Farmacologia 2: Anti-inflamatórios

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2: Anti-inflamatórios 
Sumário 
Parte 1 – Anti-inflamatórios Esteroidais (Glicocorticoides) .............................................................. 2 
Cortisol ................................................................................................................................................... 2 
Produção do Hormônio ...............................................................................................................................................2 
Funções Fisiológicas ....................................................................................................................................................2 
Distúrbios de secreção ................................................................................................................................................2 
Anti-inflamatório .................................................................................................................................... 2 
Inflamação ..................................................................................................................................................................2 
Dor..............................................................................................................................................................................3 
Cascata de Ácido Araquidônico ...................................................................................................................................3 
Parte 2 – Ação dos Glicocorticoides ................................................................................................. 3 
Sinalização Celular dos Glicocorticoides ................................................................................................... 3 
Mecanismo de Sinalização ..........................................................................................................................................3 
Consequências da Sinalização .....................................................................................................................................4 
Resposta Imunológica ............................................................................................................................. 4 
Imunidade Inata ..........................................................................................................................................................4 
Imunidade Adaptativa .................................................................................................................................................4 
Glicocorticoides ..........................................................................................................................................................4 
Glicocorticoides e Covid-19 .........................................................................................................................................4 
Propriedades Negativas dos Glicocorticoides ........................................................................................... 4 
Parte 3 – Fármacos Glicocorticoides ................................................................................................ 5 
Fármacos ................................................................................................................................................ 5 
Cortisol (Hidrocortisona) .............................................................................................................................................5 
Dexametasona ............................................................................................................................................................5 
Metilprednisolona.......................................................................................................................................................5 
Outros Fármacos .........................................................................................................................................................5 
Características do Grupo ......................................................................................................................... 6 
Vias de Administração .................................................................................................................................................6 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................6 
Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................6 
Contraindicações ........................................................................................................................................................6 
Parte 4 – Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) ...................................................................... 6 
Cicloxigenases ........................................................................................................................................ 6 
COX-1 ..........................................................................................................................................................................6 
COX-2 ..........................................................................................................................................................................7 
Cascata do Ácido Araquidônico ............................................................................................................... 7 
AINES Não-seletivos (Salicilatos) ............................................................................................................. 7 
Fármacos ....................................................................................................................................................................7 
Outros AINES Não-seletivos .................................................................................................................... 7 
Fármacos derivados do ácido fenil-propanoico ...........................................................................................................7 
Fármacos derivados do ácido fenilacético ...................................................................................................................7 
Fármacos com maior afinidade pela COX-2 .............................................................................................. 8 
Fármacos ....................................................................................................................................................................8 
Analgésicos e Antitérmicos ..................................................................................................................... 8 
Fármacos ....................................................................................................................................................................8 
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@pedrojorgeantunes 
Parte 5 – Características dos AINES ................................................................................................. 8 
Farmacocinética...................................................................................................................................... 8 
Vias de Administração .................................................................................................................................................8 
Características Farmacocinéticas.................................................................................................................................8 
Usos Clínicos ........................................................................................................................................... 9 
Efeitos Adversos .....................................................................................................................................9 
Contraindicações .................................................................................................................................... 9 
Interações Medicamentosas.................................................................................................................... 9 
 
Parte 1 – Anti-inflamatórios Esteroidais (Glicocorticoides) 
Cortisol 
Hormônio produzido pelo córtex da adrenal (suprarrenal), que é a base para os anti-inflamatórios esteroidais. 
Produção do Hormônio 
(Estresse, medo dor, hipoglicemia, hemorragia ou infecção) -> Hipotálamo (Produz: CRH) -> Hipófise 
(Produz: ACTH) -> Córtex da Adrenal (Produz: Cortisol) 
O cortisol, assim como vários outros hormônios, é capaz de se autoregular, gerando um feedback negativo de 
alça curta, agindo na hipófise, e de alça longa, agindo no hipotálamo. 
O cortisol é um hormônio que segue o chamado ritmo circadiano, ou seja, suas taxas variam durante o dia, 
sendo mais altas durante a manhã, devido ao estímulo pela luz ao acordar. 
Funções Fisiológicas 
• Aumento da glicemia (dessensibilização dos receptores de insulina); 
• Retenção de sódio (Na+) (atuação sobre os receptores de aldosterona, como agonista); 
• Anti-inflamatório e imunossupressor. 
Distúrbios de secreção 
• Síndrome de Addison (Cortisol ↓) 
• Síndrome de Cushing (Cortisol ↑) 
Anti-inflamatório 
Inflamação 
Os sintomas de uma inflamação incluem: 
• Calor (febre) 
• Rubor (vermelhidão) 
• Inchaço (edema) 
• Dor 
• Perda da função local 
A inflamação é uma situação onde o organismo reage a algum fator estranho, como: 
• Infecções 
• Doenças autoimunes 
• Lesões 
Processos inflamatórios são sempre mais evidentes na parte venosa do que na arterial, uma vez que o fluxo 
sanguíneo nas veias é mais lento, facilitando a aderência de leucócitos secretores de histamina no local. 
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Os monócitos e linfócito se ligam às paredes do endotélio vascular através de moléculas de adesão (ex: selectina 
e ICAM-1), que são expressas pelo endotélio em resposta à estímulos pró-inflamatórios. Após se aderirem ao 
endotélio, as células do sistema imune se desprendem e rolam pelo vaso, até achar uma brecha para que saiam. 
Ao sair do vaso, os monócitos se tornam macrófagos, e passam a agir nos tecidos vizinhos ao vaso, liberando 
citocinas pró-inflamatórias, como: IL-1Β , IL-6 e TNF-α. (IL = Interleucina) 
Dor 
Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor se caracteriza como “uma experiência 
sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos tecidos”. A dor é subjetiva, então não 
dá para medir a dor de um indivíduo com precisão, até poque ela depende muito de fatores emocionais e fisiológicos 
próprios de cada um. 
Existem dois tipos de dor física: a dor neurogênica, gerada a partir de uma lesão nas vias de transmissão da dor, 
e a dor nociceptiva, gerada a partir da ativação dos receptores nociceptivos. O tratamento farmacológico foca 
principalmente na dor nociceptiva, gerando efeito analgésico. 
(Perturbação física, química ou térmica) -> Neurônios Nociceptivos (Neurônio de 1ª ordem) -> 
Neurônio da medula espinhal (Neurônio de 2ª ordem) -> Córtex somatossensorial (SNC) 
Os neurônios nociceptivos possuem fibras nervosas mielinizadas (fibras ...), que enviam a sensação de dor 
rápida, além de possuir fibras nervosas não mielinizadas (fibras ...), responsáveis pela sensação de dor lenta 
duradouras. 
Alguns dos ligantes endógenos responsáveis por mediar a sensação de dor são: 
• Ácidos graxos 
• Bradicinina 
• Histamina 
• Prostaglandinas 
• Potássio (K+) 
• Prótons (H+) 
Cascata de Ácido Araquidônico 
Em resposta a alguma injúria ao organismo, a enzima fosfolipase A2 (PLA2) é ativada, clivando da membrana 
celular o ácido graxo de 20 carbonos conhecido como ácido araquidônico (AA). 
Dependendo do tipo celular, o AA irá entrar em diferentes vias, podendo ser convertido pelas lipoxigenases 
(LOX), gerando leucotrienos, ou pelas cicloxigenases (COX), gerando prostaglandinas e prostaciclinas. 
Fosfolipase A2 (Produz: AA) -> COX-2 (Produz: PGE2, uma prostaglandina) -> Neurônio Nociceptivo 
(Sensibilização do neurônio) 
O mecanismo de ação de diversos fármacos analgésicos foca em inibir a produção de prostaglandinas, evitando 
assim a cascata de sinalização da dor. 
Obs: A via das LOX também possui efeito pró-inflamatório, uma vez que os leucotrienos: LTA1, LTcys, LTC4, LTD4 
e LTE4 são moléculas pró-inflamatórias, responsáveis, principalmente, por causar broncoconstricção. 
Parte 2 – Ação dos Glicocorticoides 
Sinalização Celular dos Glicocorticoides 
Mecanismo de Sinalização 
1. O glicocorticoide é carreado para o interior da célula através de proteínas transportadoras (CBG); 
2. Dentro da célula, o hormônio se liga ao receptor intracelular de glicocorticoides (GR); 
3. Esse receptor então se transloca para o núcleo, onde se dimeriza, tornando possível sua interação com os 
elementos responsivos aos glicocorticoides (GRE); 
4. Por fim, os GRE modulam a transcrição gênica, modificando o funcionamento celular. 
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Consequências da Sinalização 
↑ Expressão de proteínas anti-inflamatórias (ex: IK-B e anexina-1) 
↓ Expressão de citocinas pró-inflamatórias (ex: IL-1Β e TNF-α) 
↓ Expressão de ciclo-oxigenases (ex: COX-2) 
↓ Expressão de moléculas de adesão endotelial 
↓ Expressão de CRH e ACTH, responsáveis por estimular a secreção de cortisol 
Resposta Imunológica 
Imunidade Inata 
Fatores moleculares associados a patógenos (PAMPs) -> Macrófagos (Produz: IL-1, IL6 e TNF) -> 
COX-2 (Produz: PGE2) -> Vasodilatação, dor e febre (Imunidade inata) 
Imunidade Adaptativa 
PAMPs -> Macrófagos (Produz: IL-1, IL6 e TNF) -> Células T (Produz: Th1 e Th2) -> Proliferação de Células B 
(Produz: Anticorpos) -> Neutralização do antígeno (Imunidade adaptativa) 
Glicocorticoides 
Os glicocorticoides inibem tanto a resposta imunológica inata, quanto a adaptativa, uma vez que seu efeito 
imunossupressor interrompe os seguintes processos: 
• Produção de citocinas pró-inflamatórias pelos macrófagos 
• Formação de PGE2, pela enzima COX-2 
• Produção de Th1 e Th2 pelas células T 
Obs: Os glicocorticoides diminuem a ação e a quantidade de várias células do sistema imunológico, o que inclui: 
• Linfócitos (↓ Produção de Th1) 
• Basófilos (↓ Produção de histamina) 
• Monócitos (↓ Produção de citocinas) 
Glicocorticoides e Covid-19 
Os principais problemas fatais da covid-19 são danos pulmonares e renais, em decorrência da reação 
imunológica exacerbada em resposta ao SARS-Cov2. Essa resposta imunológica indesejada ocorre devida a 
tempestade de citocinas pró-inflamatórias produzidas pelo organismo, sendo a IL-6 uma das principais dentre elas. 
É a partir desse raciocínio que estão utilizando atualmente glicocorticoides para o tratamento de pacientes 
graves com a covid-19, uma vez que a imunossupressão promovida por esses fármacos irá diminuir a tempestade de 
citocinas, retardando os danos pulmonares e renais. 
É importante se atentar ao fato de que glicocorticoides só devem ser utilizados em casos graves da doença, pois 
seu uso no começo da infecção pelo vírus só piorará a situação, já que irá impedir o organismo de lutar contra o vírus, 
facilitando sua proliferação. 
Propriedades Negativas dos Glicocorticoides 
• Aumento da glicemia e de ácidos graxos livres (efeito diabetogênico) 
• Obesidade visceral 
• Osteopenia e osteoporose 
• Atrofia muscular 
• Hipertensão 
• Redução na produção de hormônios sexuais e do crescimento 
• Redução da produção de cortisol (glicocorticoide endógeno) 
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Parte 3 – Fármacos Glicocorticoides 
Fármacos 
Todos os fármacos glicocorticoides têm estrutura bem similar, contendo sempre os quatro anéis característicos 
do núcleo esteroidal. 
Cortisol (Hidrocortisona) 
Ação anti-inflamatória: 1 
Capacidade de gerar efeitos adversos: 1 
Retençãode sódio: 1 
T ½ vida biológica: 8-12 horas 
Conclusão: Efeito anti-inflamatório muito baixo, sendo necessárias 
doses muito altas para ter o efeito desejado, além de ser o que mais gera 
retenção de sódio do grupo, o que não é desejado em uma inflamação. Por 
esses motivos, não costuma ter uso clínico como anti-inflamatório. 
Dexametasona 
Ação anti-inflamatória: 26 
Capacidade de gerar efeitos adversos: 17 
Retenção de sódio: 0 
T ½ vida biológica: 24-72 horas 
Conclusão: Efeito anti-inflamatório bem acentuado, sendo útil em 
situações agudas. Seus efeitos adversos também são acentuados, caso o 
fármaco seja utilizado com frequência, por isso seu uso não deve ser 
constante. Esse fármaco vem sendo utilizado em pacientes graves com covid-
19, devido a seu forte efeito imunossupressor. 
Por ser consideravelmente tóxica se utilizada de forma sistêmica, a 
dexametasona é comumente comercializada em formulações de uso tópico, 
como pomadas ou colírios. 
Metilprednisolona 
Ação anti-inflamatória: 6,2 
Capacidade de gerar efeitos adversos: 4 
Retenção de sódio: 0,5 
T ½ vida biológica: 12-36 horas 
Conclusão: A metilpredinosolona, e os outro glicocorticoides de 
potência média, são a principal escolha para tratamentos de 
imunossupressão de longo prazo, uma vez que sua ação terapêutica é 
considerável, enquanto seus efeitos adversos não sejam tão intensos, 
como o da dexametasona, embora ainda existam efeitos adversos 
evidentes. 
Outros Fármacos 
• Cortisona (fora do mercado, devido a seus efeitos colaterais) 
• Prednisolona (potência média – uso oral) 
• Triamcinolona (potência média – uso tópico e inalatório) 
• Budesonida (potência média – uso inalatório) 
Figura 1: Molécula de cortisol. 
Figura 2: Molécula de dexametasona. 
Figura 3: Molécula de metilpredinosolona. 
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Características do Grupo 
Vias de Administração 
• Oral 
• Parenteral (IM ou IV) 
• Tópica (pomadas, colírios e descongestionantes) 
• Inalatória - Asma 
• Intra-articular – Inflamações na articulação 
Usos Clínicos 
• Reposição hormonal (Cortisol natural) 
• Reações alérgicas – Dermatite de contato, rinite, urticária, conjuntivite alérgica e asma. 
• Distúrbios otológicos – Otite 
• Distúrbios autoimunes – Anemia hemolítica e lúpus 
• Distúrbios reumáticos – Artrite reumatoide e bursite 
• Transplante de órgãos – Prevenção de choque anafilático 
• Recém nascidos – Ação surfactante 
• Neoplasias – Ação antiemética (ex: Dexametasona) 
Efeitos Adversos 
• Distúrbios eletrolíticos 
• Hiperglicemia e glicosúria 
• Risco de infecções oportunistas 
• Osteoporose ou necrose da cabeça do fêmur 
• Miopatia esteroidal (atrofia muscular) 
• Catarata 
• Redução do crescimento 
• Deficiência de cortisol aguda (caso o tratamento com corticoides pare de forma abrupta) 
• Síndrome de budeing iatrogênica 
Contraindicações 
• Hipertensão arterial 
• Diabetes mellitus 
• Osteoporose 
• Hipocalemia 
• Infecções em estado inicial 
• Catarata 
• Glaucoma 
• Cirurgia eletiva 
Parte 4 – Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) 
Cicloxigenases 
OS AINES são anti-inflamatórios menos potentes, mas que trazem bem menos efeitos adversos, sendo utilizados 
na maioria das inflamações leves. Seu mecanismo de ação consiste na inibição das enzimas cicloxigenases, impedindo 
a cascata de sinalização da inflamação, dor e febre. 
COX-1 
É considerada a cicloxigenase constitutiva, por ser responsável pela produção basal de prostanoides. Essa 
enzima é expressa na maioria dos tecidos, mas principalmente pelas plaquetas e pela mucosa gástrica. Sua ação inclui 
induzir processos como: 
 
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↑ Agregação plaquetária (tromboxano A2 plaquetário – TXA2) 
↑ Vasoconstricção (tromboxano A2 plaquetário – TXA2) 
↓ Secreção de ácido gástrico 
↑ Secreção de muco protetor gástrico 
COX-2 
É considerada a cicloxigenase induzida, por ser ativada apenas durante processos inflamatórios. Essa enzima é 
responsável pela produção das principais citocinas pró-inflamatórias do organismo, como: LPS, IL-1 e IL-6. Sua ação no 
organismo gera os seguintes efeitos: 
↓ Agregação plaquetária (prostaciclinas endoteliais – PGI2) 
↑ Vasodilatação (prostaciclinas endoteliais – PGI2) 
↑ Retenção de sódio e líquido 
↑ Contração muscular uterina 
Cascata do Ácido Araquidônico 
O ácido araquidônico, após ser convertido em prostaglandinas pelas cicloxigenases (COX), é convertido em 
outras moléculas através de enzimas isomerases, dependendo do tecido em que a reação esteja ocorrendo e do tipo 
de isomerase envolvida. Essas moléculas finais da cascata podem se: 
• TXA2 – Vasoconstricção e agregação plaquetária 
• PGE2 – Vasodilatação, edema, dor e febre 
• PGD2 – Produzida pelos mastócitos em processos alérgicos 
• PGI2 – Vasodilatação e redução da agregação plaquetária 
• PGF2α – Contração uterina (cólica menstrual e trabalho de parto) 
AINES Não-seletivos (Salicilatos) 
Fármacos 
• Ácido salicílico 
• Ácido acetilsalicílico (AAS) 
• Metil salicilato 
Obs: O AAS possui maior afinidade pela inibição da COX-1, o que, em doses baixas, provoca efeito 
anticoagulante, devido a inibição da agregação plaquetária. Por esse motivo, a aspirina de até 100mg é utilizada como 
anticoagulante, enquanto que a de 500mg ou mais é utilizada como analgésico/anti-inflamatório. 
Obs: A ação do AAS é de caráter irreversível, o que inibe fortemente a produção de PGE2, caso o fármaco seja 
administrado em doses altas. Além disso, essa inibição da produção de PGE2 aumenta a síntese de lipoxina-A4, que 
possui ação anti-inflamatória. 
Outros AINES Não-seletivos 
Fármacos derivados do ácido fenil-propanoico 
• Ibuprofeno 
• Cetoprofeno 
• Flurbiprofeno 
Fármacos derivados do ácido fenilacético 
• Diclofenaco 
• Aceclofenaco 
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@pedrojorgeantunes 
Fármacos com maior afinidade pela COX-2 
A inibição da enzima COX-2, que é responsável por diminuir a agregação plaquetária, provoca risco de 
tromboembolismo, o que é um efeito colateral bem grave. Por outro lado, o dano gástrico dos AINES com afinidade 
pela COX-2 é menor. 
Fármacos 
• Nimesulida 
• Celecoxibe (deve ser utilizado com retenção de receita) 
• Etoricoxibe (deve ser utilizado com retenção de receita) 
• Rofecoxibe (foi tirado do mercado, por problemas vasculares graves) 
Analgésicos e Antitérmicos 
Fármacos que possuem efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti-inflamatório, uma vez que não 
inibem a enzima COX-2. 
Fármacos 
• Paracetamol (acetaminofeno) 
• Dipirona 
Obs: A dipirona e outros fármacos similares a ela podem provocar agranulocitose (ou granulocitopenia), que é 
uma redução dos níveis séricos de leucócitos, basófilos e eosinófilos. 
Obs: Os mecanismos de ação do paracetamol e da dipirona ainda não são claros, mas sabe-se que o paracetamol 
inibe os canais de sódio TRPV1, enquanto a dipirona ativa canais de potássio nas fibras nociceptivas. 
Obs: O paracetamol pode ser metabolizado por conjugação ou oxidação. Por conjugação, que é a forma 
majoritária, não há problema algum. No entanto, na oxidação, o metabólito formado é tóxico, por ter tendência a se 
ligar com macromoléculas, gerando dano celular. 
Esse metabólito do paracetamol pode ser hepatotóxico em caso de overdose. Caso haja uma overdose do 
medicamento, o paciente deve ser tratado com acetilcisteína, para gerar a molécula de glutationa, que é capaz de se 
conjugar com a molécula tóxica, evitando lesão hepática. 
Parte 5 – Características dos AINES 
Farmacocinética 
Vias de Administração 
• Oral (comprimido, cápsula, granulado, xarope e solução) 
• Retal 
• Sublingual 
• Tópica 
• Parenteral (intramuscular e intravenosa) 
Características Farmacocinéticas 
• Boa absorção oral 
• Alta ligação às proteínas plasmáticas 
• Metabolização hepática 
• Excreção na urina, bile e fezes 
• Tempo de meia vida variável 
• São encontrados no fluído sinovial, após doses repetidas 
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@pedrojorgeantunesUsos Clínicos 
• Antipirético 
• Anti-inflamatório 
• Analgésico 
• Antiplaquetário (AAS em doses baixas) 
• Relaxante muscular (em associação com analgésicos opioides) 
• Tratamento para artrite reumatoide e osteoartrite 
Efeitos Adversos 
• Distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia e úlcera) 
• Hipersensibilidade (se a pessoa for alérgica a algum AINE, será a todos da classe) 
• Sangramento (inibição da COX-1) 
• Tromboembolismo (inibição da COX-2) 
• Hepatotoxicidade (paracetamol) 
• Nefrotoxicidade (AINES e paracetamol) 
Contraindicações 
• Insuficiência renal 
• Úlcera gástrica 
• Hipertensão arterial ou outras doenças cardiovasculares 
• Distúrbios de coagulação 
• Febre viral (ex: dengue) 
• Alérgicos a AINES 
• Crianças (não devem tomar AAS) 
• Grávidas e lactantes 
Interações Medicamentosas 
Dipirona não deve ser administrada em associação com agentes que causem alterações hematológicas, para 
não piorar o quadro de agranulocitose. (ex: quimioterapia citotóxica) 
• Anti-hipertensivos e diuréticos – Redução da eficácia anti-hipertensiva 
• Anticoagulantes – Aumento do risco de sangramento 
• Álcool – Risco de hepatotoxicidade 
• Inibidores da CYP450 – Aumento da meia vida dos AINES