Malária

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Malária
plasmodium spp
Introdução
Sinônimos
· paludismo, febre palustre, impaludismo, maleita ou sezão
Estimativas
· OMS relata redução significativa na incidência e na mortalidade da doença entre os anos de 2000 e 2013 (redução de 30 e 47%, respectivamente).
· OMS -2015: 216 milhões casos
· Brasil (2014): Amazônia => 143.552 casos/ano
· 2000: 723.000 mortes no mundo
· 2015: 306.000 mortes no mundo
· Uma criança morre a cada 30 segundos de malária
· Crianças abaixo de 5 anos são as mais acometidas
Agente Etiológico
PARASITA
· Filo: Apicomplexa
· Ordem: Eucoccidiida
· Família: Plasmodiidae
· Gênero: Plasmodium.
· Espécies:
· Plasmodium falciparum - febre terçã maligna
· Plasmodium vivax - febre terçã benigna
· Plasmodium malariae - febre quartã
· Plasmodium ovale (apenas África)
· Plasmodium knowesi (nova asiática):
· Hospedeiro vertebrado - Macaca fascicularis e Macaca nemestrina.
VETOR:
· Anopheles leucosphyrus
Morfologia
· formas evolutivas extracelulares (esporozoítos, merozoítos, oocineto)
· possuem um complexo apical: roptrias e micronemas (organelas) → interiorização celular
· formas intracelulares (trofozoítos, esquizontes e gametócitos)
Esporozoíto
· forma infectante para o homem (inseto libera)
· Alongado e apresenta núcleo central único
· Sua membrana é formada por duas camadas sendo a mais externa formada principalmente pela proteína CS
· Os esporozoítos são móveis apesar de não apresentarem cílios ou flagelos. Essa mobilidade
está intimamente associada a proteínas de superfície do parasito: CS, TRAP
Obs: A proteína CS é importante na invasão à célula hospedeira. O parasita reconhece a célula hospedeira e se liga a ela através dessa proteína.
Hipnozoítos
· P. Vivax e P. Ovale
· Formas dormentes/latentes do esporozoíto
· Responsáveis pelas recaídas tardias da doença → esquizogonia nos hepatócitos
Merozoíto
· piriformes
· capazes de invadir somente hemácias
· pode ter origem pré-eritrocítica ou sanguínea 
· estruturalmente, assemelham-se aos esporozoítos:
· porém menores e arredondados 
· tendo uma membrana externa composta por três camadas
Trofozoítos (jovem/maduro)
· Aspecto de anel com citoplasma e núcleo
· Parasito dentro da hemácia
· Após a penetração do esporozoíto no hepatócito, ocorre a perda das organelas do complexo apical e o parasito se torna arredondado => trofozoíto
· Após sucessivas divisões celulares dá origem ao esquizonte tissular
Esquizonte/Criptozoíto
· Tem aspecto irregular
· Massa citoplasmática única com vários núcleos
· causa aumento do hepatócito infectado
· Começa a dividir o núcleo e após o núcleo estar dividido ele divide o citoplasma
· Número de merozoítos formados varia entre as espécies de plasmódios
Gametócitos
· Na fase do gametócito é possível identificar os plasmódios:
· P. Falciparum → alongado
· P. Vivax → redondo
· não se dividem mais 
· Microgametócitos: gametas masculinos
· Macrogametócitos: gametas femininos
Ciclo Biológico
· Heteroxeno → necessita de mais de um hospedeiro para completar o ciclo
HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO - HOMEM
1ª Fase do Ciclo: 
Exo-eritrocítica/Pré-eritrocítica/Tissular/Hepático
(externo a hemácia, pré-hemácia, orgânico - fígado)
1. Esporozoítos infectantes são inoculados pelo inseto vetor no homem
2. Esporozoítos migram por diferentes células até que ocorra a infecção de um hepatócito,
3. formação de um vacúolo parasitóforo, onde se processa o desenvolvimento parasitário
4. Nos hepatócitos, os esporozoítos se diferenciam em trofozoíto pré-eritrocítico
5. trofozoítos se multiplicam por esquizogonia (reprodução assexuada) → esquizontes teciduais → milhares de merozoítos que invadirão os eritrócitos
2ª Fase do Ciclo:
Eritrocítico/Sanguíneo
(sangue e hemáceas)
1. Início do Ciclo Eritrocítico: merozoítos invadem os eritrócitos
2. O desenvolvimento intraeritrocítico se dá por esquizogonia, com consequente formação de
merozoítos que invadirão novos eritrócitos
3. Depois de ter uma massa parasitária considerável de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, os gametócitos
4. merozoítos seguem seu desenvolvimento no mosquito vetor, dando origem aos esporozoítos
HOSPEDEIRO DEFINITIVO - INSETO
3ª Fase do Ciclo
Sexuado/Esporogônico
1. repasto sanguíneo → a fêmea do anofelino ingere as formas sanguíneas do parasito 
2. somente os gametócitos serão capazes de evoluir no inseto
3. No intestino médio do mosquito, fatores como:
4. a temperatura inferior a 30° e o aumento do pH por baixa pressão de CO2 estimulam o processo de gametogênese (gametócitos se transformam em gametas extracelulares)
5. O gametócito feminino transforma-se em macrogameta 
6. o gametócito masculino por um processo denominado exflagelação, dá origem a 8 microgametas
7. O microgameta fecundará o macrogameta, formando o ovo ou zigoto. 
8. O zigoto passa a movimentar-se por contrações do corpo, sendo denominado oocineto
9. O oocineto atinge a parede do intestino médio, onde se encista passando a ser chamado oocisto (esporulado → cheio de esporozoítos)
10. Inicia-se a divisão esporogônica 
11. ruptura da parede do oocisto, sendo liberados os esporozoítos formados durante a esporogonia
12. Os esporozoítos serão disseminados por todo o corpo do inseto através da hemolinfa, até atingir as glândulas salivares
13. Esses esporozoítos serão injetados no hospedeiro vertebrado juntamente com a saliva durante o repasto sanguíneo infectante.
Considerações sobre o ciclo: 
· O pico de produção de gametócitos é observado tardiamente no P. Falciparum 
· infecções por P. Vivax , P. Malariae e P. Ovale, as formas sexuadas podem ser verificadas após as primeiras esquizogonias sanguíneas
· O ciclo sanguíneo se repete sucessivas vezes:
· P. Falciparum/P. Vivax/P. Ovale: a cada 48h
· P. Malariae: a cada 72h
· A fêmea do Anopheles precisa de sangue para amadurecer os folículos ovarianos e ovipor
· O merozoíto entra na hemácia e se diferencia em trofozoíto (jovem→ maduro)
· esquizogonia → formação do esquizonte (jovem → maduro)
· Quando o esquizonte está maduro, significa que o parasito já dividiu TUDO o que precisava
· O produto da esquizogonia são merozoítos.
Habitat
Diferente em cada etapa do ciclo
· Ciclo Pré-eritrócito: derme, brevemente a corrente sanguínea e hepatócitos
· Ciclo Eritrócito: hemácias
· Ciclo Esporogônico: interior da matriz peritrófica, epitélio médio, hemolinfa e glândulas salivares.
Transmissão
· Inseto → se infecta com gametócitos 
· Homem → se infecta com esporozoítos
· A transmissão ao homem: fêmeas de mosquitos do gênero Anopheles, parasitadas com esporozoítos em suas glândulas salivares, inoculam essas formas infectantes durante o repasto sanguíneo.
· fontes de infecção humana para os mosquitos: pessoas doentes, indivíduos assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito (gametóforo). 
· transfusão sanguínea acidental (ex: laboratório)
· A infecção congênita pode ocorrer com consequências graves para o feto ou recém-nascido.
Nutrição
· Trofozoítos e esquizontes sanguíneos: hemoglobina
· outros componentes: glicose, metionina, biotina, certas purinas e pirimidinas, fosfato, ácido paraminobenzóico (PABA), riboflavina, ácido pantotênico
· Organela responsável pela ingestão da hemoglobina: citóstoma
Consequências
· A digestão ocorre dentro de um vacúolo digestivo, com a formação do pigmento malárico ou hemozoína → pigmento amarelo produto do metabolismo da Hb.
· A hemoglobina perde sua conformação e vira uma massa de pigmento malárico:
· monômeros ou dímeros de ferriprotoporfiria IX (heme), metamoglobina e proteínas plasmodiais
· Como arrebenta a hemácia, a hemozoína vai ao hipotálamo e dá a descarga, causando o pico de febre
Imunidade
Os mecanismos envolvidos na proteção contra a malária são complexos, mas podem ser divididos em 3 categorias: 
· Resistência Inata
· Imunidade Inata
· Imunidade Adquirida
Resistência Inata/Imunidade Inata
· Propriedade inerente ao hospedeiro
· Independente de qualquer contato prévio com o parasito
Resposta Imune Inata
· Fundamental para o estabelecimento da resposta imune adquirida· Receptores Toll-like (TLRs) expressos na membrana plasmática de células dendríticas, macrófagos e células B estão envolvidos nesse processo.
Resposta Imune Adquirida
· Imunidade dependente de exposição contínua ao parasito, sendo perdida por indivíduos imunes após cerca de 1 ano, na ausência de exposição
Patogenia
· ciclo eritrocítico assexuado é responsável pelas manifestações clínicas e patologia da malária.
· A passagem do parasito pelo fígado (ciclo exoeritrocítico) não é patogênica e não determina sintomas.
· Destruição dos eritrócitos + liberação dos parasitos e seus metabólicos na circulação → provocam resposta do hospedeiro, determinando alterações morfológicas e funcionais no indivíduo
Fenômenos patogênicos
· Destruição dos eritrócitos parasitados
· Presente em todos os tipos de malária
· Em maior ou menor grau participam do desenvolvimento da anemia
· Toxicidade resultante da liberação de citocinas
· Exemplo: febre => resultado da liberação de pirogênio endógeno pelos monócitos e macrófagos, ativados por produtos do parasito
· Citocinas possuem ação inibitória da gliconeogênese responsável pela hipoglicemia e a gravidade da malária na gestação
· Sequestro de eritrócitos parasitados na rede capilar (caso específico P. falciparum)
· Fenômeno de citoaderência: durante o desenvolvimento esquizogônico sanguíneo, o P. Falciparum induz uma série de modificações na superfície da célula parasitada, que permitem a sua adesão à parede endotelial dos capilares
· formação de “rosetas” principalmente nas vênulas de órgãos vitais 
· representa um mecanismo de escape do parasito, evitando a sua destruição no baço.
· Lesão Capilar por deposição de Imunocomplexos, no caso de P. Malariae
· Lesão glomerular => produzida pela deposição de imunocomplexos e componentes nos glomérulos, alterando a sua permeabilidade e induzindo perda maciça de proteína
Quadro Clínico
· Período de Incubação (desde a infecção até o aparecimento de sintomas) => varia de acordo com a espécie:
· P. Falciparum: 8 a 12 dias
· P. Vivax: 13 a 15 dias
· -P. Malariae: 28 a 30 dias
· P. Ovale: 16 a 18 dias
Fase Hepática
· Sintomas iniciais: mal estar, cefaléia, cansaço e mialgia
· Geralmente precede a clássica febre da malária
· Não permite um diagnóstico clínico seguro:
· P. Vivax: 1 semana
· P. Malariae: 2 semanas
· P. Falciparum: 1 semana
Fase Eritrocítica
· Acesso malárico (ataque paroxístico agudo)
· Ruptura das hemácias ao final da esquizogonia
· Febre com calafrio, calor e sudorese
· Tempo: 15 min a 1 hora
· Estado febril: 41o C ou mais
· Possibilidade de recrudescências e recaídas
Malária Não-Complicada
· As manifestações clínicas na fase aguda são comuns às 4 espécies parasitos
· Durante a fase aguda da doença é comum a ocorrência de herpes simples labial.
· Os acessos maláricos são acompanhados de:
· Intensa debilidade física
· Náuseas
· Vômitos
· Palidez
· Baço palpável
· Anemia (apresenta-se em graus variáveis, sendo mais intensa em P. Falciparum)
· Síndrome de Esplenomegalia tropical/ Esplenomegalia reativa da malária
· Pode ocorrer em jovens quando altamente expostos à transmissão
Sintomas: esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia (fígado e baço aumentam porque são muito solicitados => fazem hiperplasia)
· Infecções não tratados pelo P. Malariae → síndrome nefrótica da malária → proteinúria acentuada, hipoalbuminemia e edema
Malária Grave e Complicada
· Manifestações mais graves da infecção: adultos não imunes, crianças e gestantes
· Fatal no caso de P. Falciparum
Quadros clínicos graves da doença:
- Coma				- Insuficiência renal aguda
- Edema pulmonar agudo	- Convulsões
- Hiperpirexia			- Distúrbio da consciência
- Insuficiência hepática		- Hemorragias
- Hipoglicemia			- Vômitos repetidos
- Icterícia
Malária Cerebral (P. Falciparum)
· Ocorre em cerca de 2% dos indivíduos não imunes
· Sintomas:
· forte cefaléia, hipertermia, vômitos e sonolência
· Em crianças ocorrem convulsões
· Paciente evolui para um quadro de coma → pupilas contraídas e alteração dos reflexos profundos
· Principal causa de morte na malária
· Lembrar que é o P. Falciparum que faz o sequestro das hemácias que estão parasitadas.
Epidemiologia
Fatores Ecológicos: condições ambientais que podem favorecer ou dificultar a transmissão;
· Sabe-se que a transmissão não ocorre em temperaturas inferiores a 16°C ou acima de 33°C e nem em altitudes superiores a 2.000 m, condições estas que impossibilitam o desenvolvimento do ciclo esporogônico no mosquito.
· Condições que favorecem o ciclo de transmissão do parasito no inseto vetor são a alta umidade relativa do ar (acima de 60%) e temperaturas entre 20-30°C. Nessas condições, a esporogonia dura cerca de 1 semana e o mosquito pode sobreviver por muito tempo após se alimentar de um hospedeiro infectado apresentando gametócitos circulantes.
Comportamento Humano: 
· a infecção é frequente entre garimpeiros e trabalhadores envolvidos em projetos agropecuários e de colonização. E ainda, em migrantes que se aglomeram na periferia das grandes cidades, desencadeando um processo de pauperização da doença (más condições de habitação).
· EXEMPLO: periferia das cidades de Belém e Manaus.
Diagnóstico da Malária
 O diagnóstico de certeza da infecção malárica só é possível pela demonstração do parasito, ou de antígenos relacionados, no sangue periférico do paciente.
Diagnóstico Clínico
· Febre com caráter intermitente (especialmente a intervalos de 48h a 72h)
· Anemia do tipo hipocrômico (leucócitos normais ou baixos, monocitose)
· Esplenomegalia dolorosa
· Diagnóstico diferencial: febre tifóide, febre amarela, hepatite infecciosa, calazar, esquistossomose, leptospirose ou outros processos febris
Diagnóstico Laboratorial
· O diagnóstico da malária continua sendo feito pela tradicional pesquisa do parasito no sangue periférico, seja pelo método do esfregaço espesso (gota espessa) ou delgado de sangue. Estas técnicas baseiam-se na visualização do parasito pela microscopia ótica, após coloração com corante vital (azul-de-metileno ou Giemsa).
· O exame da gota espessa é de baixo custo e de alta eficiência diagnóstica.
Diagnóstico Imunológico
· Métodos de diagnóstico rápido => áreas remotas ou em epidemias
· Métodos imunocromatográficos com anticorpos monoclonais e policlonais 
Vantagens:
· Diferenciar o P. Falciparum das demais espécies
· Diferenciar fase aguda e convalescença da infecção
Desvantagem:
· Não permitir o diagnóstico de uma infecção mista
Tratamento
Tratamento das malárias causadas por P. Vivax/P. Ovale/P. Malariae
· Devem ser tratadas com a cloroquina → ativa contra as formas sanguíneas e gametócitos (entretanto não possui ação contra o ciclo tecidual do P. Vivax e P. Ovale)
· P. Vivax e P. Ovale → é necessária a associação de um esquizonticida tecidual → primaquina para atuar contra os seus hipnozoítos
 Tratamento da Malária causada pelo P. Falciparum
· O P. Falciparum mostrou resistência à cloroquina
· Segundo a OMS recomenda:
· Artemeter + Lumefantrina
· Artesunato + Mefloquina
Tratamento da malária na gravidez
· Risco substancial para a mãe, o feto e o recém-nascido
· P. Falciparum → aborto espontâneo, prematuridade, baixo peso ao nascer e morte
· materna (tratamento com quinina em monoterapia)
· P. Vivax → tratamento com cloroquina que é droga segura na gravidez (o uso de primaquina como esquizonticida tecidual pode dar alto risco de hemólise fetal)
Vetor
Família Colicidae
Subfamília Anophelinae
Tribo Anophelini
Gênero Anopheles
Subgênero
· Nyssorhynchus
· Kertesia
· As fêmeas desovam água limpa, salobra, doce, até no verticilo de bromélias
· Hábitos noturnos ou crepusculares
· Somente as fêmeas são hematófitas
· Holometábolos → metamorfose completa
Anopheles darlingi
· Dois picos hematofágicos: crepúsculo vespertino e matutino
· Grandes cursos d’água, florestas de interior e litoral
· No Brasil, não tem no Nordeste e extremo sul → Alta altitude
Anopheles aquasalis
· Vetor primário em zonas áridas do NE, Amapá e Belém
· Crepúsculo vespertino
· Alta densidade apósperíodos chuvosos
Profilaxia e Controle
· Detecção oportuna de epidemia
· Diagnóstico precoce para cortar o ciclo
· Controle dos vetores
· Avaliação regular da situação local
· Medidas de proteção individual/profilaxia de contato:
· Evitar aproximação às áreas de risco (hábitos noturnos)
· Uso de repelentes nas áreas expostas do corpo
· Telar portas e janelas e dormir com mosquiteiros
· Uso de roupas compridas e claras
· Medicamentos e alimentos como repelente natural (exemplo: alho)
· Medidas coletivas:
· Borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas de ação residual
· Uso de larvicidas
· Saneamento básico: construção de estradas, açudes, pontes...