Antibióticos Beta-lactâmicos

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Compostos β-Lactâmicos
Penicilinas
As penicilinas compartilham certas características químicas, mecanismo de ação, farmacologia e características imunológicas com as cefalosporinas, os monobactâmicos, os carbapenêmicos e os inibidores da β-lactamase. 
Todos são compostos β-lactâmicos, assim designados em virtude de seu anel lactâmico de quatro membros.
· Química
Todas as penicilinas apresentam a estrutura básica um anel tiazolidínico (A) está fixado a um anel β-lactâmico (B), que transporta um grupo amino secundário (RNH–). 
Substituintes podem ser fixados ao grupo amino. A integridade estrutural do núcleo do ácido 6-aminopenicilânico (anéis A e B) é essencial para a atividade biológica desses compostos. 
A hidrólise do anel β-lactâmico por β-lactamase bacteriana produz o ácido peniciloico, que não tem atividade antibacteriana.
 	Classificação
Os substituintes do ácido 6-aminopenicilânico determinam as propriedades farmacológicas e antibacterianas essenciais das moléculas resultantes. 
As penicilinas podem ser divididas em três grupos. Dentro de cada um desses grupos, estão incluídos compostos relativamente estáveis em relação ao ácido gástrico e apropriados para administração oral, por exemplo, a penicilina V, a dicloxacilina e a amoxicilina.
1. Penicilinas (p. ex., penicilina G) – Exibem maior atividade contra microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de b-lactamase. Entretanto, apresentam pouca atividade contra bastonetes Gram-negativos e são sensíveis à hidrólise pelas b-lactamases.
2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ex., nafcilina) – Essas penicilinas mostram-se resistentes às b-lactamases estafilocócicas. Exibem atividade contra estafilococos e estreptococos, porém são inativas contra enterococos, bactérias anaeróbias e cocos e bastonetes Gram-negativos. 
3. Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas e penicilinas antipseudomonas) – Esses fármacos conservam o
espectro antibacteriano da penicilina e apresentam maior atividade contra microrganismos Gram-negativos. Entretanto, à semelhança da penicilina, mostram-se relativamente sensíveis à hidrólise pelas b-lactamases.
Unidades e formulações da penicilina
A atividade da penicilina G foi inicialmente definida em unidades. A penicilina G sódica cristalina contém cerca de 1.600 unidades por mg (1 unidade = 0,6 mcg; 1 milhão de unidades de penicilina = 0,6 g). As penicilinas semissintéticas são prescritas por peso em vez de unidades. 
A concentração inibitória mínima (CIM) de qualquer penicilina é expressa em mcg/mL. As penicilinas são formuladas, em sua maioria, como sal sódico ou potássico do ácido livre. 
A penicilina G potássica contém cerca de 1,7 mEq em K+ por milhão de unidades de penicilina (2,8 mEq/g). 
A nafcilina contém Na+, 2,8 mEq/g. 
Os sais de procaína e os de benzatina da penicilina G proporcionam formas de depósito para injeção intramuscular. 
Em sua forma cristalina seca, os sais de penicilina permanecem estáveis durante anos a 4ºC.
As soluções perdem rapidamente a sua atividade (p. ex., 24 horas a 20ºC) e precisam ser preparadas pouco antes de sua administração.
· Mecanismo de ação
As penicilinas, à semelhança de todos os antibióticos b-lactâmicos, inibem o crescimento das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana.
A parede celular é uma camada externa rígida que circunda totalmente a membrana citoplasmática, mantém o formato e a integridade da célula e impede a sua lise em consequência de pressão osmótica elevada. 
A parede celular é constituída de um polímero complexo de polissacarídeos e polipeptídeos de ligação cruzada, o peptidoglicano. O polissacarídeo contém aminoaçúcares alternados, N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico. 
Existe um peptídeo de 5 aminoácidos ligado ao açúcar do ácido N-acetilmurâmico. Esse peptídeo termina em d-alanil-d-alanina. A proteína de ligação da penicilina (PBP, uma enzima) remove a alanina terminal no processo de formação de uma ligação cruzada com um peptídeo adjacente. As ligações cruzadas conferem à parede celular a sua rigidez estrutural. 
Os antibióticos b-lactâmicos, análogos estruturais do substrato d-Ala-d-Ala natural, ligam-se de modo covalente ao local das PBP. Essa ligação inibe a reação de transpeptidação e interrompe a síntese de peptidoglicano, levando à morte da célula. 
O mecanismo exato responsável pela morte celular ainda não está totalmente elucidado, porém o processo envolve autolisinas e ruptura da morfogênese da parede celular.
Os antibióticos b-lactâmicos são bactericidas apenas quando as células bacterianas estão em crescimento ativo e sintetizando a sua parede celular.
· Resistência
A resistência às penicilinas e outros b-lactâmicos é produzida por um de quatro mecanismos gerais: 
(1) inativação do antibiótico pela b-lactamase;
(2) modificação das PBP-alvo;
(3) penetração reduzida do fármaco até as PBP-alvo;
(4) efluxo do antibiótico. 
A produção de b-lactamases constitui um mecanismo mais comum de resistência. Foram identificadas centenas de b-lactamases diferentes. Algumas delas, como as produzidas por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Escherichia coli, apresentam especificidade de substrato relativamente estreita, preferindo as penicilinas às cefalosporinas. 
Outras b-lactamases, como a b-lactamase AmpC produzida por Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter sp., e as b-lactamases de espectro ampliado (ESBL), hidrolisam as cefalosporinas e as penicilinas.
Os carbapenêmicos são muito resistentes à hidrólise pelas penicilinases e cefalosporinases, porém são hidrolisados por uma metalo-b-lactamase e por carbapenemases.
A alteração das PBP-alvo constitui a base da resistência à meticilina nos estafilococos e à penicilina nos pneumococos e
enterococos. 
Esses microrganismos resistentes produzem PBP, que exibem baixa afinidade de ligação aos antibióticos b-lactâmicos, de modo que não são inibidos, exceto na presença de altas concentrações do fármaco, as quais com frequência não podem ser alcançadas clinicamente.
A resistência como resultado da penetração reduzida do antibiótico nas PBP-alvo só ocorre nas espécies Gram-negativas,
devido à membrana externa impermeável de sua parede celular, que está ausente nas bactérias Gram-positivas. Os antibióticos b-lactâmicos atravessam a membrana externa e penetram nos microrganismos Gram-negativos por meio de canais de proteína da membrana externa, denominados porinas.
A ausência do canal apropriado ou a infrarregulação de sua produção podem comprometer, de forma acentuada, a entrada do fármaco na célula. A penetração reduzida do fármaco por si só não é suficiente para conferir resistência, visto que uma quantidade adequada do antibiótico acaba penetrando na célula, inibindo o seu crescimento. Todavia, essa barreira pode tornar-se importante na presença de uma b-lactamase, mesmo uma relativamente inativa, contanto que ela possa hidrolisar o fármaco com mais rapidez do que o fármaco entra na célula.
Os microrganismos Gram-negativos também produzem uma bomba de efluxo, que consiste em componentes proteicos citoplasmáticos e periplasmáticos que transportam de maneira eficiente alguns antibióticos b-lactâmicos do periplasma de volta à membrana externa.
· Farmacocinética
A absorção após administração oral do fármaco difere muito entre as diversas penicilinas, dependendo, em parte, de sua estabilidade em ácido e da ligação às proteínas. 
A absorção gastrintestinal da nafcilina é errática, de modo que esse fármaco não é apropriado para administração oral. A dicloxacilina, a ampicilina e a amoxicilina são estáveis em ácido e relativamente bem absorvidas, produzindo concentrações séricas na faixa de 4 a 8 mcg/mL após uma dose oral de 500 mg. 
A absorção da maioria das penicilinas por via oral (à exceção da amoxicilina) é afetada pelos alimentos, de modo que esses fármacos devem ser administrados pelo menos 1 a 2 horas antes ou depois das refeições.
A administração intravenosa de penicilina G é preferida à via intramuscular,devido à irritação e dor local produzidas pela injeção intramuscular de grandes doses. As concentrações séricas dentro de 30 minutos após uma injeção intravenosa de 1 g de penicilina G (equivalente a cerca de 1,6 milhão de unidades), são de 20 a 50 mcg/mL. Apenas uma fração do fármaco total no soro está presente na forma livre, cuja concentração é determinada pela ligação às proteínas. As penicilinas altamente ligadas às proteínas (p. ex., nafcilina) geralmente alcançam concentrações mais baixas do fármaco livre no soro do que as penicilinas ligadas com menos força às proteínas (p. ex., penicilina G ou ampicilina). A ligação às proteínas torna-se clinicamente relevante
quando a fração ligada atinge cerca de 95% ou mais. 
As penicilinas distribuem-se nos líquidos corporais e tecidos, com poucas exceções. Tratam-se de moléculas polares, de modo que as concentrações intracelulares estão bem abaixo daquelas encontradas nos líquidos extracelulares.
As penicilinas benzatina e procaína são formuladas para retardar a absorção, resultando em concentrações prolongadas no sangue e nos tecidos. Uma única injeção intramuscular de 1,2 milhão de unidades de penicilina benzatina mantém os níveis séricos acima de 0,02 mcg/mL por 10 dias, o suficiente para tratar infecções por estreptococos b-hemolíticos. Depois de três semanas, os níveis ainda continuam superiores a 0,003 mcg/mL, o que é suficiente para prevenir uma infecção por estreptococos b-hemolíticos. 
Uma dose de penicilina procaína de 660.000 unidades produz concentrações máximas de 1 a 2 mcg/ mL e clinicamente úteis durante 12 a 24 horas após uma única injeção intramuscular.
As concentrações de penicilina na maioria dos tecidos são iguais às do soro. A penicilina também é excretada no escarro e no leite, em níveis de 3 a 15% dos níveis presentes no soro.
A penetração do fármaco no olho, na próstata e no sistema nervoso central (SNC) é precária. Todavia, na presença de inflamação ativa das meninges, como na meningite bacteriana, concentrações de penicilina de 1 a 5 mcg/mL podem ser alcançadas com uma dose parenteral diária de 18 a 24 milhões de unidades.
Essas concentrações são suficientes para matar as cepas sensíveis de pneumococos e meningococos.
A penicilina é excretada pelos rins com rapidez, ao mesmo tempo em que pequenas quantidades são excretadas por outras vias. A secreção tubular responde por cerca de 90% da excreção renal, ao passo que a filtração glomerular é responsável pelo restante.
A meia-vida normal da penicilina G é de cerca de 30 minutos; na insuficiência renal, pode atingir até 10 horas. A ampicilina e as penicilinas de espectro ampliado são secretadas mais devagar do que a penicilina G e apresentam meias-vidas de 1 hora.
No caso das penicilinas depuradas pelos rins, a dose precisa ser ajustada de acordo com a função renal, com administração de aproximadamente 25 a 33% da dose normal se a depuração de creatinina for de 10 mL/min ou menos (Tabela 43-1).
A nafcilina é depurada sobretudo por excreção biliar. A oxacilina, a dicloxacilina e a cloxacilina são eliminadas por excreção tanto renal como biliar; não há necessidade de ajuste da dose desses fármacos na presença de insuficiência renal.
Como a depuração das penicilinas é menos eficiente no recém-nascido, a administração de doses ajustadas apenas para o peso corporal resulta em concentrações sistêmicas mais altas por períodos mais longos do que no adulto.
· Usos clínicos
À exceção da amoxicilina oral, as penicilinas devem ser administradas 1 a 2 horas antes ou depois de uma refeição; não devem ser tomadas com alimento para minimizar a ligação às proteínas alimentares e a sua ativação por ácido. A amoxicilina pode ser administrada sem considerar os horários das refeições.
Os níveis sanguíneos de todas as penicilinas podem ser aumentados com a administração simultânea de probenecida, em uma dose de 0,5 g (10 mg/kg em crianças) a cada 6 horas, por via oral, que reduz a secreção tubular renal dos ácidos fracos, como os compostos b-lactâmicos. 
As penicilinas nunca devem ser utilizadas para infecções virais e só devem ser prescritas quando houver suspeita razoável ou documentação de infecção causada por microrganismos sensíveis.
Penicilina
A penicilina G constitui o fármaco de escolha no tratamento de infecções causadas por estreptococos, meningococos, alguns
enterococos, pneumococos sensíveis à penicilina, estafilococos não produtores de b-lactamase, Treponema pallidium e algumas outras espiroquetas, espécies de Clostridium, Actinomyces e outros bastonetes Gram-positivos e microrganismos Gram-negativos anaeróbios não produtores de b-lactamase. 
Dependendo do microrganismo, do local e da gravidade da infecção, as doses eficazes variam entre 4 e 24 milhões de unidades por dia, administradas por via intravenosa, em 4 a 6 doses fracionadas.
A penicilina G em altas doses também pode ser administrada em infusão intravenosa contínua.
A penicilina V, a forma oral de penicilina, só está indicada para infecções menores, em virtude de sua biodisponibilidade relativamente baixa, necessidade de administração 4 vezes ao dia e espectro antibacteriano estreito. Em seu lugar, costuma-se utilizar a amoxicilina.
A penicilina G benzatina e a penicilina G procaína para injeção intramuscular produzem níveis baixos, porém prolongados do fármaco. Uma única injeção intramuscular de 1,2 milhão de unidades de penicilina benzatina constitui um tratamento eficaz para a faringite causada por estreptococos b-hemolítico; quando administrada por via intramuscular, uma vez a cada 3 a 4 semanas, impede a ocorrência de reinfecção. 
A penicilina G benzatina, na dose de 2,4 milhões de unidades por via intramuscular, uma vez por semana, durante 1 a 3 semanas, mostra-se eficaz no tratamento da sífilis. 
A penicilina G procaína foi usada com frequência no tratamento de pneumonia pneumocócica e gonorreia não complicadas; entretanto, hoje em dia, é pouco prescrita, visto que muitas cepas gonocócicas são resistentes à penicilina, e numerosos pneumococos necessitam de doses mais altas de penicilina G ou do uso de b-lactâmicos mais potentes.
Penicilinas resistentes à β-lactamase estafilocócica (meticilina, nafcilina e isoxazolil-penicilinas)
Essas penicilinas semissintéticas estão indicadas para infecções por estafilococos produtores de b-lactamase, embora as cepas de estreptococos e pneumococos sensíveis à penicilina também sejam sensíveis a esses fármacos. 
Listeria monocytogenes, enterococos e cepas de estafilococos resistentes à meticilina são resistentes. Nesses últimos anos, o uso empírico dessas penicilinas diminuiu substancialmente, em virtude de taxas crescentes de resistência à meticilina nos estafilococos. Entretanto, para infecções causadas por cepas de estafilococos sensíveis à meticilina e resistentes à penicilina, as penicilinas semissintéticas são consideradas os fármacos de escolha.
Uma isoxazolil penicilina, como a oxacilina, a cloxacilina ou a dicloxacilina, em uma dose de 0,25 a 0,5 g por via oral, a cada
4 a 6 horas (15 a 25 mg/kg/dia para crianças), é apropriada para o tratamento das infecções estafilocócicas localizadas leves a moderadas. Esses fármacos são relativamente estáveis em ácidos e apresentam biodisponibilidade razoável. Todavia, o alimento interfere na sua absorção, de modo que esses fármacos devem ser administrados 1 hora antes ou depois das refeições.
A meticilina, a primeira penicilina antiestafilocócica a ser desenvolvida, não é mais usada clinicamente, devido às elevadas taxas de efeitos colaterais. A oxacilina e a nafcilina, em uma dose de 8 a 12 g/dia, administrada por infusão intravenosa intermitente de 1 a 2 g a cada 4 a 6 horas (50 a 100 mg/kg/dia para crianças), são consideradas os fármacos de escolha para as infecções estafilocócicas sistêmicas.
Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas, carboxipenicilinas e ureidopenicilinas)
Esses fármacos apresentam maior atividade do que a penicilina contra bactérias Gram-negativas, em virtude de sua maior capacidade de penetrar na membranaexterna dos microrganismos Gram-negativos. 
À semelhança da penicilina G, essas penicilinas são inativadas por muitas b-lactamases.
As aminopenicilinas, a ampicilina e a amoxicilina apresentam espectros de atividade muito semelhantes, porém a amoxicilina exibe melhor absorção oral. A amoxicilina, em uma dose de 250 a 500 mg, 3 vezes ao dia, equivale à mesma quantidade de ampicilina, administrada 4 vezes ao dia. A amoxicilina é administrada por via oral no tratamento das infecções do trato urinário, sinusite, otite e infecções das vias respiratórias inferiores.
A ampicilina e a amoxicilina são as mais ativas entre os antibióticos b-lactâmicos orais contra pneumococos com CIM elevadas para a penicilina e constituem os antibióticos b-lactâmicos preferidos para o tratamento de infecções supostamente causadas por essas cepas. A ampicilina (mas não a amoxicilina) mostra-se efetiva na shigelose. A ampicilina, em doses de 4 a 12 g/dia por via intravenosa, mostra-se útil no tratamento de infecções graves causadas por microrganismos sensíveis, incluindo anaeróbios, enterococos, L. monocytogenes e cepas b-lactamase negativas de cocos e bacilos Gram-negativos, como E. coli, e espécies de Salmonella. As cepas de H. influenzae não produtoras de b-lactamase são geralmente sensíveis, porém estão surgindo cepas resistentes, devido a alterações das PBP. 
Devido à produção de b-lactamases por bacilos Gram-negativos, a ampicilina não pode ser mais usada no tratamento empírico das infecções do trato urinário e febre tifoide. A ampicilina não é ativa contra Klebsiella sp., Enterobacter sp., P. aeruginosa, Citrobacter sp., Serratia marcescens, Proteus indol-positivos e outros aeróbios Gram-negativos comumente encontrados em infecções hospitalares. 
Esses microrganismos produzem intrinsecamente b-lactamases, que inativam a ampicilina.
A carbenicilina, a primeira carboxipenicilina antipseudomonas, não é mais usada nos Estados Unidos, visto que existem fármacos alternativos mais ativos e mais bem tolerados. A ticarcilina é uma carboxipenicilina, cuja atividade se assemelha à da carbenicilina. É menos ativa do que a ampicilina contra os enterococos. As ureidopenicilinas, a piperacilina, a mezlocilina e a azlocilina também são ativas contra bacilos Gram-negativos selecionados, como Klebsiella pneumoniae. Embora não se disponha de dados clínicos para sustentar a superioridade da terapia de combinação sobre a monoterapia, devido à tendência da P. aeruginosa a desenvolver resistência durante o tratamento, utiliza-se uma penicilina antipseudomonas em associação com um aminoglicosídeo ou com uma fluoroquinolona para as infecções causadas por pseudomonas fora do trato urinário.
A ampicilina, a amoxicilina, a ticarcilina e a piperacilina também estão disponíveis em associação com um dos vários inibidores da b-lactamase: ácido clavulânico, sulbactam ou tazobactam. Em geral, as penicilinas são bem toleradas, o que incentiva, infelizmente, o seu uso inapropriado. A adição de um inibidor da b-lactamase amplia a atividade dessas penicilinas, incluindo cepas de S. aureus produtoras de b-lactamase, bem como algumas bactérias Gram-negativas produtoras de b-lactamase.
· Efeitos colaterais
Em geral, as penicilinas são bem toleradas, o que incentiva, infelizmente, o seu uso incorreto. Os efeitos colaterais devem-se, em sua maioria, à ocorrência de hipersensibilidade. 
Os determinantes antigênicos consistem em produtos de degradação das penicilinas, em particular o ácido peniciloico e produtos da hidrólise alcalina ligados às proteínas do hospedeiro. A obtenção de história de reação à penicilina não é confiável; cerca de 5 a 8% dos indivíduos fornecem esse tipo de história, porém apenas um pequeno número irá apresentar uma reação alérgica ao receber penicilina. 
Em menos de 1% dos indivíduos que receberam de forma prévia penicilina sem qualquer incidência, observa-se a ocorrência de reação alérgica por ocasião da administração de penicilina. Todavia, devido ao potencial de anafilaxia, a penicilina deve ser administrada com cautela, ou deve-se usar um fármaco substituto se houver alguma história de alergia grave à penicilina. Pode-se utilizar também o teste cutâneo de penicilina para avaliar a ocorrência de hipersensibilidade tipo 1. 
Se o teste cutâneo for negativo, pode-se administrar penicilina com segurança à maioria dos pacientes.
As reações alérgicas consistem em choque anafilático (muito raro – 0,05% dos pacientes); reações do tipo doença do soro (atualmente raras, como urticária, febre, edema articular, edema angioneurótico, prurido intenso e comprometimento respiratório que ocorrem dentro de 7 a 12 dias após a exposição); e uma variedade de exantemas cutâneos. Além disso, podem ocorrer lesões orais, febre, nefrite intersticial (reação autoimune a um complexo de penicilina-proteína), eosinofilia, anemia hemolítica, outros distúrbios hematológicos e vasculite. Na maioria dos casos, os pacientes alérgicos a penicilinas podem ser tratados com fármacos alternativos. Entretanto, se houver necessidade (p. ex., tratamento da endocardite enterocócica ou da neurossífilis em um paciente com alergia grave à penicilina), é possível proceder à dessensibilização com doses gradualmente crescentes de penicilina.
Em pacientes com insuficiência renal, a penicilina administrada em altas doses pode provocar crises convulsivas. A nafcilina está associada à neutropenia; a oxacilina pode causar hepatite; a meticilina provoca nefrite intersticial (e não é mais usada por esse motivo). Penicilinas administradas em grandes doses por via oral podem provocar desconforto gastrintestinal, particularmente náuseas, vômitos e diarreia. A ampicilina tem sido associada ao desenvolvimento de colite pseudomembranosa. Podem ocorrer infecções secundárias, como candidíase vaginal. A ampicilina e a amoxicilina podem estar associadas a exantemas cutâneos quando prescritas na presença de doenças virais, em particular durante a infecção aguda pelo vírus Epstein-Barr; todavia, a incidência de exantema pode ser menor do que aquela relatada primeiro.
Cefalosporinas e Cefamicinas
As cefalosporinas assemelham-se às penicilinas, porém são mais estáveis em relação a muitas b-lactamases bacterianas e, portanto, exibem um espectro de atividade mais amplo. Todavia, cepas de E. coli e Klebsiella sp. que expressam b-lactamase de espectro ampliado capazes de hidrolisar a maioria das cefalosporinas representam um problema clínico crescente. As cefalosporinas não são ativas contra L. monocytogenes, e, entre as cefalosporinas disponíveis, apenas a ceftarolina exibe alguma atividade contra enterococos.
· Química
O núcleo das cefalosporinas, o ácido 7-aminocefalosporânico, exibe uma estreita semelhança com o ácido 6-aminopenicilânico. A atividade antimicrobiana intrínseca das cefaloporinas naturais é baixa, porém a ligação de vários grupos R1 e R2 produziu centenas de compostos potentes de baixa toxicidade. As cefaloporinas são classificadas em quatro grandes grupos ou gerações, dependendo principalmente do espectro de atividade antimicrobiana.
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
As cefalosporinas de primeira geração consistem na cefazolina, cefadroxila, cefalexina, cefalotina, cefapirina e cefradina.
Esses fármacos são muito ativos contra cocos Gram-positivos, como estreptococos e estafilococos. As cefalosporinas tradicionais não são ativas contra as cepas de estafilococos resistentes à meticilina; entretanto, foram desenvolvidos novos compostos que possuem atividade contra cepas resistentes à meticilina. 
Com frequência, E. coli, K. pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, enquanto se observa pouca atividade contra P. aeruginosa, espécies de Proteus indol-positivas, Enterobacter sp., S. marcescens, Citrobacter sp. e Acinetobacter sp.
Os cocos anaeróbios (p. ex., peptococos, peptoestreptococos) são geralmente sensíveis, exceto o Bacteroides fragilis. 
 Farmacocinética e dosagem
Oral
A cefalexina, a cefradina e a cefadroxila são absorvidas em graus variáveis pelo intestino. Após a administraçãode doses orais de 500 mg, os níveis séricos alcançam 15 a 20 mcg/mL. A concentração na urina costuma ser muito alta; todavia, na maioria dos tecidos, os níveis são variáveis e, em geral, inferiores aos do soro. A cefalexina e a cefradina são administradas por via oral, em doses de 0,25 a 0,5 g, quatro vezes ao dia (15 a 30 mg/kg/dia), já a cefadroxila é administrada em doses de 0,5 a 1 g, duas vezes ao dia. Esses fármacos são excretados sobretudo por filtração glomerular e secreção tubular na urina. Os agentes que bloqueiam a secreção tubular, como a probenecida, podem aumentar consideravelmente os níveis séricos. Em pacientes com comprometimento da função renal, é necessário reduzir a dose.
Parenteral
A cefazolina é a única cefalosporina parenteral de primeira geração ainda em uso geral. Após uma infusão intravenosa de 1 g, o nível máximo de cefazolina é de 90 a 120 mcg/mL. A dose intravenosa habitual de cefazolina para adultos é de 0,5 a 2 g por via intravenosa, a cada 8 horas. A cefazolina também pode ser administrada por via intramuscular. A excreção ocorre pelo rim, e é preciso efetuar um ajuste da dose em caso de comprometimento da função renal.
· Usos clínicos
Os fármacos orais podem ser usados para o tratamento das infecções do sistema urinário e infecções causadas por estafilococos ou estreptococos, inclusive celulite ou abscesso de tecidos moles. Entretanto, não se deve confiar nas cefalosporinas orais para o tratamento das infecções sistêmicas graves.
A cefazolina penetra bem na maioria dos tecidos. Trata-se de um fármaco de escolha para profilaxia cirúrgica. A cefazolina também pode constituir um fármaco de escolha em infecções para as quais ela seja o fármaco menos tóxico (p. ex., E. coli ou K. pneumoniae produtoras de penicilinase), bem como no caso de indivíduos com infecções estafilocócicas ou estreptocócicas com história de alergia à penicilina distinta da hipersensibilidade imediata. A cefazolina não penetra no sistema nervoso central e, portanto, não pode ser utilizada no tratamento da meningite.
A cefazolina constitui uma alternativa da penicilina antiestafilocócica para pacientes que apresentam reações alérgicas leves à penicilina, e foi constatada a sua eficácia para infecções estafilocócicas graves, como a bacteremia.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO 
Os membros das cefalosporinas de segunda geração incluem o cefaclor, o cefamandol, a cefonicida, a cefuroxima, a cefprozila, o loracarbefe e a ceforamida, bem como as cefamicinas estruturalmente relacionadas, cefoxitina, cefmetazol e cefotetana, que possuem atividade contra anaeróbios. Trata-se de um grupo heterogêneo de fármacos, com notáveis diferenças individuais, na atividade, farmacocinética e toxicidade. Em geral, as cefalosporinas de segunda geração mostram-se ativas contra microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração; todavia, além disso, proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos. Klebsiella sp. (inclusive espécies resistentes à cefalotina) são habitualmente sensíveis.
O cefamandol, a cefuroxima, a cefonicida, a ceforanida e o cefaclor são ativos contra o H. influenzae, mas não contra Serratia ou B. fragilis. Por outro lado, a cefoxitina, o cefmetazol e a cefotetana possuem atividade contra B. fragilis e contra algumas cepas de Serratia, porém são menos ativos contra o H. influenzae. À semelhança dos agentes de primeira geração, nenhum membro desse grupo exibe atividade contra enterococos ou P. aeruginosa. As cefalosporinas de segunda geração podem exibir atividade in vitro contra Enterobacter sp.; entretanto, observa-se a rápida seleção de mutantes resistentes que expressam constitutivamente uma b-lactamase cromossômica, que hidrolisa esses compostos (e as cefalosporinas de terceira geração), de modo que não devem ser usadas no tratamento das infecções causadas por Enterobacter.
· Farmacocinética e dosagem
Oral
O cefaclor, a axetilcefuroxima, a cefprozila e o loracarbefe podem ser administrados por via oral. A dose habitual para adultos é de 10 a 15 mg/kg/dia, em 2 a 4 doses fracionadas; as crianças devem receber 20 a 40 mg/kg/dia, até uma dose máxima de 1 g/dia. À exceção da acetilcefuroxima, esses fármacos não são ativos contra pneumococos não sensíveis às penicilinas e, em geral, não são usados para infecções pneumocócicas.
O cefaclor é mais suscetível à hidrólise por b-lactamase, em comparação com os outros agentes, por isso sua utilidade está correspondentemente diminuída.
Parenteral
Após uma infusão intravenosa de 1 g, os níveis séricos alcançam 75 a 125 mcg/mL para a maioria das cefalosporinas de segunda geração. A administração intramuscular é dolorosa e deve ser evitada. As doses e os intervalos entre elas variam, dependendo do agente específico. Existem diferenças acentuadas na meia-vida, na ligação às proteínas e no intervalo entre as doses. Todas as cefalosporinas de segunda geração são depuradas pelos rins e exigem um ajuste nas doses na presença de insuficiência renal.
· Usos clínicos
As cefalosporinas orais de segunda geração mostram-se ativas contra H. influenzae ou Moraxella catarrhalis produtores de b-lactamase e têm sido utilizadas sobretudo no tratamento de sinusite, otite e infecções das vias respiratórias inferiores, nas quais esses microrganismos desempenham uma importante função. Em virtude de sua atividade contra anaeróbios (inclusive muitas cepas de B. fragilis) a cefoxitina, a cefotetana ou o cefmetazol podem ser usados no tratamento de infecções anaeróbias mistas, como peritonite, diverticulite e doença inflamatória pélvica. A cefuroxima é usada no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade, em virtude de sua atividade contra H. influenzae e H. pneumoniae produtores de b-lactamase e também contra a maioria dos pneumococos. Apesar de a cefuroxima atravessar a barreira hematencefálica, é menos efetiva no tratamento da meningite do que a ceftriaxona ou a cefotaxima e, por isso, não deve ser usada.
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO 
Os agentes de terceira geração incluem cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima
proxetila, cefdinir, cefditoreno pivoxila, ceftibuteno e moxalactam.
· Atividade antimicrobiana
Em comparação com os agentes de segunda geração, esses fármacos proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos, e alguns deles têm a capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. Os fármacos de terceira geração com frequência são ativos contra Citrobacter, S. marcescens e Providencia. Essas cefalosporinas também são efetivas contra cepas de Haemophilus e Neisseria produtoras de b-lactamase. A ceftazidima e a cefoperazona são as duas únicas cefalosporinas de terceira geração com atividade útil contra P. aeruginosa. À semelhança dos fármacos de segunda geração, as cefalosporinas de terceira geração são hidrolisadas pela b-lactamase AmpC constitutivamente produzida e não apresentam atividade confiável contra espécies de Enterobacter. As espécies de Serratia, Providencia e Citrobacter também produzem uma cefalosporinase codificada em nível cromossômico que, quando expressa de modo constitutivo, confere resistência às cefalosporinas de terceira geração. A ceftizoxima e o moxalactam mostram-se ativos contra B. fragilis. A cefixima, o cefdinir, o ceftibuteno e a cefpodoxima proxetila são agentes orais que apresentam atividades semelhantes, à exceção da cefixima e do ceftibuteno, que são muito menos ativos contra pneumococos e exibem pouca atividade contra S. aureus.
· Farmacocinética e dosagem
A infusão intravenosa de 1 g de uma cefalosporina parenteral produz níveis séricos de 60 a 140 mcg/mL. As cefalosporinas de terceira geração penetram bem nos líquidos e tecidos corporais e, à exceção da cefoperazona e de todas as cefalosporinas orais, alcançam níveis no líquido cerebrospinal suficientes para inibir a maioria dos patógenos sensíveis.
As meias-vidas desses fármacos e o intervalo necessário entre as doses variam muito: a ceftriaxona (meia-vida de 7 a 8 horas) pode serinjetada a cada 24 horas, em uma dose de 15 a 50 mg/kg/dia. Uma dose única diária de 1g é suficiente para a maioria das infecções graves, e recomenda-se a administração de 2 g a cada 12 horas no tratamento da meningite. A cefoperazona (meia-vida de 2 horas) pode ser infundida a cada 8 a 12 horas, em uma dose de 25 a 100 mg/kg/dia. Os demais fármacos do grupo (meia-vida de 1 a 1,7 hora) podem ser infundidos a cada 6 a 8 horas, em doses de 2 a 12 g/dia, conforme a gravidade da infecção. A cefixima pode ser administrada por via oral (200 mg, duas vezes ao dia, ou 400 mg, uma vez ao dia) para o tratamento das infecções do trato urinário. Em virtude da resistência crescente, a cefixima não é mais recomendada para o tratamento da uretrite gonocócica e cervicite não complicadas.
A ceftriaxona intramuscular, atualmente usada em associação com outro antibiótico, constitui o fármaco de escolha no tratamento das infecções gonocócicas. A dose de cefpodoxima proxetila e de cefditoreno pivoxila para adultos é de 200 a 400 mg, duas vezes ao dia; a de ceftibuteno, é de 400 mg, uma vez ao dia; a de cefdinir, de 300 mg, a cada 12 horas. A excreção de cefoperazona e ceftriaxona ocorre principalmente pelo trato biliar, e não há necessidade de ajuste da dose na presença de insuficiência renal. Os outros fármacos são excretados pelo rim e, portanto, exigem um ajuste da dose em caso de insuficiência renal.
· Usos clínicos
As cefalosporinas de terceira geração são usadas no tratamento de uma ampla variedade de infecções graves causadas por microrganismos resistentes à maioria dos outros fármacos. Entretanto, as cepas que expressam b-lactamases de espectro ampliado não são sensíveis. Deve-se evitar o uso de cefalosporinas de terceira geração no tratamento das infecções por Enterobacter, mesmo se o microrganismo isolado clínico for sensível in vitro – devido à emergência de resistência. A ceftriaxona e a cefotaxima foram aprovadas para o tratamento da meningite, inclusive da meningite causada por pneumococos, meningococos, H. influenzae e bastonetes Gram-negativos entéricos sensíveis, mas não por L. monocytogenes.
 A ceftriaxona e a cefotaxima constituem as cefalosporinas mais ativas contra cepas de pneumococos não sensíveis à penicilina, e seu uso é recomendado para a terapia empírica de infecções graves que podem ser causadas por essas cepas. A meningite provocada por cepas de pneumococos com CIM de > 1 mcg/mL para a penicilina podem não responder até mesmo a esses fármacos, e recomenda-se a adição de vancomicina. 
Outras indicações potenciais incluem a terapia empírica da sepse no paciente tanto imunocompetente como imunocomprometido, bem como o tratamento de infecções para as quais uma cefalosporina constitui o fármaco menos tóxico disponível. Em pacientes imunocomprometidos com neutropenia e febre, a ceftazidima com frequência é usada em associação a outros antibióticos.
CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO 
A cefepima é um exemplo de cefalosporina de quarta geração. É mais resistente à hidrólise por b-lactamases cromossômicas
(p. ex., aquelas produzidas por Enterobacter). Entretanto, à semelhança dos compostos de terceira geração, é hidrolisada por b-lactamase de espectro ampliado. A cefepima apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus e
S. pneumoniae. Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp. Penetra bem no líquido cerebrospinal, é depurada pelos rins e apresenta meia-vida de 2 horas; suas propriedades farmacocinéticas assemelham-se bastante às da ceftazidima. Entretanto, ao contrário desta, a cefepima tem boa atividade contra a maioria das cepas de estreptococos não sensíveis à penicilina e mostra-se útil no tratamento das infecções causadas por Enterobacter. 
 Cefalosporinas ativas contra estafilococos resistentes à meticilina
Na atualidade, estão sendo desenvolvidos antibióticos b-lactâmicos com atividade contra estafilococos resistentes à meticilina.
A ceftarolina fosamila, o profármaco do metabólito ativo ceftarolina, é o primeiro desses fármacos a receber aprovação para uso clínico nos Estados Unidos. A ceftarolina apresenta uma ligação aumentada à proteína de ligação da penicilina 2a, que medeia a resistência à meticilina nos estafilococos, resultando em atividade bactericida contra essas cepas. Possui alguma atividade contra enterococos e amplo espectro contra microrganismos Gram-negativos à semelhança da ceftriaxona.
Não é ativa contra AmpC ou microrganismos produtores de b-lactamase de espectro ampliado. A ceftarolima está atualmente aprovada para o tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles e pneumonia adquirida na comunidade.
· Efeitos colaterais das cefalosporinas
Alergia
As cefalosporinas produzem sensibilização e podem causar uma variedade de reações de hipersensibilidade idênticas àquelas observadas com as penicilinas, incluindo anafilaxia, febre, exantemas cutâneos, nefrite, granulocitopenia e anemia hemolítica.
Os pacientes com anafilaxia documentada à penicilina correm risco aumentado de apresentar uma reação às cefalosporinas,em comparação com pacientes sem história de alergia à penicilina. Todavia, o núcleo químico das cefalosporinas difere o suficiente daquele das penicilinas, de modo que muitos indivíduos com história de alergia à penicilina toleram as cefalosporinas. 
De modo geral, a frequência de alergenicidade cruzada entre os dois grupos de fármacos é baixa (cerca de 1%).
A alergenicidade cruzada parece ser mais comum com as penicilinas, as aminopenicilinas e as cefalosporinas mais antigas.
A penicilina, as aminopenicilinas e as cefalosporinas mais antigas compartilham cadeias laterais R-1 semelhantes; acredita-se que isso aumente o risco de reatividade cruzada. Os pacientes com história de anafilaxia às penicilinas não devem receber cefalosporinas de primeira ou de segunda gerações, ao passo que as cefalosporinas de terceira e quarta gerações devem ser administradas com cautela, de preferência em ambiente monitorado.
Toxicidade
A irritação local pode produzir dor após injeção intramuscular e tromboflebite após injeção intravenosa. Foi demonstrada a ocorrência de toxicidade renal, inclusive nefrite intersticial e necrose tubular, com várias cefalosporinas, o que causou a retirada da cefaloridina do uso clínico.
As cefalosporinas que contêm um grupo metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetana e cefoperazona) podem causar hipoproteinemia e distúrbios hemorrágicos. A administração oral de vitamina K1, 10 mg duas vezes por semana, pode impedir esse problema incomum. Os fármacos com o anel metiltiotetrazol também podem causar graves reações do tipo dissulfiram; por conseguinte, deve-se evitar o consumo de álcool, bem como o uso de medicações que contêm álcool.
Outros β-Lactâmicos
Monobactâmicos
Os monobactâmicos são fármacos com um anel b-lactâmico monocíclico. Seu espectro de atividade limita-se a bastonetes Gram-negativos aeróbios (inclusive P. aeruginosa). Diferentemente de outros antibióticos b-lactâmicos, não apresentam nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou contra anaeróbios. O aztreonam é o único monobactâmico disponível nos Estados Unidos. Apresenta semelhanças estruturais com a ceftazidima; por conseguinte, seu espectro contra microrganismos Gram-negativos assemelha-se ao das cefalosporinas de terceira geração. Mostra-se estável contra muitas b-lactamases, com as notáveis exceções das b-lactamases AmpC e de espectro ampliado. 
O fármaco tem boa penetração no líquido cerebrospinal.
O aztreonam é administrado por via intravenosa a cada 8 horas, em uma dose de 1 a 2 g, produzindo níveis séricos máximos de 100 mcg/mL. A meia-vida é de 1 a 2 horas, sendo acentuadamente prolongada na presença de insuficiência renal.
Os pacientes alérgicos à penicilina toleram o aztreonam sem qualquer reação. Em certas ocasiões, ocorrem exantemas cutâneos e elevações dos níveis séricos das aminotransferases durante a administração do aztreonam, porém a ocorrência de toxicidade significativa é incomum. 
Em pacientes com históriade anafilaxia à penicilina, o aztreonam pode ser usado para o tratamento de infecções graves, como pneumonia, meningite e sepse causada por patógenos Gram-negativos sensíveis.
Inibidores da β- lactamase (ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam)
Essas substâncias assemelham-se às moléculas b-lactâmicas, porém exibem ação antibacteriana muito fraca.
Tratam-se de potentes inibidores de muitas b-lactamases bacterianas, mas não de todas, podendo proteger as penicilinas hidrolisáveis contra a inativação por essas enzimas. 
Os inibidores das b-lactamases são mais ativos contra as da classe A de Ambler (em particular, b-lactamases com elemento transponível [TEM] codificadas por plasmídeos), como aquelas produzidas por estafilococos,
H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli e K. pneumoniae. Não são inibidores adequados das b-lactamases da classe C, que geralmente são codificadas e induzíveis por cromossomos, produzidas por espécies de Enterobacter, Citrobacter, S. marcescens e P. aeruginosa; todavia, inibem as b-lactamases cromossômicas de B. fragilis e M. catarrhalis.
Os três inibidores diferem ligeiramente quanto a sua farmacologia, estabilidade, potência e atividade; todavia, essas diferenças têm pouca importância terapêutica. Os inibidores da b-lactamase estão apenas disponíveis em combinações fixas com penicilinas específicas. O espectro bacteriano da associação é determinado pela penicilina, e não pelo inibidor da b-lactamase. (As associações fixas disponíveis nos Estados Unidos estão relacionadas na seção “Preparações disponíveis”.) Um inibidor amplia o espectro de determinada penicilina, contanto que a inatividade desta última se deva à destruição pela b-lactamase, e que o inibidor seja ativo contra a b-lactamase produzida. Por conseguinte, a associação ampicilina-sulbactam mostra-se ativa contra S. aureus e H. influenzae produtores de b-lactamase, mas não contra Serratia, que produz uma b-lactamase que não é inibida pelo sulbactam. De forma semelhante, se uma cepa de P. aeruginosa for resistente à piperacilina, também o será à associação piperacilina-tazobactam, visto que o tazobactam não inibe a b-lactamase cromossômica produzida por P. aeruginosa.
As indicações para as associações de penicilina-inibidor da b-lactamase consistem em terapia empírica para as infecções causadas por uma ampla variedade de patógenos potenciais em pacientes tanto imunocompetentes como imunocomprometidos, bem como no tratamento de infecções aeróbias e anaeróbias mistas, como as infecções intra-abdominais. As doses são iguais àquelas usadas para cada fármaco, com exceção da dose recomendada de piperacilina na associação piperacilina-tazobactam, que é de 3 a 4 g a cada 6 horas. Deve-se efetuar um ajuste na presença de insuficiência renal, com base na penicilina.
Carbapenêmicos
Os carbapenêmicos estão estruturalmente relacionados com outros antibióticos b-lactâmicos. O doripeném, o ertapeném, o imipeném e o meropeném foram aprovados para uso nos Estados Unidos. O imipeném, o primeiro fármaco dessa classe, exibe amplo espectro, com boa atividade contra numerosos bastonetes Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa, microrganismos Gram-positivos e anaeróbios. Mostra-se resistente à maioria das b-lactamases, mas não às carbapenemases ou metalo-b-lactamases. Enterococcus faecium, as cepas de estafilococos resistentes à meticilina, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia são resistentes.
O imipeném é inativado por desidropeptidases nos túbulos renais, resultando em baixas concentrações urinárias. Por conseguinte, é administrado em associação com um inibidor da desidropeptidase renal, a cilastatina, para uso clínico. O doripeném e o meropeném assemelham-se ao imipeném, porém exibem atividade um pouco maior contra aeróbios Gram-negativos e um pouco menor contra microrganismos Gram-positivos.
Não sofrem degradação significativa pela desidropeptidase renal e não necessitam de inibidor. O ertapeném é menos ativo do que os outros carbapenêmicos contra P. aeruginosa e espécies de Acinetobacter. Não é degradado pela desidropeptidase renal.
Os carbapenêmicos penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais, inclusive no líquido cerebrospinal. Eles sofrem depuração renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. A dose inicial de imipeném é de 0,25 a 0,5 g por via intravenosa, a cada 6 a 8 horas (meia-vida de 1 hora). A dose habitual de meropeném para adultos é de 0,5 a 1 g por via intravenosa, a cada 8 horas. A dose habitual de doripeném para adultos é de 0,5 g na forma de infusão que deve durar de 1 a 4 horas, a cada 8 horas. O ertapeném, que apresenta a meia-vida mais longa (4 horas), é administrado em dose única diária por via intravenosa ou intramuscular. O ertapeném intramuscular é irritante, e o fármaco é formulado com lidocaína a 1% para administração por essa via.
Indica-se o uso de um carbapenêmico para o tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis que são resistentes a outros fármacos disponíveis, como P. aeruginosa, e de infecções aeróbias e anaeróbias mistas. Os carbapenêmicos são ativos contra numerosas cepas de pneumococos não sensíveis à penicilina. 
Os carbapenêmicos são altamente ativos no tratamento de infecções por Enterobacter, visto que resistem à destruição pela b-lactamase produzida por esses microrganismos.
A experiência clínica sugere que os carbapenêmicos constituem o tratamento de escolha para as infecções causadas por bactérias Gram-negativas produtoras de b-lactamase de espectro ampliado. O ertapeném não é ativo suficiente contra P. aeruginosa, razão pela qual não deve ser um usado no tratamento de infecções causadas por esse microrganismo. O imipeném, o meropeném ou o doripeném, com ou sem um aminoglicosídeo, podem ser eficazes para o tratamento de pacientes neutropênicos com febre.
Os efeitos adversos mais comuns dos carbapenêmicos – que tendem a ser mais frequentes com o imipeném – consistem em náuseas, vômitos, diarreia, exantemas cutâneos e reações no local de infusão. A ocorrência de níveis excessivos de imipeném em pacientes com insuficiência renal pode provocar crises convulsivas. O meropeném, o doripeném e o ertapeném têm menos tendência a causar convulsões do que o imipeném. 
Os pacientes alérgicos às penicilinas podem ser alérgicos aos carbapenêmicos, porém a incidência de reatividade cruzada é baixa.
Referência: Katzung 13 ed