Anti-inflamatorios nao esteroidais

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Anti-inflamatórios não
esteroidais
Processo inflamatório
Uma agressão permite a iniciação da reação
inflamatória do organismo ao tecido lesado pela
liberação de mediadores químicos, os quais
provocam fenômenos vasculares ligados aos vasos
sanguíneos e fenômenos tissulares ligados ao
extravasamento de células de defesa.
Os fenômenos vasculares englobam a vasodilatação
e aumento da permeabilidade vascular ocasionando
o edema (extravasamento de líquido), rubor
(aumento da atividade vascular-dilatação) e calor
(aumento da atividade vascular)
O fenômeno celular é resumido pela migração de
leucócitos.
➔ Fenômenos vasculares
A presença de uma agressão ativa os receptores
padrões das células sentinelas, as quais liberam
seus mediadores químicos para iniciar a inflamação
acionando os fenômenos vasculares.
Os fenômenos vasculares são acionados pela
agressão percebida pelas células do tecido, as quais
liberam mediadores químicos que agirão sobre as
células endoteliais do vaso sanguíneo gerando
dilatação (aumento do calibre), sendo assim, há um
aumento de volume de sangue na região dilatada,
além de haver a liberação de outros mediadores
químicos que irão aumentar a permeabilidade da
parede do vaso pela contração dos citoesqueletos
das células endoteliais gerando espaços permitindo
que o líquido sanguíneo saia dos vasos em direção
o interstício.
A vasodilatação e o aumento da permeabilidade
vascular apresentam como consequência um fluxo
sanguíneo mais lento apresentando as alterações
hemodinâmicas, as quais permitem com que as
hemácias fiquem no meio do vaso sanguíneo e os
leucócitos fiquem na periferia durante a diminuição
do fluxo sanguíneo.
A vasodilatação permitem uma passagem de
sangue maior na região agredida gerando o calor e
rubor da inflamação.
O aumento da permeabilidade vascular permite o
extravasamento do líquido plasmático do sangue
pelos espaços gerado formando o exsudato
inflamatório tendo o edema da inflamação.
A alteração da hemodinâmica favorece a
marginalização dos leucócitos no vaso durante o
processo de diapedese.
A prostaglandina gera uma vasodilatação e
aumento da permeabilidade dos vasos estando
evolvidos nos eventos vasculares.
➔ Fenômenos celulares
Os leucócitos durante a vasodilatação e
redução do fluxo sanguíneo sofrem
migração para periferia dos vasos
(marginalização).
A vasodilatação permitem com que o
fluxo sanguíneo seja mais lento
proporcionado a marginalização dos
leucócitos, ou seja, os leucócitos seguem
em direção a parede endotelial do vaso
No endotélio vascular, ocorre mudança nos fatores
de transcrição gerando a expressão de proteínas
pela ação de citocinas (mediadores químicos).A
expressão de proteína na membrana do vaso
sanguíneo promove a ligação fraca com as
proteínas expressas na membrana do leucócito
(selectina) gerando a fase de rolamento, a qual o
leucócito expressa a integrina que se ligará nas
proteínas do endotélio de maneira efetiva
desencadeando a saída do leucócito do interior
vascular para o interstício.
Os mediadores químicos ativam as células
endoteliais para liberação das moléculas de adesão,
as quais permitem o rolamento dos leucócitos.
Primeiramente, os leucócito fazem rolamento se
ligando as selectinas de maneira instável, então
posteriormente ocorre a adesão estável com as
integrinas ativadas para que os leucócitos se
aderem concretamente a parede do vaso para
conseguirem saírem pelos espaços endoteliais
gerados pelo aumento permeabilidade.
Quando os leucócitos conseguem sair do vaso pelos
espaços gerados pelo aumento da permeabilidade
ocorre a migração definitiva para o local agredido.
Logo, os leucócitos são atraídos para o local da
inflamação pela quimiotaxia gerada pelos
mediadores químicos liberados pelas células
sentinelas.
Os leucócitos marginalizados apresentam
receptores de selectina e integrinas (moléculas
de adesão expressadas pelas citocinas), então na
parede do vasos os leucócitos rolam na parede se
ligando nas selectinas permitindo a junção dos
leucócitos (fase de rolamento), e os mediadores
químicos ou as próprias células endoteliais
ativam a ligação dos leucócitos com a integrinas
(uma ligação mais forte).
➔ Mediadores químicos da inflamação
O fígado produz mediadores químicos, os quais são
liberados no plasma da circulação de maneira
inativada, portanto quando esses mediadores
químicos sintetizados pelo fígado passam pela
região de inflamação, eles são ativados.
Os mediadores químicos derivados de células
podem ser de duas classes: mediadores
pré-formados e mediadores recentemente
sintetizados.Os mediadores pré-formados são
aqueles armazenados nos grânulos das células de
defesa ou no plasma, e já estão preparados para
serem ativados durante uma inflamação; já os
mediadores recentemente sintetizados são
recém-produzidos no local da inflamação pelas
células de defesa.
Principais mediadores quimícos dereviados das
células
Mediador Fonte(s) Principais ações
Histamina Mastócitos,
basófilos, plaquetas
Vasodilatação, aumento
da permeabilidade
vascular e ativação
endotelial
Serotonina Plaquetas Vasoconstrição
Prostaglandinas Mastócitos,
leucócitos
Vasodilatação, dor e
febre
Leucotrienos Mastócitos,
leucócitos
Aumento da
permeabilidade
vascular, quimiotaxia,
adesão e ativação de
leucócitos
Fator ativador
plaquetário
Leucócitos,
mastócitos
Vasodilatação, aumento
da permeabilidade
vascular, aderência de
leucócitos, quimiotaxia,
desgranulação e
explosão oxidativa
Espécies reativas de
oxigênio
Leucócitos Destruição do agente
agressor e lesão tecidual
Óxido nítrico Endotélio,
macrófagos
Relaxamento do
músculo liso vascular e
morte do agente
agressor
Citocinas (TNF,
IL-1, IL-6)
Macrófagos, células
endoteliais,
mastócitos
Local: ativação
endotelial (expressão de
moléculas de adesão)
Sistêmica: febre,
anormalidades
metabólicas e
hipotensão (choque)
Quimiocinas Leucócitos,
macrófagos ativados
Quimiotaxia e ativação
de leucócitos
Principais mediadores quimícos deriviados do
fígado
Mediador Fonte(s) Principais ação
Complemento
Plasma (produzido no
fígado)
Ativação e quimiotaxia
de leucócitos,
opsonização na matriz
extracelular e
vasodilatação pela
estimulação de
mastócitos
Cininas Plasma (produzido no
fígado)
Aumento da
permeabilidade
vascular, contração do
músculo liso,
vasodilatação e dor
Proteases ativadas
durante a
coagulação
Plasma (produzido no
fígado)
Ativação endotelial e
recrutamento de
leucócitos
- Há alguns mediadores químicos, como a
interleucina-1, interleucina-6 e fator de
necrose tumoral, produzidos localmente
pelas células de defesa, porém apresentam
atuação sistêmica (em outras regiões do
corpo além da área inflamada) e duram
horas no organismos na circulação. Suas
atuações em outros sistemas do
organismos causam inflamações
sistêmicas, além de estimularem outras
células de determinada região a
produzirem mais mediadores
químicos(sua atuação no sistema nervoso
central estimulam a liberação de
mediadores químicos intensificando a
inflamação).
- Os mediadores químicos sistêmicos
(especialmente a interleucina-6) atuam no
sistema nervoso central estimulando a
produção de prostaglandinas, as quais são
capazes de transpor as barreiras
hemaencefálicas interferindo no centro
termo hipotalâmico, mais especificamente
na função das células desse centro
afetando a manutenção da temperatura,
tendo assim o mecanismos da febre.
- A prostaglandina e o óxido nítrico são
mediadores químicos destacados pela sua
atuação na vasodilatação.
- Os leucotrienos, as histaminas, a 5-HT, a
bradicinina, a C3a e a C5a são mediadores
químicos destacados pelas suas ações no
aumento da permeabilidade vascular.
- A C5a, a IL-8 (interleucina-8)e as
proteínas bacterianas são destacadas como
mediadores químicos que estimulam a
quimiotaxia.
- A IL-1 (interleucina-1), a IL-6
(interleucina-6) e o TNF (fator de necrose
tumoral) são mediadores químicos
destacados pela sua atuação sistêmica e
pelo mecanismos da febre.
- A prostaglandina E2 e a bradicinina são
mediadores químicos destacados pela suaparticipação na dor.
➔ Cascata do ácido araquidônico
Os fosfolipídios de membrana celular guardam a
enzima fosfolipase A2 e durante a ativação dos
leucócitos ocorre a extração do ácido araquidônico
de sua membrana pela ativação da enzima
fosfolipase A2. Dentro do citoplasma, o ácido
araquidônico é quebrado pelas enzimas
ciclooxigenase (coxs) e pelas enzimas
5-lipoxigenase dando origens aos eicosanóides
(frutos da cascata do ácido araquidônico).
As enzimas cicloxigenases (COXs) quebram o
ácido araquidônico em prostaciclinas,
prostaglandinas e tromboxano A2. As
prostaciclinas geram uma vasodilatação e menor
agregação plaquetária; as prostaglandinas geram
uma vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, dor e febre; já o tromboxano A2 gera uma
vasoconstrição e maior agregação plaquetária.
A enzima COX2 é acionada pela inflamação
promovendo uma alta quantidade de produção
de prostaciclinas e prostaglandinas.
As enzimas 5-Lipoxigenases quebra o ácido
araquidônico em leucotrienos e lipoxinas. Os
leucotrienos C4, D4 e E4 fazem broncoespasmos,
vasoconstrição e aumento da permeabilidade; o
leucotrieno B4 realizam a quimiotaxia; e as
ipoxinas fazem vasodilatação, inibição da
quimiotaxia dos neutrófilos e estimulam a adesão
dos monócitos.
Durante uma inflamação, o ácido araquidônico é
quebrado por um isotipo específico da enzima
lipoxigenase para produção de alta quantidade
de leucotrienos B4 e lipoxinas.
Resumindo, as fosfolipases ativadas promovem a
degradação dos fosfolipideos da membrana celular
liberando o ácido araquidônico, o qual sofrerá ação
das ciclooxigenases e 5-lipoxigenases. Ao reagir
com a cicloxigenases promove a formação de
prostaglandinas que auxilia no eventos vasculares.
Já ao reagir com as 5-lipoxigenases desencadeia a
formação dos leucotrienos que são responsáveis
pelos eventos celulares.
Os anti-inflamatórios não esteróides inibem as
cicloxigenases (COX1 e COX2) cortando a
formação de certos mediadores químicos
impedindo os sintomas da inflamação, porém não
acabam com a inflamação.
O uso constante de anti-inflamatórios não
esteróides causam problemas gastrointestinais,
pois cortam a ação da COX1, a qual é uma
enzima constitutiva (presente em todos os
tecidos).
O anti-inflamatórios esteróides atuam inibindo a
ação da enzima fosfolipase A2 tendo uma maior
eficiência.
O cortisol age como um anti-inflamatório
inibindo a ação das enzimas fosfolipases A2. Os
picos de cortisol dão uma sensação de melhora,
esses picos são de maneira redutivas, ou seja, de
manhã há um grande pico , no meio da tarde há
um pico mediano e a noite o pico é quase
inexistente tendo a aparição dos sinais e
sintomas .
Mecanismo de ação de um anti-inflamatórios não
esteroidal: inibir a atividade enzimática das
cicloxigenases impedindo a formação de
prostaglandina.
A inibição dos anti-inflamatórios não esteroidais
é reversível, mas a ligação da aspirina com a
cicloxigenase é irreversível.
Mecanismo de ação dos anti-inflamatórios
esteroidais: bloquear as cascata do acido
araquidônico pela inibição das fosfolipase A2 pela
combinação da anexina (produção estimulada pela
presença dos AIEs) com os anti-inflamatórios
esteroidais impedindo a liberação do ácido
araquidônico.
➔ cicloxigenases
A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na
maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do
sangue. Ela desempenha funções de “manutenção”
no organismo, estando envolvida em especial na
homeostase dos tecidos, e é responsável, por
exemplo, pela produção de prostaglandinas com
funções em citoproteção gástrica , agregação
plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo
renal e no início do parto.
Resumindo, a cicloxigenase-1 é responsável pela
produção da protaglandina que auxilia na
produção de muco do estômago impedindo a
ação maléfica do acido clorídrico na membrana
estomacal. A utilização dos AINEs promove
uma inibição da cox-1 gerando uma redução na
produção do muco estomacal promovendo a
agressão ao estômago podendo gerar ulceras
peptícas.
A produção de COX-2 é induzida nas células
inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas
citocinas inflamatórias( interleucina-1 e fator de
necrose tumoral). Ou seja, a isoforma COX-2 é a
principal responsável pela produção dos
mediadores prostanoides (prostaglandina) da
inflamação . entretanto, a COX-2 é expressa
constitutivamente no rim, gerando prostaciclina,
que tem um papel na homeostase renal e no
sistema nervoso central, em que a sua função ainda
não está clara.
Resumindo, a cicloxigenase-2 é induzida por
sinais inflamatórios, como a liberação de
citocinas pirógenas, aumentando sua expressão
em cerca de 20 vezes ou mais. Entretanto, a
COX-2 também é detectada, em menores
quantidades, constitutivamente em tecidos
como: endotélio vascular, cérebro, intestinos,
rins, testículos, glândula tireoide, pâncreas.
A COX-3 é uma isoforma da COX-1 encontrada no
cérebro, na medula espinhal e no coração.
A dipirona é o uníco medicamento com possível
ação na cox-3.
Cicloxigenase Característica Ação Expressão
COX-1 Constitutiva Promove a
produção de
prostaglandinas
para manutenção de
funções
fisiológicas.
Maioria
dos
tecidos,
inclusive
plaquetas.
COX-2 Induzida Tem sua formação
induzida pelos
estímulos
inflamatórios de
citocinas, para
produção de
prostaglandinas que
medeiam a
inflamação, dor,
febre.
Células
endoteliais,
cérebro,
intestinos,
rins,
testículos,
tireóide e
pâncreas.
- Acredita-se que a COX-1
constitutivamente expressa atue em
atividades fisiológicas ou de
“manutenção”, como homeostasia
vascular, manutenção do fluxo sanguíneo
renal e gastrintestinal, função renal,
proliferação da mucosa intestinal, função
plaquetária e antitrombogênese.
- Acredita-se que as prostaglandinas
produzidas pela COX-2 realizam a
transdução de estímulos dolorosos na
medula espinal, mitogênese
(particularmente no epitélio
gastrintestinal), adaptação renal a
estresses, ovulação, placentação e
contrações uterinas no trabalho de parto.
Anti-inflamatórios não esteroidais
Os anti-inflamatórios não esteroidais são fármacos
que apresentam propriedades analgésicas,
antipiréticas e anti-inflamatórias usados no
tratamento dos sintomas da inflamação.
Os AINEs são particularmente eficazes no
tratamento da dor associada à inflamação e à lesão
tecidual.
Os anti-inflamatórios não esteroidais representam
uma família de fármacos que, em sua fórmula
química, apresentam um grupo ácido ligado a um
anel aromático e que têm, como mecanismo de
ação, a inibição das enzimas cicloxigenases.
Os anti-inflamatórios não esteroidais são fármacos
que apresentam efeitos analgésicos,
anti-inflamatórios e antipiréticos. Em função disso,
são utilizados no tratamento sintomático de
diferentes quadros clínicos, como dismenorreia,
doenças musculoesqueléticas, cefaleia e dores
causadas por entorses musculares. Além disso,
alguns representantes dessa classe farmacológica,
como, por exemplo, o ácido acetilsalicílico (AAS),
também apresentam efeitos sobre a agregação
plaquetária, sendo utilizados na prevenção de
algumas doenças tromboembólicas.
- O efeito anti-inflamatório está associado a
modificação da formação de edema.
- O efeito analgésico está associado a
redução de certos tipos de dores.
- O efeito antipirético está associado com a
diminuição da resposta febril.
➔ Ação analgésica
A prostaglandina E2 (PGE2 ) e a prostaciclina
(PGI2 ) são um dos principais prostanoides
mediadores da inflamação produzidos pela COX-2,
os quais aumentam a sensibilidade dos nociceptores
gerando mecanismo da dor.
O que são os nociceptores?
O nociceptores são neurônios sensoriais
encontrados por todo o corpo humano capazes
de enviar sinais que causam a percepção da dor
por meio de axônios; eles estão presentes na via
aferente nociceptiva representada pelas fibras c
não mielinizadas (nociceptores polimodais C) e
pelas fibras mielinizadas A-δ, as quais penetram
na medula espinhal através das raízes dorsais e
terminam na substância cinzenta do corno
dorsal, onde transmitem o estímulo nociceptivo
para interneurônioslocais e vias ascendentes da
dor que se dirigem para o tálamo e córtex
cerebral.
Os nociceptores são receptores de dores, os quais
recebem uma estímulo de dor gerando a
despolarização, a qual leva a informação de dor ao
cortéx. A prostaglandina facilita a despolarização
dos nociceptores pela liberação de um segundo
mensageiro, o qual estimula as quinases (PKA) que
sensibilizaram os canais de sódio, que
permaneceram abertos para entrada abrupta de
sódio; além disso, a quinase (PKA) promove o
fechamento dos canais de potássio impedindo a
saída de potássio (carga positiva) auxiliando na
fácil despolarização.
Os mediadores inflamatórios, uma vez liberados,
promovem de forma sinérgica uma alteração no
mecanismo de transdução periférica do estímulo
nociceptivo, aumentando a sensibilidade de
transdução dos nociceptores polimodais de elevado
limiar, com consequente redução no limiar de
percepção do estímulo doloroso e exagerada
resposta a estímulos nociceptivos supralimiares
(hiperalgesia) e dor espontânea (alodinia).
A hiperalgesia é estimulada pela ação da
prostaglandina E e prostaglandina I, as quais
sensibilizam as terminações nervosas periféricas
á estímulos dolorosos, diminuindo o limiar dos
nociceptores, além disso, potencializam efeitos
da bradicinina.
Resumindo, a dor nociceptiva é somática (que se
origina da pele, dos ossos, das articulações, dos
músculos ou do tecido conectivo) ou visceral (que
surge a partir de órgãos internos, como intestino
grosso).
O tálamo pode atuar como estação de
retransmissão e transmitir os impulsos para
estruturas centrais, em que o processamento da
dor continua.
Para alívio da dor numa inflamação, é preciso que
o analgésico atue na instalação do processo
inflamatório impedindo a liberação dos primeiros
mediadores inflamatórios representados pelas
citocinas, prostaglandinas, cininas e neurocininas,
responsáveis pela sensibilização dos nociceptores
dos aferentes primários da dor. Logo, seria
necessário atuar na inibição da cascata de formação
dos mediadores no sítio inflamatório.
Os anti-inflamatórios não esteroidais têm como
mecanismo de ação o bloqueio da síntese de
prostaglandinas, as quais são obtidas pela
metabolização do ácido araquidônico sobre ação
enzimática das cicloxigenases. A prostaglandina E
(PGE) e a prostaglandina I2 (PGI2)
hipersensibilizam os nociceptores polimodais das
fibras C a estímulos mecânicos e químicos. Logo, a
atividade analgésica dos AINEs decorre da inibição
da síntese de prostaglandinas com consequente
redução da hiperalgesia e da sensibilização dos
nociceptores à ação da bradicinina e de outros
mediadores inflamatórios algógenos.
➔ Ação antipirética
A prostaglandina E2 (PGE2 ) e a prostaciclina
(PGI2 ) são um dos principais prostanoides
mediadores da inflamação produzidos pela COX-2,
os quais atuam no hipotálamo como pirogênios
endógenos, causando o aumento da temperatura
corporal.
A presença de microorganismos promove a
expressão de proteínas (mediadores químicos)
piogênicas que se direcionam ao sistema nervoso
central gerando a formação de cox-2, a qual produz
a prostaglandina E2 (PGE2) que facilita a
despolarização dos neurônios aumentando a taxa de
disparos elétricos alterando a termorregulação.
A interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e o
fator de necrose tumoral (TNF-α) no hipotálamo
induzem a produção de prostaglandina E2, a
qual promove um aumento na taxa de disparos
dos neurônios alterando a termorregulação.
A IL-1, o TNF e a IL-6 são citocinas pirogênicas
que atuam diretamente no hipotálamo, afetando a
resposta febril. Os pirógenos exógenos, como
componentes da superfície microbiana, provocam
pirexia usualmente pela estimulação da produção
destas citocinas. Na sequência, ocorre a liberação
de outros mediadores envolvidos no processo
febril, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2)
na região pré-óptica do hipotálamo anterior, que
promove o aumento da taxa de disparo dos
neurônios dessa área, alterando a termorregulação
por meio da elevação da temperatura-alvo.
Durante a reação inflamatória, as endotoxinas
causam a liberação de interleucina-1B pelos
macrófagos, que passam a atuar como estímulo
pirogênico, promovendo a síntese central de
PGE2, e esta, por sua vez, através da elevação
do AMP cíclico, ativa o centro termorregulador
situado na área pré-óptica do hipotálamo
anterior, desencadeando a febre.
A ação antipirética dos anti-inflamatórios não
esteroidas deve-se, em parte, ao bloqueio da síntese
de prostaglandinas, especialmente da PGE2,
provocada por agentes que potencializam a
liberação de citocinas sobre o hipotálamo mas que
não são capazes de inibir a febre quando a PGE2 é
diretamente injetada no hipotálamo. Há evidências
de que as prostaglandinas não constituem os únicos
mediadores da febre, e desse modo a inibição da
COX não explica completamente a ação
antipirética dos AINEs.
No início do covid, a utilização de corticoides
promove uma inibição das células de defesa
reduzindo a atividade do sistema imunológico
aumentando a carga viral.
➔ Efeito anti-inflamatório
A diminuição da prostaglandina E2 e da
prostaciclina reduz a vasodilatação e,
indiretamente, o edema, pois a ditalação dos vasos
sanguíneos facilita e potencializa a ação dos
mediadores que aumentam a permeabilidade das
vênulas pós-capilares, como a histamina.
➔ Ação dos anti-inflamatórios não
esteroidais
Os anti-inflamatórios não esteroidais podem
apresentar diferentes graus de seletividade em
relação às isoformas COX-1 e COX-2. Em função
disso, são divididos em AINEs tradicionais
(AINETs), que atuam sobre as duas isoformas
enzimáticas, e AINEs seletivos para a COX-2,
chamados de Coxibes.
O uso prolongado dos anti-inflamatórios não
esteroidais, sem indicação médica, pode ocasionar
lesões estomacais e/ou duodenais, além de causar
danos renais, incluindo falência renal aguda, bem
como aumento de pressão arterial e problemas
cardíacos.
➔ Classificação dos anti-inflamatórios não
esteroidais
- Anti-inflamatórios não esteroidais atípicos
- Anti-inflamatórios não esteroidais típicos
não seletivos
- Anti-inflamatórios não esteroidais típicos
seletivos
Os anti-inflamatórios não esteroidais
importantes são ácido acetilsalicílico,
ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam
e paracetamol. Agentes mais modernos com
inibição mais seletiva de COX-2 (e, desse modo,
com menos efeitos adversos sobre o trato
gastrintestinal) incluem celecoxibe e etoricoxibe.
A maioria dos anti-inflamatórios não esteroidais
tradicionais inibe tanto a COX-1 como a COX-2,
embora a sua potência relativa para cada isoforma
seja diferente. Acredita-se que a ação
anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das
ações analgésicas e antipiréticas) dos AINEs esteja
relacionada à inibição de COX-2, enquanto seus
efeitos indesejáveis – particularmente os que
afetam o trato gastrintestinal – resultem sobretudo
de sua inibição de COX-1.
Apesar de eliminarem os sinais e sintomas da
inflamação, os AINE apresentam pouca ou
nenhuma atividade sobre a doença crônica de
base propriamente dita. Como uma classe, eles
geralmente não apresentam efeito direto sobre
outros aspectos da inflamação, como liberação
de citocinas/quimiocinas, migração de
leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e
produção de radicais tóxicos de oxigênio, todos
contribuindo para o dano tecidual de condições
inflamatórias crônicas como artrite reumatoide,
vasculite e nefrite.
Anti-inflamatórios não esteroidais
atípicos
➔ Ácido acetilsalicílico AAS
O ácido acetilsalicílico foi um dos primeiros
fármacos sintetizados e ainda é um dos mais
consumidos em todo o mundo.
O ácido salicílico é um composto orgânico
extremamente simples, de atividade farmacológica
comprovada, porém excessivamente irritante para
uso sistêmico.
O ácido acetilsalicílico apresenta um bloqueio da
cascata do ácido araquidônico pela inibição
enzimática das cicloxigenase; além disso, é o único
anti-inflamatório não esteroidal com uma ligação
irreversível com a Cox-1, tendo uma papel de
modificação enzimática.Entretanto, as células
fazem a renovação das cicloxigenases constitutivas.
Os AINEs penetram no canal hidrofóbico,
formando pontes de hidrogênio com um resíduo
de arginina na posição 120, impedindo, desse
modo, que os substratos (ácidos graxos) entrem
no domínio catalítico. No entanto, a alteração de
um único aminoácido (isoleucina por valina na
posição 523) na estrutura da entrada desse canal
na COX-2 forma uma “protuberância” no canal
que não é encontrada na COX-1.
O ácido acetilsalicílico entra no local ativo, acetila
uma serina na posição 530 e inativa a COX
irreversivelmente. Esta é a base dos efeitos
prolongados do ácido acetilsalicílico sobre
plaquetas. Curiosamente, a COX inativada pelo
ácido acetilsalicílico pode ainda produzir alguns
hidroxiácidos, mas não consegue produzir o
intermediário endoperoxidase necessário para a
síntese de prostanoides.
Como um ponto negativo, o ácido acetilsalicílico
é seletivo e irreversível para cicloxigenase-1
inibindo a inflamação inicial causada pelas
prostaglandinas , porém as citocinas vão
estimular as células inflamatórias a estimularem
as cicloxigenases-2; por esse motivo, a aspirina
não é muito eficiente como anti-inflamatório.
Uso terapeutico:
- Dor leve a moderada
- Cefaléia
- Mialgia
- Artralgia
- Anti-agregante plaquetário
Efeito anti-inflamatório
O ácido acetilsalicilico em doses altas (1g,4-6h)
apresenta uma interferência na biossíntese das
prostaglandinas impedindo a vasodilatação
aliviando o edema; além disso, age sobre os
receptores específicos em neutrofilos, inobindo a
liberação do LTB4 e suprimindo o que seria
chamado de sinais de parada da inflamação. A
aspirina pode estimular a síntese de
lipoxinas,contribuindo para os efeitos
anti-inflamatorios deste farmaco.
Efeito analgésico
O ácido acetilsalicilico apresenta uma redução de
dor de baixa e média intensidade (350-650 mg,
4-6h).
Efeito antipirética
O ácido acetilsalicilico tem uma redução rápida e
eficaz da febre.
Efeito anti-agregante
O ácido acetilsalicílico apresenta uma ação
anti-agregante plaquetária impedindo a agregação
plaquetária (junção de uma plaqueta na outra) no
vaso lesionado.
O ácido acetilsalicílico é muito usado como
anti-agregante plaquetátio (baixas doses- até 325
mg).
Alguns anti-inflamatórios não esteroidais, como o
ácido acetilsalicílico, ocasionam a inibição da
agregação plaquetária. Em função disso, podem ser
utilizados como cardioprotetores em pacientes que
apresentam certos tipos de patologias
cardiovasculares, como, por exemplo, infarto agudo
do miocárdio (IAM) prévio.
Pacientes que fazer uso do ácido acetilsalicílico:
- Pessoas que sofreram eventos
trombótico (infarto agudo do
miocardio, acidente vascular encefálico
e tromboembolia pulmonar)
- Pacientes com alto risco de trombos
(pacientes com fibrilação atrial-comum
em idosos e pacientes com ataque
isquêmico transitório)
O ácido acetilsalicílico acetila de forma irreversível
as enzimas COX, e enquanto essas proteínas podem
ser substituídas em quase todas as células, as
plaquetas, como não têm núcleo (e logo, sem a
maquinaria celular para fazer novas proteínas), não
são capazes de fazê-lo, permanecendo inativadas
pelo seu tempo de vida (cerca de 10 dias). À
medida que uma fração de plaquetas é substituída
dia a dia na medula óssea, sua inibição
gradualmente diminui. Todavia, é necessária apenas
uma pequena dose diária de ácido acetilsalicílico
(p. ex., 75 mg/dia) para suprimir a função
plaquetária para níveis benéficos em paciente com
risco de IAM e outros problemas cardiovasculares.
A agressão promove a liberação do ácido
araquidônico, o qual sofrerá ação da cox-1
promovendo a formação da prostaglandina I que
permitirá a vasodilatação para o início da
inflamação. A aspirina (ácido acetilsalicílico)
promove a inibição enzimática do cox-1 com uma
ligação irreversível impedindo a formação de
prostaglandina I, tendo como consequência a não
ocorrência da vasoditação. Além disso, na lesão, as
plaquetas utilizam o ácido araquidônico em reação
enzimática com a cox-1 promove a liberação de
tromboxano, o qual gera a agregação plaquetária e
vasoconstrição.
As prostaciclinas (prostaglandina I) inibem a
função plaquetária, elevando os níveis de AMPc
intracelular. O óxido nítrico, difundido dentro
das plaquetas, estimula a produção de GMP,
causando diminuição do fluxo de cálcio
intracelular. Tal redução do cálcio modifica a
conformação da glicoproteína IIb/IIIa,
permitindo a formação de pontes de fibrinogênio
e a agregação plaquetária.
O ácido acetilsalicílico inibe preferencialmente a
COX-1 das plaquetas, deixando estas de produzir
TXA (agregante plaquetário). Como são anucleadas
esta inibição da COX persiste por toda a vida da
plaqueta, somente novas plaquetas iram formar
TXA o que leva +/- 8 a 12 dias. Além dissso, a
inibição da COX do endotélio é rapida, dura de
6-12 horas, ajudando o efeito desagregador da
prostaglandina I que predomina sobre o efeito
agregador do tromboxano A2.
O ácido acetilsalicílico promove uma ligação
irreversível com a cox-1 das plaquetas
desencadeando uma redução na formação de
tromboxano impedindo uma agregação
plaquetária.
Atualmente, além do seu uso disseminado como
um medicamento de venda livre, seu uso clínico é
sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada
sua capacidade de causar prolongada supressão da
COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua
agregação.
Administração de uma dose única de aspirina
diminui por vários dias a quantidade de
tromboxano passível de ser gerado, desviando o
equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular para uma
vasodilatação mediada por PGI2, inibição
plaquetária e antitrombogênese.
O ácido acetilsalicílico é contraindicado em
crianças que apresentam algum tipo de infecção
viral, como, por exemplo, gripe, varicela ou
sarampo. Em conjunto com alguns vírus, esse
fármaco pode desencadear a Síndrome de Reye,
uma doença é bastante grave e é caracterizada por
hepatotoxicidade e encefalopatia. Ou seja, a
síndrome de Reye é caracterizada pela disfunção
mitocondrial associada a encefalopatia e esteatose
hepática microvesicular.
Devido à possível associação à síndrome de
Reye, o ácido acetilsalicílico e outros salicilatos
são contraindicados em crianças e adultos jovens
com menos de 20 anos de idade com febre
associada à doença viral. A síndrome de Reye,
uma doença grave e muitas vezes fatal, é
caracterizada pelo início agudo de encefalopatia,
disfunção hepática e infiltração de gordura no
fígado e em outras vísceras.
O ácido acetilsalicílico, assim como outros
fármacos AINEs, pode ocasionar
sintomasrelacionados à hipersensibilidade, como
urticária, asma brônquica, broncoconstrição,
hipotensão e choque. Pacientes que exibem
hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico devem
evitar o uso de qualquer outro AINEs, pois pode
ocorrer sensibilidade cruzada com esses fármacos.
O ácido acetilsalicílico pode causar ainda:
- Úlceras e hemorragias gástricas, nefrotoxicidade e
lesão hepática
- Exacerbação da asma (5-10%)
- Alergias
- Intoxicação (em altas doses – barreira
hematoencefálica)
O ácido acetilsalicílico não apresenta antídotos,
então, em casos de intoxicação, o médico deve
controlar as convulsões e realizar ressuscitação
do paciente, se ocorrer parada
cardiorrespiratória.
➔ Paracetamol
O paracetamol é um dos analgésico-antipiréticos
não narcóticos mais comumente usados e faz parte
de muitas preparações patenteadas de venda livre.
O paracetamol é um excelente analgésico e
antipirético, sua ação anti-inflamatória é leve e
parece estar restrita a alguns casos especiais. Além
disso, ele está substancialmente livre dos efeitos
gástricos e plaquetários colaterais dos outros
anti-inflamatórios não esteroidais.
O paracetamol é extremamente hepatotóxico,
logo, não se deve exceder 4g/dia.
A overdose de paracetamol acarreta na produção de
metabólitos tóxicos (benzoquinona) e necrose
hepática; o nosso organismo apresenta uma
substância detoxicante, a glutaiona, a qual
neutraliza o efeito tóxico da benzoquinona, mas
doses altas da benzoquinonapodem sobrepujar as
reservas de glutationa. Logo, o tratamento para
intoxicação por paracetamol consiste na lavagem
gástrica com carvão ativado e a N-acetil cisteina
(anti-oxidante que dá substrato para formar mais
glutationa).
As atividades antipiréticas e analgésicas do
paracetamol podem ser atribuídas à inibição da
síntese de prostaglandinas no sistema nervoso
central. Demonstrou-se que o paracetamol inibe
a biossíntese de prostaglandinas em alguns
ambientes experimentais (p. ex., no SNC durante
a febre), mas não em outros . Várias soluções
para esse quebra-cabeça foram sugeridas,
incluindo a possibilidade de existir uma
isoforma COX mais sensível ao paracetamol no
sistema nervoso central. Uma explicação
alternativa é que este atua como agente redutor,
inibindo as enzimas COX. A inibição seria mais
eficaz no meio oxidante particular do sistema
nervoso central.
O paracetamol é bem absorvido quando
administrado por via oral, sendo alcançadas as
concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60
min. A meia-vida plasmática das doses terapêuticas
é de 2 a 4 h, mas com doses tóxicas pode
estender-se de 4 a 8 h. O paracetamol é inativado
no fígado, sendo conjugado originando glicuronídio
ou sulfato.
5% do paracetamol sofre uma bioativação no
fígado pelo citocromo p450 gerando uma composto
tóxico (NAPQI), o qual é neutralizado pelo
glutation obtendo um compsoto atóxico. Porém, a
concentração de glutation no organismo é ilimitada,
então a ingestão de uma alta dose de paracetamol
pode esgotar o estoque de glutation impedindo a
conversão de NAPQI em um composto atóxico
gerando efeitos nocivos para o fígado.
Com doses terapêuticas, os efeitos colaterais são
poucos e incomuns, embora algumas vezes
ocorram reações alérgicas na pele. É possível que a
ingestão regular de grandes doses por um longo
período possa causar lesão renal. No entanto, doses
tóxicas (10 a 15 g) causam hepatotoxicidade
potencialmente fatal, e nefrotoxicidade.
➔ Dipirona
O mecanismo de ação da dipirona é via inibição da
síntese de prostaglandina. A dipirona tem
demonstrado inibir a ciclooxigenase, síntese do
tromboxano, a agregação plaquetária induzida pelo
ácido araquidônico e a síntese total de
prostaglandina E1 e E2. A ação da droga pode ser
tanto central como periférica. Há evidências de que
a ação central da dipirona no hipotálamo reduz a
febre.
A dipirona é rápida e totalmente absorvida no trato
gastrintestinal. Atinge a concentração máxima em 1
a 2 horas. Tanto o fármaco matriz quanto seus
metabólitos ligam-se fracamente às proteínas
plasmáticas e difundem-se rápida e uniformemente
nos tecidos. . A dipirona é metabolizada no trato
intestinal a um metabólito ativo,
4-metilaminoantipirina. No fígado, o
4-metilaminoantipirina é metabolizado a vários
outros metabólitos, incluindo o metabólito ativo,
4-aminoantipirina.A meia-vida de eliminação é de
cerca de 7 horas. Os metabólitos são totalmente
eliminados pelos rins.
A dipirona apresenta uma chance remota de causar
agranulocitose (redução de neutrófilos, basófilos,
eosinófilos) e aplasia medular (deficiência
medular).
A dipirona é semelhante ao paracetamol, porém
não apresenta risco elevado de leão hepática
grava.
A dipirona é o único anti-inflamatório com possível
ação na cicloxigenase-3 tendo uma ação no sistema
nervoso central, assim podendo proporcionar uma
hipotermia.
Anti-inflamatórios não esteroidais
atípicos
➔ Derivados do ácido acético
Principais representantes: Diclofenaco, etodolaco,
indometacina e cetorolaco.
Os medicamentos derivados do ácido acético não
são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua
potência anti-inflamatória, a toxicidade limita seu
uso.
Diclofenaco
- Absorvido rapidamente
administração por via
oral ou parenteral, sendo
o pico de concentração
máxima em 2 a 3 horas.
- O diclofenaco apresenta
uma importante afinidade
com as proteínas
plasmáticas.
- Sua meia-vida é de 1 a 2 horas.
- O fígado realiza a metabolização do
diclofenaco, e seu metabolico é eliminado,
principalmente, pela urina.
- Possui metabolismo de primeira
passagem, reduzindo sua
biodisponibilidade em cerca de 50%,
porém tem boa distribuição tecidual, se
acumulando, principalmente, no líquido
sinovial.
- O diclofenaco é um pontente inibidor de
cicloxigenase muito itilizado no
tratamento de doenças reumáticas
inflamatórias e degenerativas como artrite
reumatoide, osteoartirte, espondiloartrite e
espondilite anquilosante. É usado também
em casos de dores da coluna vertebral, dor
pós-traumática e pós-operatória.
- O farmaco apresenta um efeito inibidor da
cox-1 e cox-2, mas seu efeito na enzima
constitutiva, cicloxigenase-1, promove
uma diminuição das prostaglandinas
auxiliares na formação do muco estomacal
porporcinando um efeito prejudicial do
ácido gastrico gerando úlceras gastricas.
Além disso, apresenta perfuração da
parede intestinal, hepatotoxicidade,
irritabilidade, convulsões, diplopia e
erupções cutâneas, como efeitos adversos.
- Os pacientes portadores de úlcera péptica,
reação de hipersensibilidade, hepatopata,
criança, gestante e lactantes, não devem
fazer o uso de diclofenaco.
- O diclofenaco pode aumentar a
concentração sérica de lítio, digoxina e
metotrexato quando administrados juntos.
O diclofenaco é mais potente que a
indometacina e o naproxeno.
Indometacina
- Sofre rápida absorção
gastrointestinal após
administração oral e alcança
o pico de concentração
plasmática em cerca de 2
horas.
- A indometacina apresenta
uma importante afinidade
com as proteínas plasmáticas.
- Sua metabolização é hepática e a excreção
pode ser através das fezes, urina ou bile.
- Devido aos graves efeitos colaterais, a
indometacina não é recomendada como
analgésico ou antitérmico.
- A indometacina é um dos fármacos mais
potentes na inibição das cicloxigenases,
porém apresenta uma certa seletividade
para a cicloxigenase-1 indicando um
efeito colateral gastrico.
- A indometecina é utilizada mais
comumente na artrite reumatoide,
espondilite anquilosante, crise aguda de
gota, osteoartrite de quadril e fechamento
do ducto arterial patente em neonatos.
- A indometacina antagoniza os efeitos
natriuréticos e anti-hipertensivos da
furosemida e dos diuréticos tiazídicos,
além disso, reduz os efeitos
anti-hipertensivos dos betabloqueadores e
dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA).
- Os principais efeitos adversos estão
relacionados com o sistema nervoso e
digestório (cefaleia frontal, vertigem,
tontura, confusão mental, alucinações, dor
epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas e
vômitos, sangramento gastrointestinal,
úlceras pépticas, diarreia delírio e outros).
Além desses efeitos, pode surgir
(incomum) neutropenia, trombocitopenia,
anemia aplásica, reação de
hipersensibilidade, prurido e crises
agudas.
- A indometacina é contraindicada para
pacientes como comorbidades
psiquiátricas, epilepsia, parkinsonismo,
gestantes, lactentes, pacientes com
doenças renais e lesões ulcerativas no
estômago ou duodeno.
O cetorolaco tem efeito anti-inflamatório
moderado, mas é um
potente analgésico, disponível via
oral, intramuscular ou preparação
oftálmica.
DICLOFENACO INDOMETACINA
AÇÃO COX-1 E COX-2 + SELETIVO COX-1
CINÉTICA Cp PICO 1 – 2 h
½ VIDA – 2 – 3 h
Cp PICO 1 – 2 h
½ VIDA – 2:30 h
DOSES MAX 150 mg/DIA MAX 100 mg/DIA
INDICAÇÕES ARTRITE REUMATÓIDE
OSTEOARTRITE
BURSITE
PÓS-OPERATÓRIO
DISMENORREIA
DOR – CÁLCULO RENAL
ARTRITE
REUMATÓIDE
GOTA
DOENÇA DE
HODGKIN
TOCOLÍTICO
EFEITOS
COLATERAIS
SANGRAMENTO E
ÚLCERAS TGI
REAÇÕES ALÉRGICAS
EDEMA
DEPRESSÃO DA FUNÇÃO
RENAL
EVENTOS
CARDIOVASCULARES
CEFALÉIA
NEUTROPENIA (inibe
motilidade)
TROMBOCITOPENIA
OUTROS MAIS POTENTE QUE
INDOMETACiNA E
NAPROXENO
ANTAGONIZA
EFEITOS DOS
DIURÉTICOS
TIAZÍDICOS
➔ Derivados do ácido propiônico
Principais representantes: ibuprofeno, naproxeno,
oxaprozina, cetoprofeno e flurbiprofeno.
Os medicamentos derivados do ácido propiônico
apresentam absorção por via oral, a qual é reduzida
se houver ingesta de alimentos concomitante.Além
disso, esses farmacos apresentam uma afinidadecom as proteínas plasmáticas, sendo metabolizados
no fígado e excretados, principalmente, pela via
urinária.
Esses medicamentos podem ser para o tratamento
da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite
anquilosante, artrite gotosa, sinovites,
tenossinovites, tendinites, processos inflamatórios
odontológicos e dismenorreia.
O medicamentos derivados do ácido propiônico são
eficazes como analgésicos em lesões traumáticas,
musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória
e como antipiréticos.
Apresentam efeitos adversos no trato
gastrointestinal, como dispepsia ou sangramento,
consequência da inibição enzimática da
cicloxigenase-1 (enzima costitutiva), responsavel
pela produção de prostaglandinas produtoras do
muco protedor do estômago. Porém, também
existem efeitos no sistema nervoso central, como
cefaleia, zumbidos e tontura.
Não recomendados para pacientes com doença
gastrointestinal alta, história de úlcera péptica,
insuficiência renal, gestantes, lactantes e pacientes
tratados com cumarínicos, uma vez que aumenta o
tempo de protrombina.
Apresentam uma certa toxicidade ao
trato gastrointestinal, gerando
desconforto epigástrico, náuseas,
vômitos, diarreia, azia, sensação de
plenitude, constipação etc.
CETOPROFENO NAPROXENO IBUPROFENO
CINÉTICA Cp PICO 1 – 2 h
½ VIDA – 2 h
Cp PICO 1 h
½ VIDA – 14 h
Cp PICO 15 – 30 min
½ VIDA – 2 - 4 h
DOSES 25 – 75 mg – 3 a
4x/DIA
MAX 1g/DIA ( 2 a 4 x )
CRIANÇAS - 5mg/kg ,
2x/DIA
200 – 800 mg/DOSE
(3-4x)
CRIANÇAS: FEBRE
5-10 mg/kg CADA 6 h.
AA 20-40 mg/kg/dia
(3-4)
INDICAÇÕES ARTRITE
REUMATÓIDE
OSTEOARTRITE
BURSITE
ARTRITE REUMATÓIDE
TENDINITE
BURSITE
GOTA
DISMENORREIA
CEFALÉIA
FEBRE
DOR BRANDA
EFEITOS
COLATERAIS
DISPEPSIA
DESCONFORTO
GÁSTRICO*
NÁUSEAS
VÔMITOS
DISPEPSIA
DESCONFORTO
GÁSTRICO
NÁUSEAS
VÔMITOS
SONOLÊNCIA
PIROSE
DOR EPIGÁSTRICA
NÁUSEAS; PIROSE
EVENTOS
CARDIOVASCULARE
S
OUTROS ANTAGONIZA
EFEITOS DA
BRADICININA
ANTAGONIZA EFEITOS
DOS DIURÉTICOS
TIAZÍDICOS, .
MENOS EFEITOS
CARDIOVASCULARES
ANTAGONIZA
EFEITOS DOS
DIURÉTICOS
TIAZÍDICOS,
➔ Derivados do ácido enólico
Principais representantes: Meloxicam e piroxicam
O meloxicam é um farmaco antigo, porém foi
descoberto uma certa seletividade para a COX-2.
- Os medicamentos derivados do ácido
enólico apresentam uma rápida absorção
pela via oral, e quando atingem a corrente
sanguínea têm uma grande afinidade com
as proteínas plasmáticas.
- Eles podem ser administrados mais de
uma vez ao dia, pois apresentam uma
meia-vida longa.
- Eles são excretados, principalmente, pela
urina e fezes.
- O uso dos medicamentos derivados do
ácido enólico é indicado para portadores
de artrite reumatoide, osteoartrite, atrite
reumatoide juvenil, espondilite
anquilosante, dor pós-operatória,
traumatismo, lombociatalgia e distensões
ligamentares.
- Os principais efeitos colaterais do uso dos
medicamentos derivados do ácido enólico
são os gastrointestinais, como a úlcera
péptica, pois bloqueiam a ação da
cicloxigenase-1 (constitutiva) afetando a
homeostase gastrointestinal.
- Além disso, os medicamentos derivados
do ácido enólico apresentam cefaleia,
mal-estar, zumbidos, rash, edema, prurido,
insônia, depressão, parestesias,
alucinações e aumento de creatinina como
possíveis efeitos colaterais.
- Eles são medicamenros contraindicados
para pacientes com úlcera péptica ativa,
história de hipersensibilidade, gestante,
lactante e muita cautela quando o paciente
for portador de alterações da coagulação.
- Seus supositórios não devem ser usados
por pacientes portadores de processos
inflamatórios no reto ou ânus ou em
pacientes com história recente de
sangramento anal ou retal.
CINÉTICA Cp PICO 3 – 5 h
½ VIDA – 45 – 50 h
Cp PICO 5 – 10 h
½ VIDA – 15 - 20 h
DOSES 20 mg/DIA 7,5 – 15 mg/dia
INDICAÇÕES ARTRITE
REUMATÓIDE
OSTEOARTRITE
ESPONDILITE
DISMENORRÉIA
PÓS-OPERATÓRIO
GOTA
OSTEOARTRITE
EFEITOS
COLATERAIS
SANGRAMENTO E
ÚLCERAS TGI
LESÕES
GÁSTRICAS
OUTROS NÃO DEVE SER
USADO COMO 1ª
ESCOLHA
10 x MAIS
SELETIVO PARA
COX-2
Efeitos adversos dos anti-inflamatórios
são esteroidais não seletivos
➔ Gastrointestinais
Os anti-inflamatórios não esteroidais tem uma
mecanismo de ação inibitório com a inibição, não
intencional, da enzima cicloxigenase-1 resultando
na não produção das prostaglandinas I2 com
funções de citoproteção gástrica promovendo uma
agressão ao estômago gerando úlceras pépticas.
Logo, a principal limitaçãono uso dos AINES são
os seus efeitos gastrointestinais que estão entre os
mais graves.
Os efeitos colaterais podem variar desde leve
dispepsia até hemorragia maciça causada por úlcera
gástrica perfurada, como resultado de inibição da
produção de prostaglandina I2.
Observação: os efeitos colaterais gastrintestinais
não se resumem apenas ao estômago.
As prostaglandinas I2 têm vários efeitos gástricos
protetores, como a redução na quantidade de ácido
estomacal produzido e a manutenção de uma
camada de mucosa protetora, assim aumentando a
produção de mucosa e melhorando o fluxo
sanguíneo local.
Observação: a irritação gástrica também pode ser
causada por irritação direta dos próprios
medicamentos. Embora os inibidores de COX-2
sejam mais específicos para a enzima COX-2,
alguns ainda retêm certa inibição de COX-1,
causando risco de sangramento gastrintestinal,
embora menos que AINEs não-específicos.
Ordem dos medicamentos com maiores
incidência de ulceras pépticas
Ibuprofeno < diclofenaco < naproxeno <
indometacina < piroxicam
➔ Renais
A prostaglandina promove a vasodilatação da
arteríola aferente, o uso de AINEs não seletivo
impede a formação de prostaglandina interferindo
no processo hemodinâmico da filtração
desencadeando uma insuficiência renal aguda.
Observação: o uso crônico ou abusivo dos
anti-inflamatório não esteroidais pode causar
nefropatia analgésica.
Em condições fisiológicas normais, as
prostaglandinas I2 (prostaciclinas) e o óxido nítrico
levam ao relaxamento do músculo liso no endotélio
vascular e, portanto, à vasodilatação. Além disso,
as prostaciclinas desempenham papel essencial na
regulação do tônus arterial aferente e eferente no
glomérulo, conhecido por desempenhar um papel
vital na preservação da função renal em estados
hipovolêmicos.
A inibição de produção de prostaciclinas, pelo uso
de AINEs, pode levar a uma taxa menor de
filtração glomerular, retenção de sal e água, e lesão
renal aguda. Esses mecanismos são particularmente
importantes em pacientes com hipovolemia e
insuficiência cardíaca crônica que sejam sensíveis a
mudanças na pressão de perfusão renal.
➔ Respiratórios
Os anti-inflamatórios não esteroidais apresentam
uma inibição do metabolismo do ácido
araquidônico pela anulação enzimática as
cicloxigenases levando ao aumento da produção de
leucotrienos, os quais tem ações brococonstritoras
diretas.
Até 10% dos pacientes com asma têm doença
exacerbada pelos AINEs.
➔ Hematológicos
Em condições fisiológicas normais, a enzima
cicloxigenase metaboliza o ácido araquidônico em
tromboxano A2 nas plaquetas, desencadeando uma
maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição.
Em contrapartida, a enzima cicloxigenase
metaboliza o ácido araquidônico em prostagladinas
no músculo liso, promovendo vasodilatação e
redução na agregação plaquetária. Esse contraste
proporciona uma homostasia, uma equilíbrio
delicado entre esses dois sistemas.
O uso de anti-inflamatórios não esteroidais leva à
redução da função e adesividade das plaquetas pela
inibição da ação da cicloxigenase interferindo na
produção de tromboxano A2 e prostaglandinas, e
assim há um maior tempo de sangramento.
Observação: a aspirina inibe irreversivelmente a
cicloxigenase de plaquetas tornando-as ineficientes
durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias, pois as
plaquetas não apresentam núcleo para repor as
cicloxigenases bloqueadas irreversivelmente.
Anti-inflamatórios não esteroidais
seletivos
Os anti-inflamatórios não esteroidaia não seletivos
são compostos com ação inibitória seletiva sobre
COX-2 e estão hoje em uso clínico; no entanto,
apesar de esses fármacos apresentarem menos
efeitosadversos no trato gastrointestinal, não estão
nem perto de serem tão bem tolerados como
esperado, pois apresentam sérios eventos
cardiovasculares adversos.
Ação
Farmacológica
Nome Genérico
Inibidores não
seletivos para a
COX-2
Ibuprofeno, Cetoprofeno, Diclofenaco,
Cetorolaco, Piroxicam, Tenoxicam.
Inibidores
seletivos para
COX-2
(coxibes)
Etoricoxibe, Celecoxibe, Nimesulide.
Os inibidores seletivos da COX-2 possuem
propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e
analgésicas semelhantes aos AINEs tradicionais,
porém não compartilham as ações antiplaquetárias
dos inibidores da COX-1.
➔ Celecoxibe
O celecoxibe é um inibidor altamente seletivo pela
cicloxigenase-2 (de forma reversível), o que facilita
o manejo das inflamações crônicas, além da
redução na toxicidade gastroduodenal.
O uso crônico dos coxibes pode aumentar o risco
de eventos cardiovasculares como infarto do
miocárdio, acidente vascular encefálico,
hipertensão arterial e falência cardíaca.
O celecoxibe é bem absorvido por via oral, com
concentração máxima em torno de 3 horas.Além
disso, é metabolizado no fígado através do
citocromo P450, com excreção nas fezes e urina, e
tem meia-vida de 11 horas, sendo normalmente
administrado uma vez ao dia, mas pode ser
administrado duas vezes ao dia.
Ele é indicado para pacientes com artrite
reumatoide, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil,
espondilite anquilosante, dismenorreia e outros
processos inflamatórios articulares.
O celecoxibe apresenta cefaleia, dispepsia, diarreia
e dor abdominal como efeitos adversos. Além
disso, alguns estudos demonstraram que seu uso
pode estar relacionado com o desenvolvimento de
eventos cardiovasculares trombóticos (infarto
agudo do miocardio, angina instável, trombos
cardíacos, AVC e ataque isquêmico transitório
(AIT), além de possível lesão renal.
O celecoxibe deve ser evitado em pacientes com
doença hepática, cardíaca ou renal grave,
hipovolemia e pacientes alérgicos a sulfonamidas.
O celecoxibe apresenta algumas interações
medicamentosas, assim pode elevar os níveis do
propranolol, de alguns antidepressivos
(amitriptilina) e de neurolépticos (risperidona);
além disso, alguns fármacos como fluconazol e
fluvastatina podem aumentar os níveis plasmáticos
de celecoxibe.
CELECOXIBE
CINÉTICA Cp PICO 2 – 4 h
½ VIDA – 6 – 12 h
DOSES 100 mg/ 1- 2x DIA
INDICAÇÕES ARTRITE REUMATÓIDE
OSTEOARTRITE
PÓS-CIRURGICO
EFEITOS
COLATERAIS
FORMAÇÃO DE TROMBOS
HIPERTENSÃO
INSUFICIÊNCIA RENAL E CARDÍACA
➔ Nimesulidade (derivado da sulfonilida)
A nimesulida é um inibidor seletivo da
cicloxigenase-2 e apresenta ações analgésicas,
antiinflamatórias e antipiréticas. Além da inibição
seletiva da COX-2, neutraliza a formação de
radicais livres de oxigênio produzidos durante o
processo inflamatório.
Observação: a nimesulida é um inibidor fraco de
prostaglandina E, porém promove uma inibição na
função de leucocitos; além disso, ela é útil para
paciente com hipersensibilidade alérgica a aspirina
e outros AINEs.
A nimesulida sofre rápida absorção gastrointestinal,
alcançando o pico de concentração plasmática
dentro de I a 2 horas. Além disso, ela sofre
metabolização hepática, circulação êntero-hepática,
e é eliminada pelas fezes (73%) e pela urina (24%).
A nimesulida é indicada no tratamento de estados
febris, processos inflamatórios relacionados com a
liberação de prostaglandinas (osteoarticulares e
musculoesqueléticas), e como analgésico em
cefaleias, mialgias, e no alívio da dor
pós-operatória.
Em virtude da sua atividade seletiva sobre a
COX-2, apresenta menor incidência de efeitos
colaterais gastrointestinais.Mas pode causar
cefaleia, sonolência, tontura, urticária, coceira,
icterícia, perda de apetite, dor de estômago, enjoo,
vômito, diarreia, diminuição do volume urinário,
urina escura, diminuição da temperatura do corpo e
asma.
A nimesulida não deve ser usada por pacientes
portadores de hemorragias gastrointestinais, úlcera
duodenal ou gástrica, patologias hepáticas e com
insuficiência renal.
NIMESULIDA
CINÉTICA Cp PICO 1 –2 h
½ VIDA – 2– 5 h
DOSES 100 mg/ 2x DIA
INDICAÇÕES TRATAMENTOS ORAIS
DISMENORRÉIA
INFLAMAÇÃO UROLÓGICAS
INFLAMAÇÃO TRATO RESPIRATÓRIO SUPERIOR
ARTRITE REUMATÓIDE
OSTEOARTRITE
EFEITOS
COLATERAIS
SANGRAMENTO E ÚLCERAS TGI
OUTROS INIBIDOR FRACO DA PGE
INIBE FUNÇÃO DE LEUCÓCITOS
BOM PARA HIPERSENSIBILIDADE AAS E OUTROS
AINEs
Efeitos adversos dos anti-inflamatórios
são esteroidais seletivos
➔ Cardiovasculares
Os AINEs seletivos promovem uma inibição
enzimática da cox-2 desencadeando uma
diminuição da prostaglandina I2, porém as
plaquetas apresentam cox-1, a qual não será inibida
desencadeando um evento trombótico pela perda de
equilíbrio entre os eventos inflamatórios.
Os inibidores específicos de COX-2 foram
introduzidos no mercado para evitar os efeitos
colaterais comuns e graves sobre o trato
gastrintestinal alto pela inibição da COX-1 por
AINEs não-específicos. Contudo, as preocupações
acerca de sua segurança cardiovascular limitaram
seu uso disseminado.
Há um aumento, dependente da dose, no risco de
eventos trombóticos, tanto cardíacos quanto
cerebrais.
O rofecoxibe e o valdecoxibe foram retirados do
mercado devido ao aumento do número de eventos
cardiovasculares associados especificamente a
essas 2 drogas.
O risco é mais alto em pacientes com doença
cardiovascular pré-existente, e, portanto, o uso de
inibidores de COX-2 é contraindicado para
pacientes com insuficiência cardíaca, doença
cardíaca isquêmica, e doença vascular periférica e
cerebrovascular.
➔ Cicatrização óssea
Há um risco teórico de que os AINEs,
em particular os inibidores de COX-2,
causem redução da taxa de cicatrização óssea e
aumento da incidência de não-consolidação de
fraturas.
Após uma fratura, há maior produção
de prostaglandinas como parte da resposta
inflamatória, o que aumenta o fluxo sanguíneo
local. Acredita-se que o bloqueio desse mecanismo
seja prejudicial à cicatrização dos ossos; contudo,
atualmente, não há provas científicas de alta
qualidade para confirmar isso.
Resumo
AINEs
Atípicos O uso de AINES atípicos são indicados
para dor leve a moderada, estes vão ter
maior ação analgésica e não interferem
tanto na inflamação.
Típicos Não são recomendados para dor
pós-cirurgica de forma intra-venosa, é
melhor usar os opioides.
Não são recomendados em casos de
trauma e infecçoes, quando a inflamação
é essencial.
Muito cuidado com idosos por conta do
risco de sangramento gástrico, e com
gestantes pelos efeitos tetratrogenicos (o
AAS em baixas doses é o mais indicado,
porém suspender antes do parto pelo
risco de trabalho de parto prolongado,
sangramentos, e fechamento intrauterino
do ducto arterioso).
Não utilizar em pacientes com úlceras
gástricas (deve-se evitar o uso ou
associa-lo a protetores gástricos).
Não utilizar em pacientes com disfunção
renal e hepática.
Seletivos Tem maior risco de complicações
cardiovasculares e propensão trombótica.
Não utilizar em pacientes com
insuficiência cardíaca grave e
cardiopatias isquêmicas.