Mecanismos das sinapses

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Organização do Sistema Nervoso, Funções básicas das Sinapses e Neurotransmissores
O sistema nervoso recebe informações provenientes de diferentes órgãos e nervos sensoriais e, então, os integra para determinar as respostas a serem executadas pelo corpo.
PLANO GERAL DO SN:
· Neurônio do SNC: unidade funcional básica
Contém mais de 100 bilhões de neurônios;
Sinais aferentes chegam a esse neurônio por meio de sinapses localizadas principalmente nos dendritos neuronais, além das que chegam também ao corpo celular.
Característica especial da maioria das sinapses é que o sinal normalmente se propaga apenas na direção anterógrada, do axônio de um neurônio precedente para os dendritos localizados nos neurônios seguintes, executando as funções nervosas requeridas.
· Parte sensorial do SN – os receptores sensoriais
Muitas atividades do SN se iniciam pelas experiências sensoriais que excitam os receptores sensoriais que podem provocar reações cerebrais imediatas ou essas informações podem ser armazenadas no cérebro, sob a forma de memória, por min, semanas, ou anos, e determinar reações do organismo em data futura.
Porção Somática: transmite informação sensorial vinda de receptores localizados em toda a superfície do corpo e de algumas estruturas profundas, que chegam ao SNC e é conduzida imediatamente para múltiplas áreas sensoriais localizadas:
1. Em todos os níveis da medula espinhal;
2. Na formação reticular do bulbo, da ponte e do mesencéfalo;
3. No cerebelo;
4. No tálamo; e
5. Em áreas do córtex cerebral.
· Parte Motora do SN – os efetores
O papel mais importante do SN é controlar as diversas atividades do corpo. Essa função é realizada pelo controle:
1. Da contração dos músculos esqueléticos apropriados por todo o corpo;
2. Da contração da musculatura lisa dos órgãos internos;
3. Da secreção de substâncias químicas pelas glândulas endócrinas e exócrinas que agem em diversas partes do corpo.
Essas atividades são chamadas de funções motoras do SN, e os músculos e glândulas são denominados efetores, porque são as estruturas anatômicas que verdadeiramente executam as funções ditadas pelos sinais nervosos.
· Processamento de informações – função “integrativa” do SN
Outra função do SN é processar a informação aferente, de modo que sejam efetuadas respostas mentais e motoras apropriadas.
Quando importante informação sensorial excita nossa mente, esta é imediatamente canalizada para regiões integrativas e motoras apropriadas do cérebro, para poder provocar respostas desejadas.
Tanto a canalização quanto o processamento da informação, são chamados funções integrativas do SN.
· O papel das sinapses no processamento de informações
A sinapse é o ponto de contato entre um neurônio e o neurônio seguinte.
As sinapses determinam as direções em que os sinais nervosos vão se distribuir pelo SN. Algumas transmitem sinais de um neurônio para outro com facilidade, enquanto outras transmitem com mais dificuldade.
Executam ação seletiva, algumas vezes bloqueando sinais fracos, enquanto permitem que sinais fortes passem e, em outros momentos, selecionando e amplificando determinados sinais fracos, e, com frequência, transmitindo tais sinais em muitas direções em vez de restringi-los à direção única.
· Armazenamento da informação – Memória
Apenas pequena fração das informações sensoriais, mesmo considerando as mais relevantes, provoca normalmente resposta motora imediata. No entanto, a maior parte dessas informações é armazenada para o controle futuro das atividades motoras e para uso nos processos cognitivos.
A maior parte desse armazenamento ocorre no córtex cerebral e mesmo as regiões subcorticais do encéfalo e a medula espinhal podem armazenar pequenas quantidades de informação.
O armazenamento da informação é o processo chamado memória e é também função exercida pelas sinapses.
Uma vez que as informações tenham sido armazenadas no SN sob a forma de memória, elas passam a ser parte do mecanismo do processamento do cérebro, para uso futuro sob a forma do “pensamento”, isto é, os processos cognitivos cerebrais comparam as novas experiências sensoriais com as memórias armazenadas; as memórias, desse modo, ajudam a selecionar nova informação sensorial importante e a transmiti-la às áreas apropriadas de armazenamento da informação, para uso futuro, ou para áreas motoras, com o intuito de provocar respostas efetoras imediatas.
GRANDES NÍVEIS FUNCIONAIS DO SN:
· Nível Medular
Via de passagem para os sinais vindos da periferia do corpo em direção ao encéfalo, ou na direção oposta, do encéfalo e de volta ao corpo.
Os circuitos neurais intrínsecos da medula podem ser responsáveis por:
1. Movimentos de marcha;
2. Reflexos que afastam partes do corpo de objetos que causam dor;
3. Reflexos que enrijecem as pernas para sustentar o corpo contra a gravidade; e
4. Reflexos que controlam os vasos sanguíneos locais, movimentos gastrointestinais ou excreção urinária.
· Nível Cerebral Inferior ou Subcortical
Muitas atividades subconscientes do corpo são controladas por regiões encefálicas subcorticais, isto é, no bulbo, na ponte, no mesencéfalo, no hipotálamo, no tálamo, no cerebelo e nos gânglios da base.
· Nível Cerebral Superior ou Cortical
O córtex cerebral é a região extremamente grande de armazenamento de memórias, sempre em associação às estruturas subcorticais do SNC.
O vasto reservatório de informação cortical normalmente converte essas funções em operações determinadas e precisas.
SINAPSES DO SNC:
A informação é transmitida para o SNC na forma de potenciais de ação (impulsos nervosos) que se propagam por sucessões de neurônios, um após o outro. Cada impulso:
1. Pode ser bloqueado, na sua transmissão pelos neurônios;
2. Pode ser transformado de impulso único em impulsos repetitivos; ou
3. Pode ainda ser integrado a impulsos vindos de outros neurônios, para gerar padrões de impulsos muito complexos em neurônios sucessivos.
Essas funções são classificadas como funções sinápticas dos neurônios.
· Tipos de Sinapses – Químicas e Elétricas
A maioria das sinapses utilizadas para a transmissão de sinais no SNC da espécie humana são sinapses químicas. Nessas sinapses, o 1º neurônio secreta por seu terminal a substância química chamada neurotransmissor (substância transmissora), que vai atuar em proteínas receptoras, presentes na membrana do neurônio subsequente, para promover excitação, inibição ou ainda modificar de outro modo a sensibilidade dessa célula.
EX: acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glicina, serotonina e glutamato.
Nas sinapses elétricas, os citoplasmas das células adjacentes estão conectados diretamente por aglomerados de canais de íons chamados junções comunicantes, que permite o movimento livre dos íons de uma célula para outra.
Por meio dessas junções que os potenciais de ação são transmitidos de fibras muscular lisa para a próxima no músculo liso visceral, e de célula muscular cardíaca para a próxima no músculo cardíaco.
Embora a maioria das sinapses no cérebro seja química, no SNC podem coexistir e interagir sinapses químicas e elétricas.
Condução “Unidirecional” nas Sinapses Químicas: 
Nas sinapses químicas, os sinais são sempre transmitidos em uma única direção, ou seja, do neurônio que secreta o neurotransmissor (neurônio pré-sináptico), para o neurônio no qual o neurotransmissor age (neurônio pós-sináptico). Esse fenômeno é o princípio da condução unidirecional que ocorre nas sinapses químicas, e é muito diferente da condução pelas sinapses elétricas que, em geral, transmitem os sinais em ambas as direções.
Permitem que os sinais sejam direcionados para alvos específicos. É essa transmissão específica que permite ao SN executar suas funções motoras, sensoriais, de memorização e muitas outras.
· Anatomia Fisiológica da Sinapse
Neurônio é composto por 3 partes:
1. Corpo celular ou Soma (maior parte do neurônio);
2. Axônio (se estende do corpo celular, deixa a medula espinal e se incorpora a nervos periféricos);
3. Dendritos (projeções ramificadas que se estendem paraas áreas adjacentes da medula);
Terminais pré-sinápticos: ficam nas superfícies dos dendritos e do corpo celular; são as porções terminais de ramificações de axônios de diversos outros neurônios.
Muitos desses terminais são excitatórios – secretam um neurotransmissor que estimula o neurônio pós-sináptico. E outros terminais são inibitórios – secretam um neurotransmissor que inibe o neurônio pós-sináptico.
Tem formas anatômicas variadas, mas a maioria se assemelha a pequenos botões terminais, pés terminais ou botões sinápticos.
É separado do corpo celular do neurônio pós-sináptico pela fenda sináptica. Tem dois tipos de estruturas internas importantes para a função excitatória ou inibitória da sinapse: as vesículas transmissoras e as mitocôndrias.
Vesículas Transmissoras – contêm o neurotransmissor que, quando liberada na fenda sináptica, excita ou inibe o neurônio pós-sináptico;
Mitocôndrias – fornecem o trifosfato de adenosina (ATP), que supre a energia necessária para sintetizar novas moléculas da substância transmissora.
Mecanismo pelo qual o Potencial de Ação provoca a liberação do Neurotransmissor pelos Terminais Pré-Sinápticos – O papel dos Íons Cálcio:
A membrana do terminal pré-sináptico é chamada membrana pré-sináptica, ela tem grande número de canais de cálcio dependentes de voltagem. Quando o potencial de ação despolariza a membrana pré-sináptica, esses canais de cálcio se abrem e permitem a passagem de inúmeros íons cálcio para o terminal pré-sináptico.
Quando os íons cálcio entram no terminal pré-sináptico, se ligam a moléculas de proteínas especiais, presentes na superfície interna da membrana pré-sináptica, chamadas de sítios de liberação, provocando a abertura dos sítios de liberação através da membrana, permitindo que algumas vesículas, contendo os neurotransmissores, liberem seu conteúdo na fenda sináptica, após cada potencial de ação.
Ação da Substância Transmissora sobre o Neurônio Pós-Sináptico – Função das “Proteínas Receptoras”:
A membrana do neurônio pós-sináptico contém grande número de proteínas receptoras, as quais apresentam 2 componentes importantes:
1. Componente de ligação – que se exterioriza na membrana na fenda sináptica, onde se liga o neurotransmissor, vindo do terminal pré-sináptico.
2. Componente intracelular – que atravessa toda a membrana pós-sináptica até alcançar o interior do neurônio pós-sináptico.
A ativação dos receptores controla a abertura dos canais iônicos na célula pós-sináptica segundo uma de duas formas seguintes:
1. Controle direto dos canais iônicos para permitir a passagem de tipos específicos de íons, através da membrana; ou
2. Mediante a ativação de um “segundo mensageiro” que não é canal iônico e, sim, molécula que, projetando-se para o citoplasma da célula, ativa uma ou mais substâncias localizadas no interior do neurônio pós-sináptico. Esses segundos mensageiros aumentam ou diminuem determinadas funções celulares específicas.
Canais Iônicos: dois tipos
1. Canais Catiônicos: permitem a passagem dos íons sódio quando abertos, mas que, deixam também passar íons potássio e/ou cálcio;
2. Canais Aniônicos: permite a passagem de íons cloreto e também de pequenas quantidades de outros ânions;
Os canais catiônicos que conduzem os íons sódio são revestidos com cargas negativas, e essas mesmas cargas repelem os íons cloreto e outros ânions e impedem a sua passagem.
Nos canais aniônicos tem a passagem de íons cloreto pelo canal até atingirem o lado oposto, enquanto o fluxo de cátions como sódio, potássio e cálcio está bloqueado principalmente porque seus íons hidratados são muitos grandes para passar por eles.
Quando canais catiônicos se abrem e permitem a entrada de íons sódio com carga positiva, suas cargas positivas irão, por sua vez, excitar o neurônio. Portanto, um neurotransmissor que abre os canais catiônicos é chamado transmissor excitatório. A abertura de canais aniônicos permite a passagem de cargas elétricas negativas, o que inibe o neurônio. Desse modo, os neurotransmissores que abrem esses canais são chamados transmissores inibitórios.
Sistema de “Segundos Mensageiros” no neurônio pós-sináptico:
Os canais iônicos não são capazes de provocar alterações prolongadas no neurônio pós-sináptico, porque esses canais se fecham em milissegundos após a substância transmissora não estar mais presente. Em muitos casos, a excitação ou inibição neuronal pós-sináptica prolongada é realizada pela ativação do sistema químico de “segundos mensageiros” no neurônio pós-sináptico, sendo este segundo mensageiro responsável por provocar o efeito prolongado.
Um dos tipos mais comuns utiliza o grupo de proteínas chamadas proteínas G. Seu complexo é formado por guanosina difosfato (GDP) mais 3 componentes: o complexo alfa (a) – porção ativadora da proteína G; e os componentes beta (b) e gama (g), que estão ligados ao componente alfa.
Quando o receptor é ativado por um neurotransmissor, após um impulso nervoso, o receptor sofre uma mudança conformacional, que deixa exposto um local de ligação ao complexo de proteínas G, que em seguida se liga a uma porção do receptor que se destaca no interior da célula.
Esse processo permite que a subunidade (a) libere GDP e, simultaneamente, se ligue a uma guanosina trifosfato (GTP) ao mesmo tempo que separa as proporções (b) e (g) do complexo. O complexo a-GTP desanexado tem liberdade de movimento no citoplasma celular e executa uma ou mais de múltiplas funções, dependendo da característica específica de cada tipo de neurônio. Em seguida, podem ocorrer as 4 mudanças:
1. Abertura de canais iônicos específicos na membrana da célula pós-sináptica: por tempo prolongado;
2. Ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) na célula neuronal;
3. Ativação de uma ou mais enzimas intracelulares;
4. Ativação da transcrição gênica: é um dos efeitos mais importantes, porque pode provocar a formação de novas proteínas pelo neurônio, dessa forma, modificando a sua maquinaria metabólica ou sua estrutura.
A inativação da proteína G ocorre quando o GTP ligado à subunidade (a) é hidrolisado para formar GDP. Essa ação faz com que a subunidade (a) libere-se da sua proteína-alvo, o que inativa os sistemas de segundos mensageiros, e em seguida volta a combinar-se com as subunidades (b) e (g), retornando o complexo de proteínas g ao seu estado inativo.
· Receptores Excitatórios ou Inibitórios na Membrana pós-Sináptica
A importância da existência desses 2 tipos de receptores, inibitórios e excitatórios, é que dá dimensão adicional à função nervosa, possibilitando a contenção ou a excitação das ações neuronais.
Os mecanismos moleculares e de membrana utilizados por diversos receptores para induzir excitação ou inibição incluem os seguintes:
Excitação:
1. Abertura dos canais de sódio, permitindo o fluxo de grande número de cargas elétricas positivas para a célula pós-sináptica: aumenta o potencial intracelular da membrana em direção ao potencial mais positivo;
2. Condução reduzida pelos canais de cloreto ou potássio ou de ambos. Esse evento diminui a difusão de íons cloreto, com carga negativa para o neurônio pós-sináptico ou a difusão de íons potássio com carga positiva para fora da célula.
3. Alteração no metabolismo do neurônio pós-sináptico; aumentar o nº de receptores de membrana excitatórios, ou diminuir o nº de receptores inibitórios da membrana.
Inibição:
1. Abertura dos canais para íon cloreto na membrana neuronal pós-sináptica.
2. Aumento na condutância dos íons potássio para o exterior dos neurônios (permite que íons positivos se difundam para o meio extracelular);
3. Ativação de enzimas receptoras (inibem as funções metabólicas celulares, aumento do nº de receptores sinápticos inibitórios, ou diminui o nº de receptores excitatórios;
· Substâncias químicas que atuam como transmissores sinápticos
Fornecem 2 grupos distintos de transmissores sinápticos:
1. Neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida;
2. Neuropeptídeos;
Os neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápidasão os que induzem as respostas mais agudas do SN, como a transmissão de sinais sensoriais para o encéfalo e dos sinais motores do encéfalo para os músculos.
Os neuropeptídios, geralmente provocam ações mais prolongadas, como mudanças a longo prazo do número de receptores neuronais, abertura ou fechamento por longos períodos de certos canais iônicos e possivelmente também as mudanças a longo prazo do nº ou dimensão das sinapses.
· Neurotransmissores de Moléculas Pequenas e de Ação Rápida
São sintetizados no citosol do terminal pré-sináptico e entram nas vesículas sinápticas situadas no terminal por meio de transporte ativo. 
Cada vez que o potencial de ação atinge o terminal pré-sináptico, poucas vesículas liberam ao mesmo empo seu neurotransmissor na fenda sináptica.
Características de alguns importantes Neurotransmissores de Molécula Pequena:
Acetilcolina: é secretada por neurônios em diversas áreas do SN; tem efeito excitatório, mas tem efeitos inibitórios em algumas terminações nervosas parassimpáticas periféricas.
Norepinefrina: é secretada por terminais de diversos neurônios, cujos corpos celulares estão localizados no tronco cerebral e no hipotálamo. É secretada também pela maioria dos neurônios pós-ganglionares do SNS, onde excita alguns órgãos e inibe outros.
Dopamina: é secretada por neurônios que originam substância negra e se projetam principalmente para a região estriatal dos gânglios da base. Seu efeito, em geral, é inibitório.
Glicina: é secretada principalmente nas sinapses da medula espinal; são neurotransmissores inibitórios.
GABA: é secretado por terminais nervosos situados na medula espinal, no cerebelo, nos gânglios da base e em diversas áreas do córtex; tem efeito inibitório.
Glutamato: é secretado por terminais pré-sinápticos, em muitas vias sensoriais aferentes, assim como em diversas áreas do córtex cerebral; seu efeito é sempre excitatório.
Serotonina: é secretada por núcleos que se originam na rafe mediana do tronc cerebral e se projetam para diversas áreas encefálicas e da medula espinal, especialmente para os cornos dorsais da medula espinal e para o hipotálamo; inibidor das vias da dor na medula espinal, auxilia no controle do humor do indivíduo e provoca o sono.
Óxido Nítrico: é especialmente secretado por terminais nervosos em áreas encefálicas responsáveis pelos comportamentos a longo prazo e pela memória. É sintetizado quase instantaneamente, conforme sua necessidade.
· Neuropeptídeos
Tem ações lentas, e são sintetizados como partes integrais de grandes moléculas proteicas pelos ribossomos situados do corpo celular do neurônio.
Tem, em geral, potência de 1000 vezes ou maior que os neurotransmissores de molécula pequena. Provocam ações muito mais prolongadas, incluindo o fechamento prolongado dos canais de cálcio, mudanças por longo tempo na maquinaria metabólica celular, alterações prolongadas na ativação ou desativação de genes específicos, no núcleo celular, e/ou mudanças por longo tempo no nº de receptores excitatórios ou inibitórios.
· Eventos elétricos durante a excitação neuronal
Efeito da excitação sináptica na membrana pós-sináptica – potencial excitatório pós-sináptico:
O terminal pré-sináptico secretou neurotransmissor excitatório na fenda sináptica entre o terminal e a membrana do corpo celular do neurônio. Esse neurotransmissor age sobre receptor excitatório de membrana, aumentando a permeabilidade da membrana ao Na+. Devido ao grande gradiente de concentração e à acentuada negatividade elétrica no neurônio, os íons sódio se difundem rapidamente para a célula.
O rápido influxo dos íons sódio com carga positiva para o interior da célula neutraliza parte da negatividade do potencial de repouso da membrana. Dessa forma, o potencial de repouso da membrana aumenta para valor mais positivo.
Esse aumento positivo da voltagem de potencial normal da membrana em repouso é chamado potencial pós-sináptico excitatório (PPSE), porque se esse potencial aumentar até o limiar na direção positiva irá provocar potencial de ação no neurônio pós-sináptico e, dessa forma, o excitando.
Geração do potencial de ação no segmento inicial do axônio ao emergir do neurônio – Limiar de excitação:
O potencial de ação não se inicia nas regiões adjacentes às sinapses excitatórias. De fato, o potencial é deflagrado no segmento inicial do axônio, ponto em que o axônio emerge do corpo celular. A principal razão para que o potencial de ação tenha origem nessa região é que o corpo celular tem relativamente poucos canais para sódio dependentes de voltagem, em sua membrana, o que torna difícil que o PPSE promova a abertura de quantidade de canais de sódio necessária para disparar o potencial de ação.
Uma vez disparado o potencial de ação, ele se propaga na direção periférica ao longo do axônio e, normalmente, também de modo retrógrado em direção ao corpo celular. Em alguns casos, o potencial se propaga também retrogradamente pelos dendritos, mas não em todos eles, porque os dendritos, assim como o corpo celular, têm poucos canais para sódio dependentes de voltagem e desse modo com frequência não são capazes de gerar potenciais de ação.
· Eventos elétricos durante a inibição neuronal
Efeito das sinapses inibitórias sobre a membrana pós-sináptica – Potencial inibitório pós-sináptico:
As sinapses inibitórias promovem principalmente a abertura de canais de cloreto, permitindo a passagem com facilidade dos íons cloreto.
A abertura dos canais para potássio vai permitir que os íons potássio com carga positiva se dirijam para o exterior, o que tornará o potencial de membrana no interior do neurônio mais negativo do que o normal. Dessa forma, tanto o influxo do cloreto quanto o efluxo do potássio aumentam o grau de negatividade intracelular, o que é chamado hiperpolarização.
Assim, o aumento na negatividade para além do nível do potencial de membrana normal, no estado de repouso, é chamado potencial inibitório pós-sináptico (PPSI).
· Inibição Pré-Sináptica:
Além da inibição por sinapses inibitórias que operam na membrana neuronal, que é chamada inibição pós-sináptica, outro tipo de inibição ocorre, com frequência, nos terminais pré-sinápticos antes mesmo que o sinal neural chegue à sinapse. Esse tipo de inibição é chamado inibição pré-sináptica.
A inibição pré-sináptica é causada pela liberação de substância inibitória nos terminais nervosos pré-sinápticos, antes mesmo que esses terminais atinjam o neurônio pós-sináptico. Na maioria das vezes, o neurotransmissor inibitório é o GABA. Essa liberação tem efeito específico, que é o de abrir canais aniônicos permitindo a difusão de grande nº de íons cloreto para o terminal nervoso. As cargas negativas desses íons inibem a transmissão sináptica porque cancelam boa parte do efeito excitatório dos íons sódio com carga positiva que também entram nos terminais quando da chegada do potencial de ação. 
ALGUMAS CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DA TRANSMISSÃO SINÁPTICA 
 Fadiga da Transmissão Sináptica: a fadiga é característica extremamente importante da função sináptica, porque quando certas áreas do SN são superexcitadas, a fadiga faz com que percam tal excesso de excitabilidade após algum tempo. Por exemplo, a fadiga é provavelmente o meio mais importante pelo qual o excesso de excitabilidade do cérebro, durante convulsão epiléptica, é, por fim, superado e então o ataque cessa.
Assim, o desenvolvimento da fadiga é mecanismo protetor contra a atividade neuronal excessiva.
Efeito da Acidose ou da Alcalose na transmissão sináptica: de modo geral, a alcalose aumenta acentuadamente a excitabilidade neuronal. 
A acidose deprime a atividade neuronal do modo drástico;
Efeito da Hipoxia na Transmissão Sináptica: a excitabilidade neuronal é também muito dependente do suprimento adequado de oxigênio.
Efeito dos Fármacos sobre a Transmissão Sináptica: diversos fármacos aumentam a excitabilidade dos neurônios, e outros a diminuem.
Retardo Sináptico