Auto-imunidade e cardiomiopatias

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1 Gabriela Espíndola- 2023.2 
AUTO-IMUNIDADE E CARDIOMIOPATIAS 
A miocardite é doença inflamatória do 
miocárdio, associada a Disfunção Cardíaca. A 
etiologia muitas vezes é desconhecida. 
Agentes infecciosos, toxinas e drogas têm sido 
relacionados ao seu desenvolvimento. Ocorre 
destruição das células cardíacas e frequente 
evolução para a cardiomiopatia dilatada. 
O termo cardiomiopatia dilatada refere à uma 
doença caracterizada por Coração normal 
Coração dilatado progressiva depressão da 
contrabilidade miocárdica e dilatação 
ventricular esquerda ou de ambos os 
ventrículos, que pode evoluir para insuficiência 
cardíaca. Aorta Átrio esquerdo Átrio direito 
dilatado Ventrículo esquerdo. 
MIOCARDITE E CARDIOMIOPATIA DILATADA IDIOPÁTICA 
Apesar da designação ”idiopática”, é reconhecida a natureza inflamatória da doença. Considerando a hipótese de que 
muitas têm Etiologia e Imunopatologia origem em miocardites, a enfermidade é denominada Cardiomiopatia Dilatada 
Inflamatória (CMDinf.). Parece existir susceptibilidade genética, uma vez que 30-48% dos indivíduos afetados são HLA-
DR4 (produtos de classe II do MHC) e/ou B17 (produto de classe I do MHC) positivos.Na CMDinf a quebra da auto-
tolerância pode ser iniciada por mecanismos ainda não completamente esclarecidos, por alterações associadas à 
liberação de proteínas secundária à morte (necrose e apoptose) de cardiomiócitos ou por infecção. 
A prevalência do perfil viral varia 
conforme o meio estudado. Em nosso 
meio observa-se prevalência de 
adenovírus, parvovírus e herpesvírus, à 
semelhaça do que se encontra na 
população europeia. Já na população 
norte americana observa-se o 
predomínio de enterovírus. Em cerca de 
30% das miocardites virais observa-se 
infecção por mais de um tipo de vírus. 
 
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Infecção viral em cardiomiócitos 
Sabemos que para que um vírus consiga introduzir seu material genético em uma célula, é preciso que as proteínas de 
superfície virais encontrem receptores na membrana do cardiomiócito. O receptor CAR (Receptor Coxsackie-
Adenoviral) é uma proteína de membrana que funciona como receptor para Coxsackie do grupo B e para adenovírus 
do grupo C, e permite a internalização do genoma viral na célula. Quando não existe expressão de CAR na célula não 
ocorre infecção por estes agentes (indivíduos tolerantes a infecções por esses vírus). 
• CAR pertence a superfamília das imunoglobulinas e tem função de molécula de adesão. 
• DAF/CD55 (Fator de Aceleração do Decaimento) funciona como co-receptor para a internalização do genoma viral, 
além de funcionar como um mecanismo de regulação do sistema complemento para evitar a formação do MAC 
(complexo de ataque a membrana), ou seja, realiza a proteção das nossas células às agressões do sistema 
complemento. 
Fase 1: Infecção e replicação viral 
 
A partir do momento em que o vírus injeta seu material 
na célula, os cardiomiocitos passam a produzir Ags virais. 
Além desses Ags virais, essas células, por serem de vida 
longa, apresentam alta resistência e produzem auto-
antigenos (mesmo em condições normais) e que não são 
liberados para o meio, mas ficam retidos nela. Com a 
infecção viral, esses auto-antigenos que sempre foram 
produzidos se juntam aos antígenos virais produzidos 
graças a agressão viral, formando assim moléculas 
próprias alteradas (neoantigenos). Sendo assim, é 
importante enfatizar que tanto os autoags, quanto os ags 
virais quanto os neoags, geram respostas imunes e 
culminarão num processo mais intenso. 
A alta concentração de antígenos na célula faz com que 
ela seja reconhecida e sofra apoptose ou necrose, fazendo 
com que os antígenos sejam liberados e fiquem no 
interstício, podendo ser capturados/fagocitados por células dendriticas (APC) juntamente com os corpúsculos 
apoptoticos. A célula dendritica apresenta em sua superfície receptores que reconhecem antígenos, sendo o principal 
deles o Toll-Like (TLR4). Os TLRs são capazes de reconhecer diferentes padrões moleculares associados ao patógeno 
Viremia com infecção viral miocárdica, lesão viral direta e ativação imune local. Pico de atividade entre o 4° e o 7° 
dia. 
Se caracteriza por ativação de macrófagos, NK e células dendríticas com liberação de citocinas (IFN, IL-1, IL-2, TNF), 
que amplificam a resposta inflamatória. 
 
 
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(PAMPs) apresentados em vários microrganismos. Além das células 
imunitárias, os TLRs são expressos em vários tecidos, em particular 
no tecido miocárdico, podendo assim, explicar parcialmente as 
ligações entre o sistema imunitário e a lesão cardíaca. Quando a face 
extracelular do receptor interage com o antígeno, desencadeia 
liberação de sinais, que ativa o NF-KB, que é um fator de transcrição 
que desreprimirá o genoma viral para a expressão de genes 
inflamatórios, fazendo com que haja a biossíntese de diversas 
citocinas, como TNFα, INFγ, IL-1, IL-6, IL-12; Moléculas de adesão 
endotelial e Moléculas co-estimuladoras. Essas substancias por sua 
vez gerarão recrutamento de células, propagação da inflamação, 
disfunção contrátil e maior resposta das células T aos auto-antígenos. 
 
 
Fase 2: reação autoimune 
Quando as células dendriticas reconhecem os 
antígenos, tanto os virais quanto os cardíacos 
decorrentes da apoptose, ocorre o 
processamento deles para a apresentação 
dessas substancias por produtos de classe II do 
MHC a uma célula TCD4, fazendo com que haja 
uma serie de reações que promoverão a 
diferenciação dessas células em plasmocitos e 
posteriormente em linfócitos B, que agirão 
contra o vírus e também contra estruturas 
cardíacas. A possibilidade de reinfecção pode 
levar a sobreposição da fase 1 com a fase 2. 
Todos os antígenos liberados pelas células 
lesadas serão drenados nas células dendriticas 
em direção a órgãos linfoides secundarios, 
como por exemplo nódulos linfáticos, e ali serão 
apresentados. Com a persistência da inflamação, ocorrerá uma diferenciação da TCD4 Th 0 em Th1, que interage e 
seleciona células TDC8 aptas e estimula sua expansão clonal; Th17 que recrutam células inflamatórias menos 
especificas como neutrófilos, monócitos e macrófagos; Th2 que recrutam linfócitos B aptos e induzem sua 
diferenciação em plasmocitos para a produção de anticorpos específicos (anticardiomiocitos). Essas células e esses 
anticorpos migram por via hematogenica até o tecido cardíaco. Neste tecido, podemos identificar esses grupos 
celulares por meio do corte histológico com posterior verificação de marcadores. 
O linfócito TCD8 ao chegar ao tecido, interage com os cardiomiocitos, que expressarão Ags via MHC classe I, fazendo 
com que haja necrose ou apoptose dessa célula, o que gerará ainda mais liberação de Ags e consequentemente um 
agravo ainda maior do processo inflamatório. Os anticorpos por sua vez gerarão disfunções celulares e poderão 
facilitar a destruição dos cardiomiocitos por sua ligação ao sistema complemento. 
Expressão de MHC na superfície dos miócitos, com exposição de peptídeos virais processados no interior do musculo. 
Ativação da resposta imuneadaptativa mediada pelo linfocioto TCD4+, que atua por meio de mediadores inflamatórios 
causadores da agressão ao miócito. 
A fase 2 tem o seu pico entre a segunda e a quarta semana após a infecção viral do miocárdio. 
 
 
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Este processo pode evoluir para acura na medida em que o vírus é eliminado e a resposta imune é suprimida. Alguns 
casos podem resultar em insuficiência cardíaca ou morte súbita, outros podem progredir para cardiomiopatia dilatada 
caso persista a lesão mediada pela resposta imune contínua. Em alguns casos, pode ser que mesmo com a ausência 
do vírus, haja a resposta imune, fazendo com que ela seja exclusivamente deletéria. 
Alterações geradas no miocárdio pela resposta autoimune: 
 Redução dos beta-receptores adrenérgicos 
 Disfunçãodos canais de cálcio voltagem-dependente 
 Alterações na cadeia respiratória 
 Miocitólise 
 Ativação da cadeia enzimática da apoptose 
Fase 3: miocardite viral 
Três possibilidades de evolução: 
a) Progressão da agressão, por resposta imune predominantemente 
humoral mediada pela permanência do RNA viral e/u autoantígenos 
correspondentes ou por re-infecção, com agressão miocitária 
permanente, induzindo cardiomiopatia dilatada com disfunção e 
depressão funcional progressivas. 
b) Resposta reparativa, com proliferação de colágeno e fibrose, se manifestando com remodelamento ventricular e 
cardiomiopatia dilatada. 
c) Regressão do processo inflamatório, com recuperação da função ventricular ou manutenção de discreta disfunção 
ventricular. 
 
 
 
Auto-anticorpos desempenham um papel importante na patogênese da miocardite e na cardiomiopatia dilatada. A 
transferência passiva de auto-anticorpos anti-coração induz miocardite e cardiomiopatia dilatada em animais de 
experimentação, enquanto que a remoção de auto-anticorpos por imuno-adsorção pode melhorar a função cardíaca 
de pacientes com cardiomiopatia dilatada e miocardite. Muitos auto anticorpos refletem uma resposta imune 
fisiológica, como por exemplo na remoção de células mortas para facilitar o processo de reparo. Por outro lado podem 
promover efeitos depressores e estimulantes sobre os cardiomiocitos que contribuem na etiopatogenia da CMD. 
*É a que geralmente chega ao 
ambulatório 
*Paciente refere história de infecção há 
cerca de dois ou três meses 
*Pico de atividade em torno do segundo 
ao terceiro mês 
 
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IMUNODIAGNÓSTICO 
O imunodiagnóstico de miocardite com base auto-imune é estabelecido quando são cumpridos dois dos seguintes 
critérios: 
 1) Apresentação anormal de HLA no tecido do miocárdio acompanhado de infiltração mononuclear, 
2) Anticorpos “anti-coração” ou linfócitos autorreativos isolados no sangue periférico, 
3) Linfócitos autorreativos e/ou anticorpos presentes no tecido cardíaco, 
4) A transfusão do soro, anticorpos ou linfócitos induz doença em animais, 
5) Terapia imunossupressora traz benefícios no indivíduo com miocardite 
PROPOSTAS DE TRATAMENTO 
Com o reconhecimento do processo inflamatório na CMDinf, tem havido uma tentativa de introdução de terapias 
imunomodulatórias. 
 A prednisona, a talidomida e a azatioprina, apesar de terem algum sucesso em alguns estudos, têm sobretudo efeitos 
adversos consideráveis. 
• A pentoxifilina apresenta como propriedades anti -inflamatórias o bloqueio da transcriptase do TNFα e a redução 
dos níveis de interleucinas 2 e 6, com consequente redução dos efeitos de cardioagressão dessas citocinas, redução 
do processo inflamatório. 
• A Fluvastatina melhora a miocardite auto-imune por meio da supressão das células Th1 e das citocinas inflamatórias 
ao inibir o fator nuclearκB (NF κB). 
• A terapêutica antiviral por meio da infusão subcutânea de interferonβ (IFNβ) e da imunoglobulina intravenosa (IgIV). 
TRATAMENTO IMUNOLÓGICO 
Imunoglobulinas intravenosas (IgIV) 
* Observa-se a regulação global da resposta imune: 
• Cascata do complemento apresenta menores parâmetros de ativação. 
• Diminuição das concentrações séricas de marcadores inflamatórios como IL-6 e TNFα. 
• Menores graus de ativação, diferenciação e expansão clonal de populações linfocitárias tanto B quanto T. 
• A IgIV apresenta apresenta ainda ação antiviral antiviral por reduzir reduzir a replicação replicação e favorecer 
favorecer a sua eliminação eliminação. 
 
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• Constata-se melhora na função cardíaca e sobrevida de indivíduos com miocardite. 
Reações adversas são descritas em menos de 5% dos pacientes Destacam-se a meningoencefalite asséptica, neurite 
periférica, rash cutâneo, cefaléia e insuficiência renal aguda. 
Imuno-adsorção 
• Remoção de auto-anticorpos cardíacos-específicos por filtração sanguínea extracorpórea, semelhante ao processo 
de plasmaferese, onde os anticorpos se ligam, por adsorção a uma coluna de afinidade. 
O sangue é colhido, sendo utilizado um anticoagulante, para 
que ele não coagule na maquina. É utilizado um separador 
de plasma, no qual haverá a separação dos anticorpos 
indesejados (contra o cardiomiocito) e posteriormente há o 
retorno do sangue para o paciente. 
Assim como outros distúrbios autoimunes, a remoção de 
anticorpos patogênicos por terapia de imunoadsorção pode 
ser considerada como uma opção terapêutica para 
pacientes com CMDinf. Estudos clínicos demonstraram 
consistentemente que imuno-adsorção pode levar a 
melhora da hemodinâmica e função cardíaca, melhor 
sobrevida e qualidade de vida do paciente. 
Conclusão: 
A resposta imunitária na miocardite viral pode ser vantajosa ou prejudicial para o hospedeiro. Se por um lado pode 
limitar a disseminação viral e eliminar os vírus, por outro, pode danificar as células do músculo cardíaco e, como 
consequência, levar à cardiomiopatia dilatada. Neste contexto, a fronteira entre os efeitos de proteção aos 
biopatógenos e o processo imunopatológico autoagressor não está muito bem definida.