Resumão betabloqueadores

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Introdução
Betabloqueadores adrenérgicos 
Constituem uma classe terapêutica que apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, porém com perfis farmacológicos diferentes.
Ações específicas para receptores β: 
Receptores β1
· Aumento do débito cardíaco, por aumento da frequência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção).
· Liberação de renina nas células justa glomerulares.
· Lipólise do tecido adiposo
Receptores β2
Os receptores β2 são receptores adrenérgicos polimórficos predominantes nos músculos lisos e causam o relaxamento visceral. Entre as suas funções conhecidas, estão:
· Relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios.
· Lipólise do tecido adiposo.
· Relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário e do útero gravídico.
· Relaxamento da parede da bexiga
· Dilatação das artérias do musculo esquelético
· USO COMO ANTI-HIPERTENSIVOS
Os betabloqueadores adrenérgicos foram inicialmente usado para tratar arritmias e angina. Nos últimos 40 anos, os betabloqueadores adrenérgicos têm sido usados no tratamento da hipertensão arterial, demonstrando eficácia na redução da pressão, e hoje constituem a primeira opção terapêutica na hipertensão arterial associada à doença coronária, às arritmias cardíacas e à enxaqueca.
· BETABLOQUEADORES CARDIOSSELETIVOS
São praticamente equivalentes ao propranolol em relação ao bloqueio dos receptores β1, são 50 a 100 vezes menos potentes do que o propranolol quando bloqueiam os receptores β2 (seletivos para β1).
Essa relativa cardiosseletividade pode ser vantajosa quando se tratar de pacientes com asma, diabetes, ou insuficiência vascular periférica devido aos efeitos perigosos que podem ser causados nesses pacientes caso o receptor β2 fosse bloqueado.
1-Seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade
-Não seletivos-bloqueiam os receptores adrenérgicos β1 (encontrados principalmente no miocárdio) β2 encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos;
-Cardiosseletivos bloqueiam apenas os receptores β1
Receptores Adrenérgicos Antagonistas
Beta-bloqueadores como drogas cardiovasculares: 
Primeira geração de betabloqueadores.
Os antagonistas adrenérgicos mais úteis usados ​​na medicina hoje são os betabloqueadores, que foram originalmente concebidos para agir como antagonistas nos receptores β1 do coração. 
O primeiro objetivo no desenvolvimento desses agentes era alcançar a seletividade para os receptores beta no que diz respeito ao alfa-receptor. 
· Isoprenalina foi escolhido como o composto de referência (composto de partida). Embora este seja um agonista, ele era ativo para beta-receptores e não para alfa-receptores. Portanto, o objetivo foi para aproveitar essa especificidade inerente e modificar a molécula para convertê-la de um agonista para um antagonista. 
· Os grupos fenólicos são importantes para a atividade agonista, mas isso não significa necessariamente que eles são essenciais para a atividade antagonista. Portanto, um dos primeiros experimentos foi substituir os grupos fenóis com outros substituintes. 
· Substituindo os grupos fenólicos da isoprenalina com substituintes de cloro, foi produzido a dicloroisoprenalina. 
Este composto é um agonista parcial. Em outras palavras, tem alguma atividade agonista, mas era mais fraco do que um agonista puro. No entanto, dicloroisoprenalina bloqueia mensageiros químicos naturais de ligação e, por conseguinte, pode ser visto como um antagonista porque diminui atividade adrenérgica.
· A etapa seguinte foi para tentar remover a atividade do agonista parcial. Um método comum para a conversão de um agonista num antagonista é adicionar um anel aromático. Este por vezes, pode resultar numa interação hidrofóbica adicional com o receptor que não está envolvido quando o agonista se liga. Isto por sua vez significa um ajuste induzido diferente entre o ligante e o sítio de ligação, de tal modo que o ligante se liga sem ativar o receptor. 
· Portanto, os grupos cloro de dicloroisoprenalina foram substituídos por um anel de benzeno extra para dar um anel de naftaleno ao sistema. O produto obtido (pronetalol) foi agonista parcial, mas foi o primeiro betabloqueador a ser usado clinicamente para angina, arritmia e hipertensão.
· Depois deste ponto pesquisas foram realizadas, agora para ver que efeito é intensificado ou criado com a extensão da cadeia entre o anel aromático e a amina. Um desses projetos envolveu a introdução de vários grupos de ligação entre o anel naftaleno e a porção da molécula de etanolamina. 
Nesta fase, um acontecimento fortuito ocorrido resultou na síntese de uma estrutura onde a cadeia foi na posição 1 do anel naftaleno, em vez de na posição 2. Isto levou à descoberta do propranolol que foi encontrado para ser um antagonista puro, tendo 10-20 vezes maior atividade que pronetalol. 
Foi introduzido na clínica para o tratamento de angina e desde então se tornou o ponto de referência para o qual todos os betabloqueadores são classificados. A sua contribuição a medicina foi tão significativa que o seu inventor James Preto recebeu o Prêmio Nobel em 1988. O enantiômero S é o enantiômero ativo, embora propranolol seja utilizado clinicamente como um racemato.
O enantiômero (S) é reconhecido por estes receptores através de três principais pontos de interação: a) sítio de interação hidrofóbica, que reconhece o grupamento lipofílico naftila; b) sítio de doador de ligação de hidrogênio, que reconhece o átomo de oxigênio da hidroxila da cadeia lateral; c) sítio de alta densidade eletrônica, que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral, através de interações do tipo íon-dipolo.
 
Relações estrutura atividade de ariloxipropanolamina
Propranolol é um exemplo de estrutura ariloxipropanolamina.
[BOX 23.3 
Síntese de Ariloxipropanolamina 
A síntese de propranolol é relativamente simples e pode ser facilmente adaptada para produzir um grande número de análogos. Um fenol é reagido com 2-clorometiloxirano de tal modo que a substituição nucleofílica do cloreto de alquila pega lugar. O produto resultante é então tratado com uma amina para abrir o anel do epóxido. Isso introduz a amina e gera um álcool secundário ao mesmo tempo. Por causa da natureza da rota sintética, uma grande variedade de fenóis e aminas podem ser usados para produzir diferentes análogos. Existe um centro assimétrico no produto final, mas só é possível sintetizar o racemato usando essa rota. Uma rota diferente e mais cara poderia ter sido utilizada para síntese de R ou o S-enatiômero. ] 
 Um número extenso de ariloxipropanolamina foram sintetizados e testados, demonstrando as seguintes relações:
· Substituintes ramificados N-alquil volumosos, como isopropil e t-butil são bons para atividade beta-antagonista, sugerindo uma interação com um bolso hidrofóbico no local de ligação;
· Variação do sistema de anel aromático é possível e anéis heteroaromáticos podem ser introduzidos, como aqueles em pindolol e timolol.
· Substituição no grupo metileno da cadeia lateral aumenta a estabilidade metabólica, mas reduz a atividade.
· O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para atividade 
· A substituição do oxigénio do éter na cadeia lateral com S, CH2 ou NMe é prejudicial, embora um B-bloqueador seletivo dos tecidos tenha sido obtido substituindo O com NH.
· Substituintes de N-alquila mais longos do que isopropil ou t-butil 
são menos eficazes (mas veja a seguir).
· A adição de um grupo N-ariletilo, tais como -CHMe2 -CH2Ph ​​ou CHMe-CH2Ph ​​é benéfico (extensão). 
· A amina deve ser secundária.
Ramificação e extensão são benéficos Encaixe em um bolso hidrofóbico
Relação de estrutura-atividade das ariloxipropanolaminas
 COMO FOI CITADO PINDOLOL E TIMOLOL, QUE TEM DE DIFERENTE DO PROPRANOLOL OS ANÉIS HETEROAROMÁTICOS...]
DIFERENÇAS ENTRE OS BETABLOQUEADORES 
PINDOLOL
O pindolol é um bloqueador não seletivo dos receptores β, com atividade simpatomimética intrínseca [AGONISTA PARCIAL]. Possui baixa
atividade estabilizadora da membrana e baixa lipossolubilidade
Absorção, destino e excreção: absorção quase completa quando administrado oralmente e biodisponibilidade é moderadamente alta. Essas propriedades tendem a minimizar a variação interpessoal nas concentrações plasmáticas obtidas após administração oral. 
Cerca de 50% do pindolol absorvido é biotransformado no fígado. Os principais metabólicos consistem em compostos hidroxilados que depois são conjugados com glicuronideo ou com sulfato antes de sua excreção renal. Os outros 50% são excretados normalmente na urina. A meia vida plasmática do pindolol é de cerca de 4h e sua depuração encontra-se reduzida em pacientes com insuficiência renal.
TIMOLOL
É um potente antagonista dos receptores β não seletivo. Não possui atividade simpatomimética intrínseca, nem atividade estabilizadora de membrana. 
Absorção, destino e excreção: O timolol é bem absorvido pelo TGI, é extensamente biotransformado no fígado e sofre metabolismo de primeira passagem. Apenas uma pequena quantidade inalterada aparece na urina. A meia vida no plasma é de cerca de 4h. 	É importante ressaltar que a a formulação oftalmológica do timolol, usada para tratamento de glaucoma, pode sofrer extensa absorção sistêmica. Podem ocorrer efeitos colaterais em pacientes com asma, por exemplo, ou com insuficiência cardíaca congestiva. A administração sistêmica de cimetidina com timolol oftalmológico tópico aumenta o grau de bloqueio β. Sendo assim, para o uso oftalmológico o timolol está disponível associado a outros fármacos.
PROPRANOLOL
Betabloqueador não seletivo carece de atividade simpatomimética intrínseca e não bloqueia receptor α.
Absorção, destino e excreção: Propranolol é altamente lipofílico e sofre absorção quase completa após administração oral. Mas grande parte é biotransformado no fígado durante a primeira passagem, apenas cerca de 25% de uma dose alcançam a circulação sistêmica. Também é observado uma grande variedade interpessoal na sua depuração pré sistêmica pelo fígado, o que contribui para sua enorme variedade de concentração plasmática após administração oral fazendo com que ocorra uma ampla faixa de doses em termos de eficácia terapêutica. A biodisponibilidade do propranolol pode ser aumentada com a ingestão concomitante de alimento, bem como durante sua administração prolongada. 
Possui um grande volume de distribuição (4L/Kg) e penetra facilmente no SNC. Cerca de 90% do fármaco na circulação está ligado a proteínas plasmáticas. Ele é extensamente biotransformado e a maior parte dos metabólitos aparece na urina. 
Meia vida de aproximadamente 4h. 
Foi desenvolvida uma formulação 	de liberação prolongada do propranolol para manter suas concentrações terapêuticas no plasma durante 24h, o que pode envolver uma melhor adesão do paciente ao tratamento.
Β1-bloqueadores Seletivos
Segunda geração de β-bloqueadores
· Propranolol é um β-antagonista não seletivo que age como um antagonista nos receptores β1 como também nos receptores β2. Normalmente, isto não é um problema, mas é grave se o 
paciente for asmático, já 	que o propranolol poderia iniciar um ataque de asma, antagonizando os receptores β2 no músculo liso brônquico. Isto leva a contração de 
musculatura lisa brônquica e fechamento das vias aéreas.
· Practolol não é tão potente como o propranolol, 
mas é um antagonista cardíaco β1-seletivo que não bloqueia receptores β2 vasculares ou brônquicos. É muito mais seguro para doentes asmáticos, e uma vez que é mais polar do que 
propranolol, ele também tem muito menos efeitos sobre o SNC.
Practolol
Practolol foi comercializado como o primeiro fármaco cardioseletivo 
B1-bloqueador, usado para o tratamento de angina e hipertensão, 
mas depois de alguns anos ele teve que ser retirado devido a 
efeitos colaterais inesperados, mas graves, em um número muito pequeno 
dos pacientes. Esses efeitos incluem erupções na pele, problemas nos olhos 
e peritonite.
· Outras investigações foram realizadas e foi 
demonstrado que o grupo amido tinha de estar na posição PARA do anel aromático, em vez de posições ORTO ou META, se a estrutura fosse para reter seletividade para os receptores B1 cardíacos. Isto implicava que havia
uma ligação de hidrogênio adicional ocorrendo com 
os receptores B1 que não estava ocorrendo 
com os receptores B2.
Interações Practolol com receptores B1
· A substituição do grupo acetamido com outros 
grupos capazes de realizar ligações de hidrogênio conduziu a uma série de 
cardioseletivos B1-bloqueadores, que chegaram ao mercado. 
Estão incluidos: acebutolol, atenolol, metoprolol e 
betaxolol.
- Segunda geração de B-Bloqueadores.
Terceira geração de betabloqueadores
Os grupos N-alquil nas estruturas de primeira geração e de segunda geração B-bloqueadores são normalmente grupos isopropil ou t-butil. Táticas de extensão que envolvem a adição de grupos arilalquil ao átomo de nitrogênio, resultou numa série de terceira geração B-bloqueadores que se ligam ao receptor B1 utilizando uma interação de ligação de hidrogénio adicional. Estes incluem epanolol, primidolol e xamoterol:
Terceira geração de betabloqueadores
 
Sobre os aspectos Clínicos dos Betabloqueadores de primeira, segunda e terceira geração.
Betabloqueadores são usados no tratamento de angina, infarto do miocárdio, arritmias e hipertenção. Os efeitos do propranolol e outros Betabloqueadores da primeira geração depende de quão ativo o paciente é. Em repouso o propranolol causa uma pequena mudança na taxa cardíaca, débito cardíaco ou na pressão sanguínea. Por outro lado, se o paciente exercitar ou ficar excitado, propranolol reduz os efeitos resultantes da circulação de adrenalina . Os betabloqueadores eram originalmente destinados para uso em anginas uma vez que eles foram alvo sobre o coração, mas ocorreu um bônus inesperado, eles tinham atividades anti-hipertensiva também (diminuíam a pressão sanguínea). De fato os betabloqueadores são agora mais comunmente utilizados como anti-hipertensivos ao invés do tratamento de angina. A atividade anti-hipertensiva surge através de um número de resultado de fatores dos efeitos a seguir: 
- ação no coração para reduzir o débito cardíaco. 
- ação nos rins para reduzir liberação de renina. Renina catalisa a formação de angiostensina l, que é rapidamente convertida em angiostensina ll, um potente vasoconstrictor. 
- ação no SNC, diminuindo a atividade total do sistema nervoso simpático. 
Esses efeitos sobrepõe o fato de que os betabloqueadores bloqueiam os Beta receptores nos vasos sanguíneos. Isso normalmente causaria uma vasoconstricção dos vasos sanguíneos e levar a um aumento da pressão sanguínea. 
A primeira geração de betabloqueadores tem vários efeitos colaterais como descrito a seguir: 
- bronquioconstricção em asmáticos; esse é um perigoso efeito colateral e os betabloqueadores não são recomendados para pacientes com asma. 
- fadiga e cansaço dos membros devido a redução do débito cardíaco. 
- Efeitos no SNC (vertigens, pesadelos e sedação) especialmente pelos betabloqueadores lipofílicos como o propranolol, pindolol e oxeprenolol, cada um desse pode atravsar a barreira sanguínea do cérebro; mais agentes solúveis em água como nadolol são menos propensos a ter esses efeitos colateriais. 
- calafrio nas extremidades. 
- falha do coração para pacientes com ameaça eminente de ataque cardíaco. Os betabloqueadores produzem uma queda na corrida cardíaca de repouso e isso pode empurrar alguns pacientes acima do limite. 
- inibição da liberação de noradrenalina nas sinapses. 
A segunda e a terceira geração de betabloqueadores são mais cardioseletivos e tem menos efeitos colaterais. Contuso, eles ainda tem algum efeito sobre o músculo liso brônquico, então eles devem somente ser usados em pacientes asmáticos quando não tem outra alternativa de tratamento. Betabloqueadores solúveis em água como o atenolol, são menos propensos a entrar no cérebro por isso tem menos riscos de distúrbios para dormir e pesadelos. Beta bloqueadores que atuam como agonistas
parciais (ex: acebutolol) tendem a causar menos bradicardia e talvez cause menos calafrios nas extremidades. Xamoterol, que é um B1 parcial agonista muito seletivo é utilizado no tratamento de insuficiência cardíaca aguda. Como agonista ele gera estimulação cardíaca quando o paciente está em repouso, mas ele age como um betabloqueador durante vigorosos exercícios, quando quantidades maiores de adrenalina e noradrenalina estão sendo produzidos. Beta bloqueadores têm uma gama de outros usos clínicos para além de medicina cardiovascular. Eles são usados para neutralizar sobre a produção de catecolaminas resultantes de um aumento da glândula tireoide ou da glândula adrenal. Eles também podem ser usados para aliviar o 
trauma do álcool e drogas retiradas, bem como aliviar o stress associado a situação como provas, discursos públicos, e performances públicas. Há alguns estudos que sugerem que o propranolol pode ser útil no tratamento pos-traumatico de transtorno de stress. Timolol e betaxolol são usadops no tratamento de glacoma, entretanto seu mecanismo e ação não são bem conhecidos, enquanto propranolol é usado para tratar ansiedade e enxaqueca. 
	Pontos-chave '
• Antagonistas de receptores β-adrenérgicos são conhecidos como β-bloqueadores. 
• Substituição do anel catecol com um anel de naftaleno muda um agonista para um agonista parcial. 
• A variação do grupo de ligação entre o naftaleno e etanolamina resultou nos primeiros β-antagonistas. 
• Estudos com ariloxipropanolaminas revelam a importância da amina ionizada, o álcool de cadeia lateral, e o link-éter (que liga o anel ao grupo etanolamina). Os substituintes no nitrogênio podem ser variados. O anel naftaleno 
pode ser substituído por vários anéis heterocíclicos. 
• A primeira geração de β-bloqueadores inibe todos os β-receptores e pode 
induzir asma em pacientes suscetíveis.
• A segunda geração de β-bloqueadores apresentam seletividade para os receptores β1. Ariloxipropanolaminas que possuem um grupo ligações de hidrogénio na posição para de um anel aromático mostra seletividade para β1
• A terceira geração β-bloqueadores suporta um N-substituinte alargado, que inclui um grupo de ligação de hidrogênio que faz uma interação de ligação de hidrogênio extra com o β1-adrenérgico.
Bibliografia:
http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/16-4/06-betabloqueadores.pdf
Livro do Goodman