorpo em pacientes com doença de Crohn 56 . Contudo,
bloqueio de Il-23 pode resultar em aumento da suscetibilidade
e STAT4 têm papéis centrais na diferenciação de
T H 17 células T e H 1 células (através de activação de IL-12),
respectivamente 62 . Além disso, foi relatado recentemente
que inibe a activação de STAT5 T H 17-célula diferenciação
ção 63 . Por esses motivos, a ativação relativa de certos
As moléculas STAT podem ser funcionalmente significativas
facilidade devido ao papel que essas moléculas têm na
regulação da diferenciação de células T CD4 + 64 .
Em uma grande meta-análise de estudos da GWA sobre coortes
ascendência européia e norte-americana, mais de
30 regiões genômicas independentes mostraram
e evidências repetidas para associação com Crohn
doença 65 . das mais de 30 regiões que apresentam as maiores
nível de associação, quatro têm papel na sinalização Il-23R
- IL23R , IL12B , STAT3 e JAK2 (REF. 49) . Importante,
associações significativas de IL23R , IL12B e STAT3 tem
também recentemente relatado na colite ulcerosa 10,11 . No
Na maioria dos casos, as regiões associadas à doença não
alelos causais implicados, mas devido aos padrões de
desequilíbrio de ligação local, o sinal de associação
inclui vários genes candidatos nessas regiões. Para
AVALIAÇÕESFOCO NA IMUNOLOGIA MUCAL
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/8
Ativação de
transcrição
infecções entéricas; nos modelos de mouse, é necessário Il-23
para proteção do hospedeiro contra a bactéria bacteriana intestinal
gen Citrobacter rodentium 50 . A relativa segurança e
eficácia do bloqueio de Il-23 e Il-12 (via p40-
anticorpos específicos) em comparação com o bloqueio de Il-23
sozinho (via anticorpos específicos para p19) serão abordados por
ensaios clínicos futuros.
Componentes da via de sinalização IL ‑ 23R. Segue
acoplamento de Il-23R por Il-23, janus quinase 2 (jAK2)
é ativado, resultando em autofosforilação de jAK2 e
fosforilação de Il-23R (FIG. 2) . Isso, por sua vez, resulta
no recrutamento, fosforilação, homodimerização
translocação nuclear e do STAT3 (REF. 49) , bem como a
ativação de STAT1, STAT4 e STAT5 (REF. 49) . STAT3
Figura 2 Variação em múltiplos genes no il ‑ 23R
via está associada à doença de Crohn. Funcional
A sinalização de IL-23R (receptor de interleucina-23) resulta da
envolvimento de uma citocinaheterodimérica (composta de p40
subunidades p19) com um receptor heterodimérico (compreendido
das subunidades IL-23R e IL-12RB1). Sobre o envolvimento da IL-23
com seu receptor, a Janus quinase 2 (JAK2) é ativada, resultando em
Autofosforilação de JAK2 e fosforilação de tirosina
de IL-23R. Por sua vez, isso resulta no recrutamento,
fosforilação, homodimerização e energia nuclear
translocação do transdutor de sinal e ativador de
transcrição 3 (STAT3). Asteriscos denotam genes comprovadamente
estar associado à doença de Crohn. TYK2, tirosina quinase 2.
REVISÕES NATURAS | imunologia voluMe 8 | junho 2008 | 463
© 2008 Nature Publishing Group
Page 7
Por exemplo, a região do cromossomo 5 associada à
A doença de Crohn contém apenas o gene IL12B e, portanto,
portanto, implica fortemente esse gene na patogênese da
esta doença. Note-se que IL12B é um componente
Il-23 e Il-12, e a expressão de ambos
Il-12p70 (REF. 66) e Il-23 (REFS 66-68) é aumentado em
a lâmina própria de indivíduos com doença de Crohn.
Os sinais de associação de doenças na região STAT3
estão igualmente confinados a uma região genômica que fortemente
implica um papel para STAT3 na patogênese de ambos
Doença de Crohn e colite ulcerosa. Além da Il-23,
A ativação do STAT3 é induzida por várias citocinas, incluindo
Il-6, Il-10, Il-21 e Il-22 e, portanto, os potenciais
importantes contribuições dos polimorfismos funcionais do STAT3 para
a patogênese da DII é provavelmente complexa. Além disso,
em relação aos seus potenciais papéis pró-inflamatórios a jusante
da sinalização Il-23, STAT3 também pode ter importantes
papéis inflamatórios. Ratos que não possuem expressão STAT3
especificamente em macrófagos e neutrófilos desenvolvem
enterocolite espontânea, que é parcialmente mediada
através da perda de efeitos supressores mediados por Il-10
na produção pró-inflamatória de citocinas por macro-
fagos e neutrófilos 69 . Novos estudos examinando a
efeitos funcionais da variação do STAT3 serão necessários para
avaliar seu papel na patogênese da DII.
A hipótese principal é que o sinal de Il-23R
A via lingual contribui para a imunopatogênese da
DII promovendo o estado pró-inflamatório e
portanto, iniciativas para bloquear sua função através do uso de
terapias com anticorpos específicos para p40 e p19 são
vale a pena perseguir. No entanto, o desenho racional de
abordagens terapêuticas inadequadas incorporarão idealmente
enorme complexidade associada ao ensino primário e
efeitos secundários dessa via. Por exemplo, em adição
células produtoras de Il-17, as células TH 17 produzem Il-22, a
receptores dos quais não são expressos por hematopoiético
células, mas por células epiteliais, incluindo aquelas dentro da
intestino. Curiosamente, os níveis séricos de Il-22 estão aumentados
em indivíduos com doença de Crohn a um número significativamente
maior extensão do que em indivíduos com colite ulcerosa,
e isso se correlaciona positivamente com a atividade da doença de Crohn
dade 70 . No entanto, resta determinar se
terapias com anticorpos específicos para p40 e p19, por
diminuir a atividade das células TH 17, por sua vez, bloqueará a Il-22
expressão e se tais efeitos serão benéficos
ou deletério. Por exemplo, uma característica patológica de
A DII é a depleção de células caliciformes, que por sua vez resulta em
a produção prejudicada da camada protetora de muco
(FIG. 1) . Colite em camundongos causada pelo receptor de células T-α
(TCRα) pode ser melhorada e as células caliciformes
deficiência revertida pela administração local da Il-22,
sugerindo um papel-chave da Il-22 na mediação intestinal
restauração de células epiteliais 71 .
As complexas relações entre a Il-12 e a
As vias Il-23 foram descritas com relação a
diferenciação de subconjuntos de células T CD4 + efetoras ,
parte pela regulação alterada da expressão dos dois
genes receptores adjacentes, IL23R e IL12RB2 (REF. 50) . No
colite induzida por ácido fônico), mediada por CD4 +
Células T, foi exacerbada em camundongos sem Il-23p19, mas
foi melhorada pelo tratamento com antibióticos específicos para p40
ies 72 , implicando um papel para a IL-23 na regulação negativa
da expressão de Il-12.
Sobreposição fenotípica significativa entre subconjuntos de células T
foi observado em relação à migração celular
marcadores e produção de citocinas - por exemplo, alguns
células imunes podem produzir tanto a IL-17 quanto a TH 1-
citocina associada a células IFnγ (REF. 73) . A presença
aumento do número de células T produtoras de IFnγ no
lâmina própria de pacientes com doença de Crohn comparada
com controles destaca ainda mais o papel das células T H 1,
como células TH 17, na patogênese da doença de Crohn 43,44 .
Desafios na identificação de genes de doenças
Além dos padrões de associação de doenças serem
confinado a uma região genômica que contém um único
gene, o que implica fortemente esse gene na
patogênese da doença, o padrão de associação da doença
pode se estender por uma região genômica que contém vários
genes, como para a região IBD5 no cromossomo 5q31.
Devido ao extenso grau de desequilíbrio de ligação
entre os vários genes candidatos contidos no
na região IBD5 74 , identificação das causas causais precisas
gene na doença de Crohn se mostrou desafiador. No
outro extremo, um padrão de associação pode ser confinado
a uma região deserto-gene com o gene expresso mais próximo
sendo uma distância significativa. O mais proeminente
Um exemplo disso na doença de Crohn é a associação com
na região do cromossomo 5p13 (REF. 75) , onde os
O gene est para os marcadores associados à doença é PTGER4
(receptor de prostaglandina, eP4). de interesse, PTGeR4-
camundongos deficientes têm maior suscetibilidade ao dextran-
colite induzida por sulfato de sódio 76 . Nos casos em que o
região de associação não se limita a um único candidato
gene data, análise integrada de SnPs e seus efeitos
na expressão de mRnA através da expressão quantitativa
O mapeamento de características de localização (eQTl) pode ser particularmente esclarecedor.
utilizando esta técnica, foi demonstrado que a associação
na região 5p13 estão ligadas ao aumento do PTGER4
expressão de mRnA nas linhas celulares linfoblastóides 75 , que
é contrário ao que seria esperado, dadas as conclusões
com os ratos deficientes em PTGeR4. Mais estudos serão
portanto, é necessário estabelecer se o PTGER4 possui
um papel na doença de Crohn humana.
Análises semelhantes podem identificar o (s) gene (s) responsável (s)
para a associação de uma variante que causa um sinal no IBD5
locus no cromossomo 5q31. Polimorfismos encontrados em
esse haplótipo inclui um substituinte de aminoácido leu503Phe
no transportador de cátions orgânicos 1 (oCTn1; codificado por
SLC22A4) e uma variante de região não traduzida de 5 ′ - a G →
Pares de bases da transversão C 207 a montante do codão de início
- em oCTn2 (codificado por SLC22A5 ), e esses
tem sido relatado como causador de diminuição da trans-
atividade de porteiro e atividade promotora alterada, respectivamente 77 .
No entanto, a confirmação desses resultados funcionais não
ainda foi relatado. Além disso, em um grande mapeamento fino
AVALIAÇÕESAVALIAÇÕES
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D5734%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/8
Além disso, a diafonia entre o Il-12R e o Il-23R
vias de sinalização é provavelmente complexa e mediada em
vários níveis. Por exemplo, TnBS (trinitrobenzeno sul-
estudo, um conjunto de polimorfismos que abrange vários genes
na região IBD5 de P4HA2 (prolina 4-hidroxilase, α
polipeptídeo II) a IRF1 (fator 1 de regulação do interferon) 74
464 | junho 2008 | voluMe 8 www.nature.com/reviews/immunol
© 2008 Nature Publishing Group
Page 8
foi observada com evidência estatística equivalente de associação
ciação,que destaca a dificuldade de usar associações
mapeamento isolado para identificação dos mais
importantes genes associados a doenças nessa região.
Conclusões, perguntas e orientações futuras
Um papel importante para a detecção de patógenos através do noD2,
autofagia e via de sinalização Il-23R no
patogênese da doença de Crohn foi estabelecida
através de estudos da GWA. Entretanto, o polimorfismo genético
organismos que mostram uma associação bem estabelecida com
A doença de Crohn é responsável por apenas aproximadamente 20% dos
variância genética observada na doença de Crohn 65 , sugerindo
que contribuições genéticas adicionais significativas ainda
para ser descoberto. Com exceção da variação dentro
os genes NOD2 e IL23R , os efeitos estatísticos da maioria
dos alelos de suscetibilidade estabelecidos é relativamente modesto,
variando de 0,7 (alelo menor conferindo proteção) a
1.7 (alelo menor conferindo risco). No entanto, independentemente da
efeitos estatísticos relativamente modestos, a identificação
caminhos das doenças tem a promessa de destacar e
priorizando potenciais novas terapias. Por exemplo, um polímero
morfismo em PPARG (ativado por proliferador de peroxissomo)
receptor γ) associado ao diabetes mellitus tipo 2
um odds ratio extremamente modesto de 1,25 (REF. 78) , e ainda
uma terapia importante para esta doença, as tiazolidinedionas,
tem como alvo esse caminho e funciona como um agonista do PPARγ.
Avanços na nossa compreensão da interação
entre componentes dos braços inatos e adaptativos da
o sistema imunológico será central para o progresso futuro. Para
Por exemplo, se a doença de Crohn estiver associada a doenças primárias
defeitos na capacidade de um indivíduo processar
componentes bacterianos celulares, que efeitos secundários
isso terá na função das células TH 1, dada a importante
papel dessas células no combate a patógenos intracelulares?
Dada a estreita relação entre Il-12R e Il-23R
sinalização, por que as associações genéticas predominantes
observado na via de sinalização Il-23R, que exerce
alguns dos seus efeitos através T H células 17, que são propensos a ter
evoluiu para combater bactérias e fungos extracelulares? No
Além disso, seria de esperar que futuros estudos da GWA
na colite ulcerosa identificarão genes que não são
associada à doença de Crohn.
Os estudos da GWA ajudaram a apoiar a noção de que
vários genes de susceptibilidade serão comuns a vários
distúrbios inflamatórios crônicos. Além disso, esses estudos
ressaltaram a significativa variabilidade genética que
existe em genes que evoluíram para combater patógenos.
No entanto, as diferenças nos genes associados de várias
desordens podem eventualmente se mostrar ilustrativas e cruciais
ao nosso entendimento dos processos de doenças. Por exemplo,
O fator de necrose tumoral (TnF) é conhecido por ter um papel crucial
papel na inflamação na artrite reumatóide e na doença de Crohn
doença 79 e ambas as doenças podem ser tratadas eficazmente com
Terapias direcionadas a TnF. No entanto, embora STAT3 seja
associada à doença de Crohn, a artrite reumatóide é
associado ao STAT4 (a jusante da sinalização Il-12)
e não STAT3 (REF. 80) . Apesar de seu papel central no trabalho de Crohn
patogênese e terapia da doença, há pouca relação direta
relação entre os genes atualmente estabelecidos como sendo
associada à doença de Crohn e TnF. Além disso,
diabetes tipo 1 81 e esclerose múltipla 82 estão associadas
com IL2RA (receptor Il-2, subunidade α; também conhecido como
CD25), cuja expressão é uma característica definidora
do subconjunto regulador de células T CD4 + , mas nenhuma associação
com IL23R foram observados. O principal e distinto
associações genéticas observadas para receptores de citocinas que
têm um papel definidor chave para reguladores e efetores de CD4 +
Subconjuntos de células T podem destacar diferenças fundamentais
entre vários distúrbios inflamatórios crônicos.
1 Podolsky, DK Doença inflamatória intestinal.
N. Engl. J. Med. 347 , 417-429 (2002).
2) Loftus, EV Jr Epidemiologia clínica de inflamação
doença intestinal: incidência, prevalência e
influências ambientais. Gastroenterologia 126 ,
1504-1517 (2004).
3) Xavier, RJ e Podolsky, DK Desvendando o
patogênese da doença inflamatória intestinal.
Nature 448 , 427-434 (2007).
4) Elson, CO et al. Modelos experimentais de
A doença inflamatória intestinal revela inato, adaptativo,
mecanismos reguladores e reguladores do diálogo com os
microbiota. Immunol. Rev. 206 , 260-276 (2005).
5) Frazer, KA et al. Um humano de segunda geração
mapa de haplótipos de mais de 3,1 milhões de SNPs. Nature 449 ,
851–861 (2007).
Os dados do projeto HapMap forneceram a base
para o advento dos estudos da GWA.
6 Wang, WY, Barratt, BJ, Clayton, DG e Todd, JA
Estudos de associação em todo o genoma: teóricos e
preocupações práticas. Nature Rev. Genet. 6 , 109-118
(2005).
7) Hirschhorn, JN e Daly, MJ em todo o genoma
estudos de associação para doenças comuns e complexas
traços. Nature Rev. Genet. 6 , 95-108 (2005).
8) Cho, JH & Weaver, CT A genética das doenças inflamatórias
doença intestinal. Gastroenterologia 133 , 1327–1339
(2007).
9 Binder, V. Epidemiologia genética no intestino inflamatório
doença. Digerir. Dis. 16 , 351-355 (1998).
10. Fisher, SA et al. Determinantes genéticos da ulceração
colite incluem o locus ECM1 e cinco loci implicados
na doença de Crohn. Nature Genet. 27 de abril de 2008
(doi: 10.1038 / ng.145).
11. Franke, A. et al. Replicação de sinais de recentes
estudos da doença de Crohn identificam previamente
locais desconhecidos da doença para colite ulcerosa. Natureza
Genet. 27 de abril de 2008 (doi: 10.1038 / ng.148).
Juntamente com a referência 10, este estudo identifica uma
sobreposição entre loci de suscetibilidade em Crohn
doença e colite ulcerosa.
12. O Wellcome Trust Case Control Consortium.
Estudo de associação em todo o genoma de 14.000 casos de
sete doenças comuns e 3.000 controles compartilhados.
Nature 447 , 661-678 (2007).
Um artigo de referência que define os GWAs por sete
doenças comuns, incluindo a doença de Crohn.
13. Tarlinton, D., Light, A., Metcalf, D., Harvey, RP &
Robb, L. Defeitos arquitetônicos nos baços de
Os camundongos com deficiência de Nkx2-3 são intrínsecos e associados a
defeitos tanto na maturação das células B quanto nas células T dependentes
respostas imunes. J. Immunol. 170 , 4002-4010
(2003).
14. Hugot, JP et al. Associação de NOD2 ricos em leucina
repetir variantes com suscetibilidade à doença de Crohn.
Nature 411 , 599-603 (2001).
15. Ogura, Y. et al. Uma mutação de deslocamento de quadro no NOD2
associada à suscetibilidade à doença de Crohn.
Nature 411 , 603-606 (2001).
16. Girardin, SE et al. Peptidoglicano molecular
requisitos que permitem a detecção pelo Nod1 e
Nod2. J. Biol. Chem. 278 , 41702-41708
(2003).
17. Inohara, N. et al. Reconhecimento do muramil bacteriano no hospedeiro
dipeptídeo mediado por NOD2. Implicações para
Doença de Crohn. J. Biol. Chem. 278 , 5509–5512
(2003).
18. Kobayashi, KS et al. Regulação dependente de Nod2 de
imunidade inata e adaptativa no trato intestinal.
Science 307 , 731-734 (2005).
19. Croucher, PJ et al. Estrutura de haplótipos e
associação à doença de Crohn das mutações no CARD15
em duas populações etnicamente divergentes. EUR. J. Hum.
Genet. 11 , 6-16 (2003).
20. Leong, RW et al. Gene NOD2 / CARD15
polimorfismos e doença de Crohn nos chineses
população. Aliment Pharmacol. Ther. 17 ,
1465-1470 (2003).
21. Yamazaki, K., Takazoe, M., Tanaka, T., Kazumori, T. &
Nakamura, Y. Ausência de mutação no NOD2 /
Gene CARD15 entre 483 pacientes japoneses com
Doença de Crohn. J. Hum. Genet. 47 , 469-472
(2002)
22. Kugathasan, S. et al. Comparativos fenotípicos e
Análise mutacional do CARD15 entre africanos
Crianças americanas, hispânicas e brancas com filhos de Crohn
doença. Inflamm. Bowel Dis. 11 , 631-388 (2005).
23. Economou, M., Trikalinos, TA, Loizou, KT,
Tsianos, EV & Ioannidis, JP Efeitos diferenciais de
Variantes NOD2 no risco e fenótipo da doença de Crohn
em diversas populações: umameta-análise. Sou. J.
Gastroenterol. 99 , 2393-2404 (2004).
24. Abraham, C. & Cho, JH Consequências funcionais de
Mutações NOD2 (CARD15). Inflamm. Bowel Dis. 12 ,
641-650 (2006).
25. Hugot, JP et al. Prevalência de CARD15 / NOD2
mutações em pessoas saudáveis caucasianas. Sou. J.
Gastroenterol. 102 , 1259–1267 (2007).
26. Pauleau, AL & Murray, PJ Papel de nod2 no
resposta de macrófagos ao receptor Toll-like
agonistas. Mol. Cell Biol. 23 , 7531-7539 (2003).
27. Schreiber, S., Nikolaus, S. e Hampe, J. Activation of
fator nuclear κB doença inflamatória intestinal. Gut 42 ,
477-484 (1998).
28. Hedl, M., Li, J., Cho, JH e Abraham, C. Chronic
estimulação do Nod2 medeia a tolerância a bactérias
produtos. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104 ,
19440-19445 (2007).
AVALIAÇÕES
REVISÕES NATURAS | imunologia voluMe 8 | junho 2008 | 465
FOCO NA IMUNOLOGIA MUCAL
© 2008 Nature Publishing Group
Page 9 AVALIAÇÕESAVALIAÇÕES
17/06/2020 A genética e imunopatogênese da doença inflamatória intestinal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/8
29. Watanabe, T. et ai. Ativação do dipeptídeo muramil de
O domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos 2 protege
camundongos da colite experimental. J. Clin. Investir. 118 ,
545-559 (2008).
30. Hisamatsu, T. et ai. CARD15 / NOD2 funciona como um
fator antibacteriano no epitélio intestinal humano
células. Gastroenterology 124 , 993-1000 (2003).
31. Kim, YG et al. Os sensores citosólicos Nod1 e Nod2
são críticos para o reconhecimento bacteriano e defesa do hospedeiro
após exposição a ligantes de receptores do tipo Toll. Imunidade
28 , 246-257 (2008).
32. Wehkamp, J. et al. Α-defensinas de células Paneth reduzidas em
doença de Crohn ileal. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102 ,
18129-18134 (2005).
33. Darfeuille-Michaud, A. et ai. Alta prevalência de
Escherichia coli aderente-invasiva associada à lesão ileal
mucosa na doença de Crohn. Gastroenterologia 127 ,
412-421 (2004).
34. Simms, LA et al. A expressão reduzida de α-defensina é
associada à inflamação e não à mutação NOD2
status na doença de Crohn ileal. Gut 27 fev 2008
(doi: 10.1136 / gut.2007.142588).
35. Hampe, J. et ai. Uma varredura de associação em todo o genoma de
SNPs não sinônimo identifica uma suscetibilidade
variante da doença de Crohn em ATG16L1. Nature Genet.
39 , 207-211 (2007).
36. Mizushima, N. et al. Mouse Apg16L, um romance
Proteína WD-repeat, alvos para o isolamento autofágico
membrana com o conjugado Apg12-Apg5. J. Cell
Sci. 116 , 1679-1688 (2003).
37. Rioux, JD et al. Estudo de associação em todo o genoma
identifica novos locais de suscetibilidade à doença de Crohn e
implica autofagia na patogênese da doença.
Nature Genet. 39 , 596-604 (2007).
38. Levine, B. & Deretic, V. Revelando os papéis de
autofagia na imunidade inata e adaptativa. Natureza
Rev. Immunol. 7 , 767-777 (2007).
39. Amano, A., Nakagawa, I. & Yoshimori, T. Autofagia
imunidade inata contra bactérias intracelulares.
J. Biochem. 140 , 161-166 (2006).
40. Parkes, M. et ai. Variantes de sequência na autofagia
gene IRGM e vários outros loci replicadores
contribuir para a susceptibilidade à doença de Crohn. Natureza
Genet. 39 , 830-832 (2007).
41. Collazo, CM et al. Inativação do LRG-47 e
IRG-47 revela uma família de interferon γ-induzível
genes com papéis essenciais específicos de patógenos
resistência à infecção. J. Exp. Med. 194 , 181–188
(2001)
42. Singh, SB, Davis, AS, Taylor, GA e Deretic, V.
IRGM humano induz autofagia para eliminar
micobactérias intracelulares. Science 313 , 1438-1441
(2006).
43. Fuss, IJ et al. Lâmina própria (CD) separada de CD4 +
perfis de secreção de linfocinas no intestino inflamatório
doença. Doença de Crohn manifestam células LP aumentadas
secreção de IFN-γ, enquanto as células LP da colite ulcerosa
manifestar aumento da secreção de IL-5. J. Immunol. 157 ,
1261-1270 (1996).
Um artigo seminal descrevendo as citocinas distintas
perfis que distinguem a doença de Crohn da
colite ulcerativa.
44. Plevy, SE et al. Um papel para o TNF-α e mucosa
Citocinas T helper-1 na patogênese da doença de Crohn
doença. J. Immunol. 159 , 6276-6282 (1997).
45. Duerr, RH et al. Um estudo de associação em todo o genoma
identifica IL23R como uma doença inflamatória intestinal
gene. Science 314 , 1461–3 (2006).
Descrição inicial da associação de variantes no IL23R
com um distúrbio inflamatório comum e complexo.
46. Cargill, M. et ai. Uma associação genética em larga escala
estudo confirma IL12B e leva à identificação de
IL23R como genes de risco para psoríase. Sou. J. Hum. Genet. 80 ,
273-290 (2007).
47. Burton, PR et al. Varredura de associação de 14.500
SNPs não sinônimos em quatro doenças identificam
variantes de autoimunidade. Nature Genet. 39 ,
1329–1337 (2007).
48. Fujino, S. et al. Maior expressão de interleucina 17
na doença inflamatória intestinal. Intestino 52 , 65–70
(2003).
49. Parham, C. et ai. Um receptor para o heterodimérico
citocina IL-23 é composta por IL-12Rβ1 e um novo
subunidade do receptor de citocina, IL-23R. J. Immunol. 168 ,
5699-5708 (2002).
Um artigo seminal identificando IL23R , sua expressão,
sua via de sinalização e sua relação com a IL-12R
vias de sinalização.
50. Mangan, PR et ai. Fator de crescimento transformador-β
desenvolvimento induz do T H linhagem 17. Natureza
441 , 231-234 (2006).
51. Palmer, MT & Weaver, Immunology CT: narcisista
ajudantes. Nature 448 , 416-418 (2007).
52. Ivanov, II et al. O receptor nuclear órfão RORγt
dirige o programa de diferenciação de pró-inflamatórios
Células auxiliares IL-17 + T. Cell 126 , 1121-1133 (2006).
53. Bettelli, E. et ai. Vias de desenvolvimento recíprocas
para a geração de efectora patogica T H 17 e
células T reguladoras. Nature 441 , 235-238 (2006).
54. Veldhoen, M., Hocking, RJ, Atkins, CJ,
Locksley, RM & Stockinger, B. TGFβ no contexto
de um meio inflamatório de citocinas suporta novo
diferenciação de células T produtoras de IL-17. Imunidade
24 , 179-189 (2006).
55. Wiekowski, MT et al. Transgênico onipresente
expressão da subunidade IL-23 p19 induz multiorgan
inflamação, corrimento, infertilidade e morte prematura.
J. Immunol. 166 , 7563-7570 (2001).
56. Elson, CO et al. Anti-interleucina monoclonal 23
inverte a colite ativa em um modelo mediado por células T
ratos. Gastroenterology 132 , 2359–2370 (2007).
57. Hue, S. et al. A interleucina-23 estimula células inatas e células T
inflamação intestinal mediada. J. Exp. Med. 203 ,
2473-2483 (2006).
58. Kullberg, MC et al. A IL-23 desempenha um papel fundamental na
Dependente de células T induzida por Helicobacter hepaticus
colite. J. Exp. Med. 203 , 2485–2494 (2006).
59. Uhlig, HH et al. Atividade diferencial da IL-12 e
IL-23 na imunidade inata mucosa e sistêmica
patologia. Immunity 25 , 309-318 (2006).
60. Yen, D. et al. A IL-23 é essencial para mediação de células T
colite e promove inflamação via IL-17 e IL-6.
J. Clin. Investir. 116 , 1310–1316 (2006).
61. Mannon, PJ et al. Anticorpo anti-interleucina-12 para
doença de Crohn ativa. N. Engl. J. Med. 351 ,
2069-2079 (2004).
62. Watford, WT et al. Sinalização por IL-12 e IL-23 e
os papéis imunorreguladores do STAT4. Immunol. Rev.
202 , 139-156 (2004).
63. Laurence, A. et al. Sinalização de interleucina-2 via STAT5
restringe a geração de células T helper 17. Imunidade 26 ,
371–381 (2007).
64. Zhou, L. et ai. IL-6 programa diferenciação de células T - 17
promovendo o envolvimento sequencial da IL-21 e
Vias de IL-23. Nature Immunol. 8 , 967-974
(2007).
65. Barrett, JC et al. A associação de todo o genoma define
mais de trinta loci distintos de suscetibilidade para Crohn
doença. Nature Genet. (na imprensa).
66. Fuss, IJ et al. Tanto a IL-12p70 como a IL-23 são
sintetizados durante a doença de Crohn ativa e são
regulado para baixo por tratamento com anti-IL-12 p40
anticorpo monoclonal. Inflamm. Bowel Dis. 12 , 9–15
(2006).
67. Schmidt, C. et al. Expressão de interleucina-12 relacionada
transcritos de citocinas na doença inflamatória intestinal:
interleucina-23p19 elevada e interleucina-27p28 em
Doença de Crohn,mas não na colite ulcerosa. Inflamm.
Bowel Dis. 11 , 16-23 (2005).
68. Stallmach, A. et al. Transcrição de citocina / quimiocina
Os perfis refletem a inflamação da mucosa na região de Crohn.
doença. Int. J. Colorectal Dis. 19 , 308-315 (2004).
69. Takeda, K. et al. Atividade Th1 aprimorada e
desenvolvimento de enterocolite crônica em camundongos desprovidos de
Stat3 em macrófagos e neutrófilos. Imunidade 10 ,
39-49 (1999).
70. Wolk, K. et al. A IL-22 induz lipopolissacarídeo-
proteína de ligação em hepatócitos: um potencial sistêmico
papel da IL-22 na doença de Crohn. J. Immunol. 178 ,
5973–5981 (2007).
71. Sugimoto, K. et al. IL-22 melhora intestinal
inflamação em um modelo de rato com colite ulcerosa.
J. Clin. Investir. 118 , 534-544 (2008).
72. Becker, C. et ai. Ponta: IL-23 regula cruzadamente
Produção de IL-12 em experimentos dependentes de células T
colite. J. Immunol. 177 , 2760–2764 (2006).
73. Wilson, NJ et ai. Desenvolvimento, perfil de citocinas e
função do auxiliar produtor de interleucina 17 humana
Células T. Nature Immunol. 8 , 950-957 (2007).
74. Silverberg, MS et al. Localização genômica refinada
diferenças étnicas observadas para o IBD5
associação com a doença de Crohn. EUR. J. Hum. Genet.
15 , 328-335 (2007).
75. Libioulle, C. et al. Um novo locus de susceptibilidade para
Doença de Crohn identificada por todo o genoma
associação mapeia para um deserto genético no cromossomo
5p13.1 e modula o nível de expressão do
receptor de prostaglandina EP4. PLoS Genet. 3 , e58
(2007).
76. Kabashima, K. et al. O receptor de prostaglandina EP4
suprime colite, dano da mucosa e células CD4
ativação no intestino. J. Clin. Investir. 109 , 883-893
(2002)
77. Peltekova, VD et al. Variantes funcionais de OCTN
genes transportadores de catiões estão associados a Crohn
doença. Nature Genet. 36 , 471-475 (2004).
78. Altshuler, D. et al. O PPARγ Pro12Ala comum
polimorfismo está associado a menor risco de
Diabetes tipo 2. Nature Genet. 26 , 76-80 (2000).
79. Kontoyiannis, D., Pasparakis, M., Pizarro, TT,
Cominelli, F. & Kollias, G. Regulamentação on / off prejudicada
da biossíntese de TNF em camundongos carentes de TNF-AU
elementos: implicações para articulações e intestinos associados
imunopatologias. Immunity 10 , 387-398 (1999).
80. Remmers, EF et al. STAT4 e o risco de reumatóide
artrite e lúpus eritematoso sistêmico. N. Engl. J.
Med. 357 , 977–986 (2007).
81. Lowe, CE et al. Mapeamento genético fino em grande escala e
associações genótipo-fenótipo implicam
polimorfismo na região IL2RA no diabetes tipo 1.
Nature Genet. 39 , 1074-82 (2007).
82. Hafler, DA et al. Alelos de risco para esclerose múltipla
identificados por um estudo genômico. N. Engl. J. Med.
357 , 851-862 (2007).
83. Loftus, EV Jr et al. Doença de Crohn no condado de Olmsted,
Minnesota, 1940–1993: incidência, prevalência e
sobrevivência. Gastroenterology 114 , 1161-1168 (1998).
84. Loftus, EV Jr et al. Colite ulcerosa em Olmsted
County, Minnesota, 1940-1993: incidência,
prevalência e sobrevivência. Gut 46 , 336-343 (2000).
85. Bernstein, CN, Blanchard, JF, Rawsthorne, P. &
Wajda, A. Epidemiologia da doença de Crohn e
colite ulcerosa em uma província do Canadá central: um
estudo de base populacional. Sou. J. Epidemiol. 149 ,
916-924 (1999).
86. Sandler, RS na doença inflamatória intestinal: de
banco para cabeceira (eds Targan, SR & Shanahan, F.)
5–30 (Williams e Wilkins, Baltimore, 1994).
87. Calkins, BM & Mendelhoff, AI em Inflamatório
Doença do intestino (eds Kirsner, JB & Shorter, RG)
31-68 (Williams & Wilkins, Baltimore, 1995).
88. Yang, H. & Rotter, JI na doença inflamatória intestinal:
do banco à cabeceira (eds Targan, SR &
Shanahan, F.) 32–64 (Williams e Wilkins, Baltimore,
1994).
89. Ogunbi, SO, Ransom, JA, Sullivan, K., Schoen, BT
& Gold, BD Doença inflamatória intestinal em mulheres
Crianças americanas que vivem na Geórgia. J. Pediatr. 133 ,
103-107 (1998).
90. Fichário, V. Epidemiologia genética no intestino inflamatório
doença. Digerir. Dis. 16 , 351-355 (1998).
91. Yang, H. & Rotter, JI em Doença Inflamatória Intestinal
(eds Kirsner, JB e Shorter, RG) 301–331
(Williams & Wilkins, Baltimore, 1995).
92. Tysk, C., Lindberg, E., Jarnerot, G. &
Floderus-Myrhed, B. Colite ulcerosa e doença de Crohn
doença em uma população não selecionada de monozigóticos
e gêmeos dizigóticos. Um estudo da herdabilidade e da
influência do tabagismo. Gut 29 , 990-996 (1988).
93. Halfvarson, J., Bodin, L., Tysk, C., Lindberg, E.
Jarnerot, G. Doença inflamatória intestinal em um sueco
coorte de gêmeos: acompanhamento a longo prazo da concordância e
características clínicas. Gastroenterologia 124 ,
1767-1773 (2003).
94. Thompson, NP, Driscoll, R., Pounder, RE &
Wakefield, AJ Genética versus ambiente em
doença inflamatória intestinal: resultados de um gêmeo britânico
estude. BMJ 312 , 95-96 (1996).
95. Orholm, M., Binder, V., Sorensen, TI, Rasmussen, LP
& Kyvik, KO Concordância do intestino inflamatório
doença entre gêmeos dinamarqueses. Resultados de um país
estude. Scand. J. Gastroenterol. 35 , 1075-1081 (2000).
96. Gent, AE, Hellier, MD, Grace, RH, Swarbrick, ET
& Coggon, D. Doença inflamatória intestinal e
higiene doméstica na infância. Lancet 343 , 766-767
(1994).
97. Boyko, EJ, Koepsell, TD, Perera, RD e Inui, TS
Risco de colite ulcerosa entre ex e atual
fumantes de cigarro. N. Engl. J. Med. 316 , 707–710
(1987).
Reconhecimentos
O suporte do NIDDK (U01 DK62429, U01 DK62422, R01
DK072373), a Fundação Burroughs Wellcome, CCFA,
A Broad Medical Research Foundation e a CTSA são gratas
totalmente reconhecido.
BASES DE DADOS
Gene Entrez: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.
fcgi? db = gene
ATG16L1 | IL12B |IL23R |IRGM |NKX2-3 |NOD2 |PTGER4 |
STAT3
OUTRAS INFORMAÇÕES
Página inicial de Judy cho: http://www.med.yale.edu/intmed/
faculdade / cho.html
Todos os links são ativados no PDF online
466 | junho 2008 | voluMe 8 www.nature.com/reviews/immunol
© 2008 Nature Publishing Group
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi%3Fdb%3Dgene
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi%3Fdb%3Dgene
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D55054%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D3593%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D149233%26ordinalpos%3D4%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D345611%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D159296%26ordinalpos%3D3%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D64127%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D5734%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D6774%26ordinalpos%3D1%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSumhttps://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.med.yale.edu/intmed/faculty/cho.html
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.med.yale.edu/intmed/faculty/cho.html