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Resumão betabloqueadores

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Introdução
Betabloqueadores adrenérgicos 
Constituem uma classe terapêutica que apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, porém com perfis farmacológicos diferentes.
Ações específicas para receptores β: 
Receptores β1
· Aumento do débito cardíaco, por aumento da frequência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção).
· Liberação de renina nas células justa glomerulares.
· Lipólise do tecido adiposo
Receptores β2
Os receptores β2 são receptores adrenérgicos polimórficos predominantes nos músculos lisos e causam o relaxamento visceral. Entre as suas funções conhecidas, estão:
· Relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios.
· Lipólise do tecido adiposo.
· Relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário e do útero gravídico.
· Relaxamento da parede da bexiga
· Dilatação das artérias do musculo esquelético
· USO COMO ANTI-HIPERTENSIVOS
Os betabloqueadores adrenérgicos foram inicialmente usado para tratar arritmias e angina. Nos últimos 40 anos, os betabloqueadores adrenérgicos têm sido usados no tratamento da hipertensão arterial, demonstrando eficácia na redução da pressão, e hoje constituem a primeira opção terapêutica na hipertensão arterial associada à doença coronária, às arritmias cardíacas e à enxaqueca.
· BETABLOQUEADORES CARDIOSSELETIVOS
São praticamente equivalentes ao propranolol em relação ao bloqueio dos receptores β1, são 50 a 100 vezes menos potentes do que o propranolol quando bloqueiam os receptores β2 (seletivos para β1).
Essa relativa cardiosseletividade pode ser vantajosa quando se tratar de pacientes com asma, diabetes, ou insuficiência vascular periférica devido aos efeitos perigosos que podem ser causados nesses pacientes caso o receptor β2 fosse bloqueado.
1-Seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade
-Não seletivos-bloqueiam os receptores adrenérgicos β1 (encontrados principalmente no miocárdio) β2 encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos;
-Cardiosseletivos bloqueiam apenas os receptores β1
Receptores Adrenérgicos Antagonistas
Beta-bloqueadores como drogas cardiovasculares: 
Primeira geração de betabloqueadores.
Os antagonistas adrenérgicos mais úteis usados ​​na medicina hoje são os betabloqueadores, que foram originalmente concebidos para agir como antagonistas nos receptores β1 do coração. 
O primeiro objetivo no desenvolvimento desses agentes era alcançar a seletividade para os receptores beta no que diz respeito ao alfa-receptor. 
· Isoprenalina foi escolhido como o composto de referência (composto de partida). Embora este seja um agonista, ele era ativo para beta-receptores e não para alfa-receptores. Portanto, o objetivo foi para aproveitar essa especificidade inerente e modificar a molécula para convertê-la de um agonista para um antagonista. 
· Os grupos fenólicos são importantes para a atividade agonista, mas isso não significa necessariamente que eles são essenciais para a atividade antagonista. Portanto, um dos primeiros experimentos foi substituir os grupos fenóis com outros substituintes. 
· Substituindo os grupos fenólicos da isoprenalina com substituintes de cloro, foi produzido a dicloroisoprenalina. 
Este composto é um agonista parcial. Em outras palavras, tem alguma atividade agonista, mas era mais fraco do que um agonista puro. No entanto, dicloroisoprenalina bloqueia mensageiros químicos naturais de ligação e, por conseguinte, pode ser visto como um antagonista porque diminui atividade adrenérgica.
· A etapa seguinte foi para tentar remover a atividade do agonista parcial. Um método comum para a conversão de um agonista num antagonista é adicionar um anel aromático. Este por vezes, pode resultar numa interação hidrofóbica adicional com o receptor que não está envolvido quando o agonista se liga. Isto por sua vez significa um ajuste induzido diferente entre o ligante e o sítio de ligação, de tal modo que o ligante se liga sem ativar o receptor. 
· Portanto, os grupos cloro de dicloroisoprenalina foram substituídos por um anel de benzeno extra para dar um anel de naftaleno ao sistema. O produto obtido (pronetalol) foi agonista parcial, mas foi o primeiro betabloqueador a ser usado clinicamente para angina, arritmia e hipertensão.
· Depois deste ponto pesquisas foram realizadas, agora para ver que efeito é intensificado ou criado com a extensão da cadeia entre o anel aromático e a amina. Um desses projetos envolveu a introdução de vários grupos de ligação entre o anel naftaleno e a porção da molécula de etanolamina. 
Nesta fase, um acontecimento fortuito ocorrido resultou na síntese de uma estrutura onde a cadeia foi na posição 1 do anel naftaleno, em vez de na posição 2. Isto levou à descoberta do propranolol que foi encontrado para ser um antagonista puro, tendo 10-20 vezes maior atividade que pronetalol. 
Foi introduzido na clínica para o tratamento de angina e desde então se tornou o ponto de referência para o qual todos os betabloqueadores são classificados. A sua contribuição a medicina foi tão significativa que o seu inventor James Preto recebeu o Prêmio Nobel em 1988. O enantiômero S é o enantiômero ativo, embora propranolol seja utilizado clinicamente como um racemato.
O enantiômero (S) é reconhecido por estes receptores através de três principais pontos de interação: a) sítio de interação hidrofóbica, que reconhece o grupamento lipofílico naftila; b) sítio de doador de ligação de hidrogênio, que reconhece o átomo de oxigênio da hidroxila da cadeia lateral; c) sítio de alta densidade eletrônica, que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral, através de interações do tipo íon-dipolo.
 
Relações estrutura atividade de ariloxipropanolamina
Propranolol é um exemplo de estrutura ariloxipropanolamina.
[BOX 23.3 
Síntese de Ariloxipropanolamina 
A síntese de propranolol é relativamente simples e pode ser facilmente adaptada para produzir um grande número de análogos. Um fenol é reagido com 2-clorometiloxirano de tal modo que a substituição nucleofílica do cloreto de alquila pega lugar. O produto resultante é então tratado com uma amina para abrir o anel do epóxido. Isso introduz a amina e gera um álcool secundário ao mesmo tempo. Por causa da natureza da rota sintética, uma grande variedade de fenóis e aminas podem ser usados para produzir diferentes análogos. Existe um centro assimétrico no produto final, mas só é possível sintetizar o racemato usando essa rota. Uma rota diferente e mais cara poderia ter sido utilizada para síntese de R ou o S-enatiômero. ] 
 Um número extenso de ariloxipropanolamina foram sintetizados e testados, demonstrando as seguintes relações:
· Substituintes ramificados N-alquil volumosos, como isopropil e t-butil são bons para atividade beta-antagonista, sugerindo uma interação com um bolso hidrofóbico no local de ligação;
· Variação do sistema de anel aromático é possível e anéis heteroaromáticos podem ser introduzidos, como aqueles em pindolol e timolol.
· Substituição no grupo metileno da cadeia lateral aumenta a estabilidade metabólica, mas reduz a atividade.
· O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para atividade 
· A substituição do oxigénio do éter na cadeia lateral com S, CH2 ou NMe é prejudicial, embora um B-bloqueador seletivo dos tecidos tenha sido obtido substituindo O com NH.
· Substituintes de N-alquila mais longos do que isopropil ou t-butil 
são menos eficazes (mas veja a seguir).
· A adição de um grupo N-ariletilo, tais como -CHMe2 -CH2Ph ​​ou CHMe-CH2Ph ​​é benéfico (extensão). 
· A amina deve ser secundária.
Ramificação e extensão são benéficos Encaixe em um bolso hidrofóbico
Relação de estrutura-atividade das ariloxipropanolaminas
 COMO FOI CITADO PINDOLOL E TIMOLOL, QUE TEM DE DIFERENTE DO PROPRANOLOL OS ANÉIS HETEROAROMÁTICOS...]
DIFERENÇAS ENTRE OS BETABLOQUEADORES 
PINDOLOL
O pindolol é um bloqueador não seletivo dos receptores β, com atividade simpatomimética intrínseca [AGONISTA PARCIAL]. Possui baixa