Febre amarela - Imunologia

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
FEBRE AMARELA
Imunologia
CARACTERÍSTICAS VIRAIS
● Doença viral febril, ictérica, hemorrágica, infecciosa, não-contagiosa, produzida
por um vírus da família Flaviviridae.
● Formato icosaédrico, RNA de fita simples positiva e tem envelope.
● O vírus amarílico é originário da África.
● Seus peplômeros mudam a depender do local onde o vírus está. Se está fora da
célula, viajando, seus peplômeros se fecham e formam um dímero para se
proteger do contato com o sistema imune.
● Quando está interagindo com a célula hospedeiro seus peplômeros se abrem para
permitir a interação.
○ Quando entra pela fagocitose não perde o envelope.
●
Peplômeros
● São proteínas estruturais no envelope. Cada uma delas é um antígeno.
● Proteínas estruturais: proteína M, glicoproteína E e proteína C.
● Codificam os precursores: proteína de membrana (M), envelope (E) e capsídeo
viral ( C).
● Durante uma infecção em organismo humano, a resposta imune dirige-se a essas
proteínas.
● Temos proteção permanente contra o vírus da febre amarela? Sim, se for
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vacinado tem proteção para a vida inteira, se for infecção natural varia. A
proteína E gera os anticorpos que fazem a proteção pois é um antígeno do
envelope.
○ Nossos anticorpos opsonizam a proteína E e impedem a interação com a
célula do hospedeiro.
INTERNALIZAÇÃO DO VÍRUS
● 1°→ Interage com a célula do hospedeiro por meio de receptores de superfície e é
internalizado por endocitose.
○ Interage através da proteína E, que é uma PAMP reconhecida pelos PRRs,
principalmente os toll likes.
○ Muitos vírus sobrevivem à fagocitose.
● PAMPs - PRRs→ TLR2, TLR8 e TLR9→ produção de citocinas pró-inflamatórias
potentes, incluindo IFN-gama. Os TLR8 e TLR9 são internos.
● O vírus entra na célula fagocitica pelo endossoma, muitas vezes vai morrer nesse
endossoma e então vai haver fusão com o lisossoma e processamento para
apresentação de antígenos.
● Mas eles podem fugir do endossoma, por isso é importante ter os TLR internos.
● Qual a primeira coisa que ocorre quando os TLR internos reconhecem?
Estimulam a produção de citocinas, principalmente IFN-1, para proteção das
células ao lado.
● 2°→ O baixo pH do endossomo facilita a liberação do nucleocapsídeo do
citoplasma, esse pH degrada o envelope liberando o nucleocapsídeo do vírus e seu
material genético dentro do endossomo.
○ A presença desse material genético também ativa o sistema imune.
● 3°→ Translação do genoma viral, para começar o ciclo replicativo.
○ RNA viral monta proteínas para o envelope, depois gera fitas negativas
para usar de molde para formação de novas fitas de RNA +.
PATOGÊNESE E QUADRO CLÍNICO
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● Os piores prognósticos são de pessoas que têm manifestações hemorrágicas.
● Esse vírus ataca principalmente o epitélio e as camadas da pele devido a picada do
mosquito para inoculação do vírus e alimentação.
● Nessas camadas superficiais tem a presença de células dendríticas e células de
langerhans para fagocitose de possíveis microrganismos.
● Quando inocula o vírus já tem a resposta inata→ como por exemplo o IFN-1,
células NK, células dendríticas, etc.
● Quando a célula encontra o vírus ela fagocita e leva ao órgão linfóide secundário
para apresentação de antígenos.
● Porém, como o vírus é muito evasivo e consegue escapar da fagocitose, ele pode se
replicar dentro das células.
● Inchaço dos linfonodos: apresentação de antígenos e expansão clonal.
● Os vasos linfáticos têm ligação direta com as vias hemodinâmicas possibilitando
que o vírus escape para a circulação→ viremia.
● Essa viremia é efeito colateral da tentativa de controle inicial para apresentação
de antígenos, e o sistema linfático é uma grande rede de disseminação.
● Uma vez no sangue ele pode se espalhar para todos os lugares, mas tem tropismo
pelo rim, coração, fígado e timo (local de maturação dos linfócitos T).
● Causa inflamação de muitos sítios importantes e apoptose de muitas células.
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● Apesar de ser um vírus muito evasivo, muitos morrem e têm seus antígenos
apresentados para ativação de linfócitos TCD4 nos linfonodos.
● O que tem a ver com a hemorragia? A inflamação de vários sítios diferentes e
ativação de linfócitos TCD4 causa produção de IFN e TNF (dos órgãos inflamados
e dos linfonodos e timo) gerando ativação de linfócitos TCD8, causando danos,
morte endotelial, inflamação e degradação do endotélio.
○ A produção de IFN e TNF apenas dos linfonodos já seria enorme, mas junto
com outros órgãos inflamados (devido a viremia) ela fica ainda maior.
● Além da morte endotelial causada pelos linfócitos TCD8 e pela apoptose, essas
citocinas por si só (principalmente o TNF), quando caem na corrente sanguínea,
causam uma alteração de permeabilidade vascular sistêmica gerando quadros
hemorrágicos graves.
○ O TNF também estimula a diapedese e como o endotélio está sensibilizado,
mais células vão chegando e machucando ele.
● Os quadros hemorrágicos são causados pelo sistema imune e são de difícil
reversão.
QUADRO CLÍNICO
● Dividido em 3 fases.
● O tempo de duração da doença costuma ser de 15 a 20 dias.
● Infecção: O vírus entra no corpo, multiplica e aumenta em quantidade e depois
cai quando é combatido pelo sistema imune. Dura de 3 a 4 dias a replicação.
○ Viremia com pico no 2° ou 3°dia, febre, calafrios, cefaléia, mialgia, dor
lombar e abdominal, hepatomegalia, náuseas e vômitos.
● Remissão: dura 48 horas, os sintomas decaem juntamente com a carga viral e
ocorre uma sensação de melhora. Período afebril.
○ Mesmo com a eliminação do vírus algumas pessoas podem continuar
produzindo citocinas nesse período.
● Intoxicação: é quando ocorrem os quadros hemorrágicos. Consequência do
sistema imune muito ativado.
○ Surgem os anticorpos, desaparece a viremia, volta a febre, icterícia,
insuficiência renal aguda, manifestações hemorrágicas, coma, choque e
óbito.
○ O vírus não consegue reativar pois já existem anticorpos protetivos que os
opsonizam.
○ Quadros graves são efeitos colaterais de uma infecção anterior que já foi
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resolvida.
● Nem todo mundo entra na fase de intoxicação, é necessário observar a carga viral
pois se a pessoa não tiver intoxicação e o médico imunossuprimir pode haver uma
reativação viral.
● Infecções assintomáticas: quem faz uma boa resposta imune inata→ IFN-gama,
TNF-alfa, IFN-1.
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● Forma maligna é de difícil reversão→ Febre hemorrágica da febre amarela e
dengue leva de 1 a 2 dias para causar óbito.
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EPIDEMIOLOGIA
● A transmissão aumenta no período de chuvas devido ao vetor.
● A letalidade da doença é altíssima.
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VACINA
● A vacina 17D foi desenvolvida por Max Theiler em 1937.
● Ele percebeu que o vírus da febre amarela se propagava bem no cérebro de ratos.
● Verificou que quando o vírus começava a multiplicar ocorria uma diminuição no
tempo de propagação e a patogenicidade (no cérebro de rato ele ficava mais
benigno).
● Pós passagem em ratos era capaz de adaptar-se a culturas de células embrionárias
de frango, pois o vírus ficava mais benigno depois de ser inoculado no rato.
● Porém, como ele tinha cultivado primeiro em cérebro de rato, o vírus desenvolveu
um alto tropismo pelo sistema nervoso.
● Dessa forma ele começou a fazer passagens consecutivas do vírus de uma placa a
outra. À medida que ele faz isso, o vírus enfraquece.
● Entre a 89° e a 114° passagem, o vírus perde suas propriedades neurotrópicas e
viscerotrópicas e se tornava um vírus inativado.
● Cepa ASSABI→ retirada de um africano que foi infectado e sobreviveu (indicando
que era fraca) fez as passagens para retirar as capacidades virulentas.
● No Brasil utiliza-se a 17DD→ 195° passagens consecutivas. É a mais eficiente para
o contexto brasileiro.
● Todas as vacinas 17D são fabricadas a partir de cepas cujo potencial de mutações
é minimizado.
● No mundo usa-se a 17D-204→ 204° passagens.
Resposta imune pós vacinal
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● Demora mais ou menos 15 dias para chegar no pico de anticorpos IgM, por isso é
uma doença preocupante pois evolui rapidamentee não há tempo de produção
dos anticorpos neutralizantes.
Contraindicações à vacinação
● É um vírus atenuado.
● Todos os vírus atenuados tem as mesmas contraindicações? Não, o da hepatite
A por exemplo tem menos contraindicações (grávidas e pessoas com febres), pois
não é um vírus com tropismo, não cronifica, não é hemorrágico ou oncogênico.
● Imunodeficiência primária.
● Neoplasias.
● Uso de inibidores de TNF-alfa e IL-1.
● Anticorpos monoclonais contra células B ou T.
● Imunossupressores (corticoides).
● A imunodeficiência favorece a viremia prolongada, com maior risco de invasão de
tecidos.
VACINA ANTIAMARÍLICA E OS PACIENTES REUMÁTICOS
● As doenças reumáticas têm diversas etiologias.
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● Qual a relação da vacina com as doenças reumáticas autoimunes? Essas
doenças precisam de tratamento, que é a imunossupressão. Caso essa pessoa tome
a vacina e o vírus seja atenuado (vivo) ele pode vir a causar a doença ou demorar
a ser eliminado.
● Infecções virais causam a perda de autotolerância, quanto mais tempo o vírus
permanecer no corpo maior a chance de doenças autoimunes.
● Pessoas imunossuprimidas que tomam a vacina com vírus vivo demoram mais
tempo para combater o vírus e ele consequentemente fica mais no corpo→
chance de doenças autoimunes.
Artrite reumatoide
● Doença autoimune inflamatória sistêmica caracterizada pelo comprometimento
da membrana sinovial das articulações periféricas.
● Cápsula inflamada, com espessamento, acúmulo de líquidos, degradação óssea
(algumas citocinas conseguem ativar osteoclastos que degradam o osso)→
inflamação que não é controlada normalmente e precisa de medicação.
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● Por conta da inflamação e acúmulo de líquidos as articulações ficam espessadas e
a pessoa não consegue manter a posição normal dos dedos.
● Atinge as articulações em busca do tecido conjuntivo, mas em casos mais graves
pode haver comprometimento pulmonar pois o revestimento dos bronquíolos é
de tecido conjuntivo.
● Como é desencadeada? Predisposição genética, fatores ambientais de risco (por
exemplo prática de esportes de alta intensidade),
● Os alelos HLA-DR1 ou DR4 do MHC I estão presentes em 80% dos pacientes
caucasianos com AR.
○ Pessoas com esses tipos de HLA têm mais predisposição para apresentar
autoantígenos.
● Ativação de células B, T, dendríticas, macrófagos por antígenos próprios→
produção de citocinas e mediadores→ ativação de fibroblastos, condrócitos→
remodelamento da articulação.
● A diferença da resposta imune da doença autoimune para respostas a outros
microrganismos é que depois há eliminação dos antígenos virais, e
consequentemente diminui a ativação do sistema imune, já os antígenos próprios
não tem como eliminar.
Como ocorre a resposta?
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● Geralmente os linfócitos B são ativados primeiro e produzem autoanticorpos.
● Esses autoanticorpos são produzidos em grande quantidade e começam a se
polimerizar formando complexos imunes, que vão se depositar na cápsula
articular e ativam fibroblastos, induzindo a produção de citocinas.
● IL-6: produzida pelos fibroblastos e estimulam outras células a serem ativadas,
como por exemplo os macrófagos, principalmente do tipo M1.
● Esse macrófago ativado começa a produzir muito TNF→ aumenta permeabilidade
e recrutamento de células (diapedese) pela ativação do endotélio.
● É muito comum ter perfil Th17, que é um perfil inflamatório.
● IL-17: principal citocina do perfil Th17, que estimula ainda mais os fibroblastos a
produzir IL-6 e ativar ainda mais macrófagos. Também ativa os osteoclastos que
reabsorvem a matriz óssea. Ativação de condrócitos, mastócitos.
● Presença também de linfócitos TCD4 de perfil Th1.
● Tudo isso contribui para a formação de uma inflamação muito intensa e
reabsorção óssea, causando grandes dores e outros problemas articulares.
● É importante descobrir se essa artrite reumatóide tem origem autoimune ou
bacteriana pois o tratamento muda.
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