Amenorréias ginecologia

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RESUMO GO – Luma Gabriella Santos Toledo
AMENORRÉIAS
Ação hormonal no aparelho genital feminino
Hipomenorreia – redução nos dias de duração ou no fluxo. 
Oligomenorreia – redução na frequência das menstruações (intervalos maiores que 35 dias). 
Criptomenorreia – o sangramento não se exterioriza por alterações do trajeto de saída (agenesia de colo, hímen imperfurado ou septo transverso). 
Amenorreia – ausência da menarca ou ausência da menstruação por, no mínimo, três ciclos menstruais consecutivos ou seis meses.
Atraso menstrual – ausência da menstruação por período inferior a três ciclos.
Observações
• Idade média da menarca: 12,7 anos
• 95% menstruam aos 16 anos
• Investigação inicia-se SEMPRE com anamnese e exame físico completos
• Atrasos menstruais inferiores a 3 ciclos não requerem investigação
• Importância do uso racional dos recursos diagnósticos
Objetivos do tratamento:
• Estabelecer diagnóstico etiológico e, se possível, tratá-lo; • Restabelecer a ocorrência de fluxos menstruais; • Tratar a infertilidade; • Evitar perda de massa óssea e baixa estatura; • Identificar a presença de fatores de risco cardiovasculares.
A amenorreia, definida como a ausência de menstruação no período da menacme, é classicamente dividida em dois tipos: 
Amenorreia primária: paciente nunca menstruou - a não ocorrência de menarca até os 16 anos de idade, com presença de caracteres sexuais secundários, ou a não ocorrência de menarca até os 14 anos de idade em meninas sem desenvolvimento de caracteres sexuais secundários. 
Amenorreia secundária: a ausência de menstruação por 6 meses ou por um período equivalente a três ciclos habituais, em mulher que previamente menstruava. Períodos menores de ausência de mênstruo são referidos comumente como atraso menstrual. 
A amenorreia pode ser fisiológica (infância, gestação, lactação, puerpério, menopausa) ou patológica (atraso do desenvolvimento puberal, pseudo-hermafroditismo, sinéquias uterinas), sendo apenas um sintoma de várias entidades clínicas possíveis. 
Para que ocorra o fluxo menstrual, é necessária a integridade anatômica e fisiológica do sistema reprodutor feminino, dividido didaticamente em quatro “compartimentos”: 
1. O hipotálamo e o sistema nervoso central (SNC), que representam o controle primário do ciclo menstrual, sofrendo influência endógena (esteroides sexuais e outros hormônios, por mecanismos de feedback) e também do ambiente externo.
2. A hipófise anterior, que, como resposta ao hormônio liberador de gonadotrofinas hipotalâmico (GnRH), secreta os hormônios foliculoestimulante (FSH) e luteinizante (LH), atuantes no ovário. 
3. O ovário, que secreta estrogênio e progesterona, em resposta às gonadotrofinas (LH e FSH) produzidas pelo eixo hipotálamo-hipófise. 
4. A vagina e o útero, que devem ser patentes para exteriorização do fluxo, sendo que o útero deve ter um endométrio responsivo às variações hormonais cíclicas.
A menstruação normal exige produção adequada de hormônios esteroides. A redução da função ovariana (hipogonadismo) resulta de ausência de estimulação pelas gonadotrofinas (hipogonadismo hipogonadotrófico) ou de insuficiência ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico)
Obs: Genitália interna — O trato urogenital interno é derivado de dois conjuntos de ductos, os ductos de Wolff (mesonéfricos) e ductos de Müller (paramesonéfricos), os quais estão presentes precocemente em ambos os sexos.
Genitália externa — A genitália externa se desenvolve de precursores comuns a ambos os sexos: tubérculo genital, protuberância genital (eminências labioescrotais), dobras urogenitais (pregas urogenitais) e seio urogenital. 
DESENVOLVIMENTO GONADAL (inicia na 5 semana) — Vários genes já foram identificados como essenciais para o desenvolvimento tanto dos ovários como dos testículos. São denominados Emx2, Igf1r/Irr/Ir, Lhx9, M33, Sf1e Wt1. 
 
São inúmeras as causas de amenorreia. Compreendem alterações genéticas, endócrinas, neurológicas, psíquicas e anatômicas.
A classificação da amenorreia de acordo com o compartimento em que se origina a disfunção: 
(1) Compartimento I – desordens do trato de saída do fluxo menstrual (uterovaginais); 
(2) Compartimento II – desordens gonádicas (ovarianas); 
(3) Compartimento III – desordens hipofisárias; 
(4) Compartimento IV – desordens hipotalâmicas. 
Investigação
Anamnese: DUM(?), galactorréia(?), uso de medicamentos, comorbidades(?), alterações neuropsíquicas, curetagens (?)
Exame físico: ausência de vagina, hímen imperfurado, agenesia do colo, estigmas de Turner, ausência de caracteres sexuais.
Excluir gravidez(!!!)
Dosagem de Prolactina e do TSH
Dosagem do TSH
Detecção do hipotireoidismo sub clínico, quando o TSH é elevado com T4 normal. 
Investigar: letargia, intolerância ao frio, constipação, ganho de peso, retenção hídrica,pele seca, rouquidão, edema periorbital, fâneros quebradiços.
Propedêutica nas Amenorréias
Investigação da Amenorréia Primária
Deve ser realizada de acordo com a presença ou ausência dos caracteres sexuais secundários.
A principal causa de amenorréia primária sem o desenv. sexual secundário é a disgenesia gonadal, e neste caso, a síndrome de Turner é a causa mais comum.
·	Investigação das amenorreias primárias 
Caracteres sexuais (ausentes): 
Falência hipotalâmica ou hipofisária
Sindrome de Kallmann (Anosmia): é a mais conhecida das neuropatias determinantes de amenorreia hipotalâmica. Pode ocorrer esporadicamente ou em padrão familiar. Está presente em cerca de 50% dos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico sem causa aparente que cursam com amenorreia primária. A causa desta síndrome é uma falha na migração das células neuronais olfatórias e das células produtoras de GnRH (derivadas dos placoides olfativos) do epitélio nasal da placa cribiforme do nariz até a área pré-óptica e hipotalâmica durante a embriogênese. 
Foi inicialmente descrita em homens. Consiste na tríade de anosmia (agenesia do bulbo olfatório) ou hiposmia, hipogonadismo hipogonadotrófico e cegueira para cores. 
Na mulher, caracteriza-se por amenorreia primária por secreção deficiente de GnRH, infantilismo sexual e anosmia ou hiposmia. A exame físico, apresentam infantilismo sexual e biotipo eunucoide, embora possa haver algum grau de desenvolvimento mamário. Os ovários são pequenos, com folículos pouco desenvolvidos e os níveis de gonadotrofinas são baixos. Essas pacientes respondem de forma excelente à administração pulsátil de GnRH exógeno, sendo este o tratamento de primeira escolha. Caso não haja desejo de gravidez, pode se optar por uma reposição com estrogênios e progestógenos exógenos. Outros defeitos associados podem incluir fenda labial e palatina, ataxia cerebelar, surdez neurossensorial, agenesia renal unilateral (40% dos casos), alterações no centro da sede e distúrbios na secreção de vasopressina. O cariótipo é normal.
FSH/LH alto: 
Falência ovariana Prematura (precoce): É definida como a falência ovariana antes dos 40 anos de idade. Pode ser adquirida, resultante de irradiação pélvica, quimioterapia (ex.: uso de ciclofosfamida), processos infecciosos autoimunes, cirurgias, tumores, resistência ovariana às gonadotrofinas (síndrome de Savage) ou idiopática. Dependendo da época em que se manifesta, pode determinar amenorreia primária ou secundária. 
Na pré-puberdade, a deficiência estrogênica causa o hipodesenvolvimento dos caracteres sexuais secundários.
Disgenesia Gonadal (Sd. de Turner - 45 X0, outras XY ou XX, Ovários em Fita): ausência de células germinativas nas gônadas, as quais ficam destituídas de atividade endócrina. A disgenesia gonadal está na maioria dos casos associada às alterações cromossômicas, em especial à síndrome de Turner, que responde por cerca de 50% dos casos. Desta forma, em toda paciente com amenorreia primária, é essencial a realização de cariótipo. O diagnóstico definitivo da disgenesia gonadal é realizado pela biópsia das gônadas. Pode ser classificada em disgenesia gonadossomática ou disgenesia gonadal pura.
 - Disgenesia gonadossomática ou Sd. de Turner: omais comum dos cariótipos em mosaico é o 45,X / 46, XX. Aproximadamente 30 a 40% das mulheres com amenorreia primária apresentam ovários em fita (disgenesia). Estes são identificados frequentemente na puberdade, quando não se evidencia o desenvolvimento adequado dos caracteres sexuais secundários. A genitália é feminina e pré-púbere; útero, vagina e trompas estão presentes, mas infantilizados.
- Disgenesia gonadal pura: indivíduos 46, XX ou 46, XY com fenótipo feminino que possuem gônadas em fita (ovários ou testículos). As meninas afetadas costumam ter altura média e não possuem nenhum dos estigmas da síndrome de Turner, mas têm níveis elevados de FSH porque as gônadas em fita não produzem hormônios esteroides nem inibina. 
Hermafroditismos: O hermafroditismo verdadeiro é uma condição muito rara. Caracteriza-se pela presença de ovário e testículo separadamente, em gônadas opostas, ou mais comumente na mesma gônada (ovotéstis). O cariótipo pode ser 46 XX (70%), 46 XY ou mosaico. Um útero encontrase quase sempre presente, mas a disposição da genitália interna varia consideravelmente, em geral, de acordo com a gônada adjacente, incluindo estruturas wolffianas e müllerianas. Por esta razão, cerca de 2/3 menstruam, mas nunca as que apresentam genótipo XY. A genitália externa apresenta aspecto variável, o que irá depender da gônada dominante. Em geral, ela é quase sempre ambígua, mas cerca de 75% dos casos relatados foram criados como homens. Por ocasião da puberdade, mais de 80% destes indivíduos desenvolvem ginecomastia, e aproximadamente metade menstrua.
Deficiência de 17 alfa-Hidroxilase (CYP17): É uma rara desordem de transmissão genética autossômica recessiva, que afeta as suprarrenais e as gonadas. A enzima participa de diversas etapas da produção de mineralocorticoides e esteroides sexuais. Esta deficiência enzimática acarreta baixa produção de cortisol, 17-hidroxiprogesterona e de esteroides sexuais. Devido à interrupção da esteroidogênese, não há retroação efetiva pelo cortisol, que ocasiona elevação dos Hormônios Adrenocorticotrófico (ACTH), da 11-deoxicorticosterona e corticosterona, que são hipertensivos, e da progesterona. Uma vez que a produção de androgênios é fundamental para a produção de estrógenos, as pacientes com esta deficiência enzimática apresentam amenorreia primária e ausência de características sexuais secundárias, além de hipernatremia, hipertensão, elevação de ACTH e hipocalemia. Os níveis diminuídos desta enzima acarretam uma diminuição do cortisol, que, por sua vez, leva a um aumento do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH). 
Pode estar associada a cariótipos 46, XX ou 46, XY. Indivíduos com cariótipo 46, XY não têm útero, uma característica que os distingue de indivíduos com cariótipo 46, XX, uma vez que a produção de hormônio antimülleriano não é afetada; entretanto, o desenvolvimento de suas genitálias será comprometido pela deficiência androgênica, resultando em fenótipo feminino.
Deficiência de 5 alfa-redutase: as pacientes com este distúrbio possuem genótipo XY e, portanto, apresentam testículos. Devido ao fator de inibição mülleriano funcionante, não possuem estruturas müllerianas, porém apresentam desenvolvimento de genitália externa feminina ou ambígua. A diferenciação masculina normal do seio urogenital e da genitália externa não ocorre devido à ausência da di-hidrotestosterona, que seria convertida a partir da testosterona pela 5 alfa-redutase. Entretanto, a genitália masculina interna derivada dos ductos de Wolff está presente e normal, pois este desenvolvimento requer apenas testosterona. 
Pode apresentar vários fenótipos que se correlacionam com o grau de deficiência enzimática. O mais comum é uma genitália ambígua com pênis reduzido, simulando um clitóris e meato uretral perineal, próximo à pseudovagina. Na puberdade, a elevação da produção de testosterona irá produzir alterações no timbre da voz, ereção, libido masculina, aumento do pênis e desenvolvimento normal das mamas para o sexo masculino, o que torna o manejo extremamente difícil, na dependência do sexo de criação do indivíduo. O diagnóstico é estabelecido pela relação testosterona/DHT, que se apresenta alta, principalmente após estimulação com hCG.
Obs: Pacientes com deficiência de 5 alfa-redutase diferem de pacientes com insensibilidade aos androgênios pela ausência de desenvolvimento de mamas na puberdade e pelos normais.
Caracteres sexuais (presentes): 
Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: inclui uma série de malformações relacionadas ao desenvolvimento e à fusão dos ductos paramesonéfricos. 
O cariótipo é feminino (46 XX). Os ovários são normais e, portanto, o desenvolvimento sexual secundário é completo. O eixo neuro-hormonal é funcionante e os ciclos são geralmente ovulatórios, não ocorrendo apenas o sangramento menstrual. Sua frequência é de 1/5.000 mulheres. Um exame ginecológico minucioso pode revelar o diagnóstico, sendo identificada a vagina curta e em fundo cego. 
Inclui uma diversidade de malformações: ausência ou hipoplasia uterina, da porção superior da vagina e tubas anômalas. Cerca de 5% a 12% apresentam anormalidades ósseas. As principais malformações urinárias associadas são agenesia renal, rim pélvico ou em ferradura, sendo que 40% apresentam um sistema coletor duplicado e 15% possuem rim único.
Malformações dos Ductos de Müller: Os ductos de Müller originam a genitália interna feminina (útero, trompas e dois terços superiores da vagina). As malformações müllerianas associadas à amenorreia podem corresponder à agenesia, à hipoplasia uterina ou a causas obstrutivas, como septo vaginal transverso e a imperfuração himenal.
Várias malformações são possíveis por defeitos de canalização, de reabsorção ou de fusão dos ductos de Müller, que darão origem a fenótipos diferentes. Apesar de nem todas estarem relacionadas à amenorreia, essas são as principais malformações müllerianas: Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster -Hauser; Hímen imperfurado e septo vaginal transversal; Utero unicorno; Utero septado; Útero bicorno; Útero didelfo; Septo vaginal longitudinal.
Síndrome de Morris ou insensibilidade completa aos androgênios: Representa o pseudo-hermafroditismo masculino. 
Decorre da insensibilidade periférica aos androgênios em indivíduo com genótipo 46 XY. Em outras palavras, genotipicamente são homens (XY), mas têm um defeito que impede a função normal do receptor androgênico, levando ao desenvolvimento do fenótipo feminino. Por esse motivo, tais pacientes desenvolvem características sexuais secundárias femininas, mas não apresentam menstruação. 
Hímen imperfurado e septo vaginal transversal: obstruem o trajeto uterovaginal e constituem-se em causas de criptomenorreia, já que a descamação endometrial ocorre, porém o sangramento não é exteriorizado. A apresentação habitual se caracteriza por dor pélvica cíclica associada à ausência da menarca em menina com caracteres sexuais secundários presentes. 
O diagnóstico é clínico, com a visualização direta da malformação e, quando há sangue retido, pela presença de hematocolpo, hematométrio e até mesmo hematoperitônio. 
Devemos suspeitar sempre destas entidades em adolescentes que apresentem dor pélvica cíclica sem hemorragia menstrual. O bloqueio ao fluxo menstrual pode predispor à endometriose. O diagnóstico é confirmado por ultrassonografia e o tratamento cirúrgico deve ser imediato.
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A amenorreia primária é geralmente resultado de alguma anormalidade genética ou anatômica. Entretanto, todas as causas de amenorreia secundária podem se apresentar como amenorreia primária. 
As causas mais comuns de amenorreia primária são disgenesia gonadal (50%), hipogonadismo de causa hipotalâmica (20%), ausência de útero, cérvice ou vagina (15%), septo vaginal ou hímen imperfurado (5%) e doença hipofisária (5%). 
Os aspectos mais importantes a serem avaliados nas amenorreias primárias são a presença ou ausência de caracteres sexuais secundários(entenda-se, aqui, especialmente a presença de mamas desenvolvidas), a presença ou ausência de útero e os níveis de FSH: 
-> Se não há desenvolvimento mamário (ausência de telarca), as etiologias mais prováveis são atraso funcional do desenvolvimento puberal (FSH baixo ou normal) e disgenesia gonadal (FSH elevado). 
-> Se há desenvolvimento mamário, há sinal de ação estrogênica e, portanto, de funcionamento ovariano. Nesses casos, quando o útero é ausente, os diagnósticos mais prováveis são agenesia mülleriana e insensibilidade androgênica. 
-> Se há desenvolvimento mamário e o útero é presente, as etiologias devem ser as mesmas das amenorreias secundárias, apenas ocorrendo antes que a adolescente tenha a sua primeira menstruação. Ao se avaliar a paciente com amenorreia primária e telarca presente, deve-se antes de tudo descartar gestação pela história ou por exame laboratorial. A seguir, é necessário afastar a criptomenorreia, isto é, a ausência de fluxo menstrual devido ao bloqueio da saída do mênstruo, por hímen imperfurado ou septo vaginal. É frequente a dor pélvica cíclica, podendo ocorrer hematocolpo, hematometra e até derrame intraperitoneal. O tratamento é cirúrgico, suscitando a procura de outras malformações congênitas no trato genital. 
O segundo passo é verificar a normalidade do restante da anatomia, isto é, se a paciente apresenta útero e vagina, e se esta é completa ou curta. Para isso, lança-se mão do exame físico, da ultrassonografia e/ou da ressonância nuclear magnética. Uma prova de progesterona pode ser utilizada nesse momento, caso não se disponha ponha de outros meios diagnósticos; quando positiva, estabelece a anovulação como etiologia, pois indica tanto uma anatomia íntegra e responsiva à estimulação hormonal quanto um ovário produtor de estrogênio. 
Os casos com anatomia normal representam uma disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, e o restante da investigação segue o mesmo protocolo para amenorreias secundárias. Nas pacientes com vagina ausente ou curta, ou com útero ausente ou rudimentar, é aconselhável a realização de cariótipo. Caso o cariótipo seja normal (46 XX), estamos frente a uma síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. No caso de ausência de útero/vagina, mas com cariótipo 46 XY, trata-se de uma insensibilidade completa aos androgênios (síndrome de Morris ou feminização testicular).
·	Investigação das amenorreias secundárias 
Das mulheres com amenorreia secundária que não estão grávidas, cerca de 40% apresentam alterações ovarianas, 35% disfunção hipotalâmica, 19% alterações hipofisárias e 5% patologias uterinas. 
A investigação das amenorreias secundárias segue um “roteiro” didaticamente estabelecido. Os “tempos” de investigação da amenorreia são uma orientação que não necessariamente tem de ser seguida, pois depende do caso em estudo, da experiência do médico e dos recursos técnicos e laboratoriais colocados à sua disposição.
·	Primeiro tempo: em primeiro lugar, é essencial descartar gravidez, pois é a causa mais comum de amenorreia secundária. É importante lembrar que mesmo a presença de um aparente sangramento menstrual não exclui gravidez, visto que um número substancial de gestações está associado a sangramento no primeiro trimestre. Portanto, a solicitação de um B-hCG é fundamental.
A história e o exame físico vão orientar possíveis diagnósticos etiológicos a serem confirmados no seguimento da investigação: 
1. A síndrome de Asherman (sinéquias uterinas) é a única causa uterina de amenorreia secundária e deve ser excluída e buscada na história clínica. A paciente deve ser questionada quanto à ocorrência prévia de hemorragia pós-parto, infecção endometrial, manipulação uterina, como curetagem, histeroscopia cirúrgica, dilatação, etc. 
2. O peso e a altura da paciente devem ser obtidos para estimativa do Índice de Massa Corporal (IMC). 
IMC > 30 kg/m2 é observado em aproximadamente 50% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). 
Mulheres com IMC < 18,5 kg/m2 têm com frequência amenorreia funcional hipotalâmica, associada a distúrbios dietéticos ou exercícios extenuantes. Assim, alterações na dieta, perda de peso recente, estresse, hábitos de exercícios físicos, doenças agudas e crônicas devem ser investigados, pois suscitam a possibilidade de amenorreia hipotalâmica, um diagnóstico geralmente de exclusão. 
3. A ocorrência de alguns sintomas de deficiência estrogênica, como fogachos, secura vaginal, diminuição da libido e alterações no sono, podem estar associados a estágios iniciais de falência ovariana. 
4. O uso de medicamentos que podem se associar à amenorreia deve ser investigado: recente iniciação ou descontinuação de contraceptivos orais, uso prolongado de contraceptivos de baixa dosagem, drogas androgênicas como danazol e progestágenos em alta dose, drogas que podem cursar com aumento da prolactina sérica (metoclopramida, antipsicóticos, ranitidina, Hiperprolactinemia). 
5. Sintomas de hiperandrogenismo, como acne e hirsutismo, também podem sugerir o diagnóstico de SOP.
·	Segundo tempo: além do B-HCG, devem-se solicitar prolactina (PRL, para excluir hiperprolactinemia), FSH (para excluir falência ovariana) e hormônio estimulante da tireoide (TSH, para doenças tireoidianas). 
Se houver sinais de hiperandrogenismo, sulfato de de-hidroepiandrosterona (S-DHEA) e testosterona também devem ser solicitados. Concomitantemente, podemos realizar o teste da progesterona, que verifica, além da patência do trato genital, a presença de estrogênio suficiente circulante: administram-se 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (ou outro progestágeno em dose equivalente) durante 7 a 10 dias. Decorridos 2 a 7 dias do fim da administração, se ocorrer hemorragia de privação, o teste será considerado positivo, e poderemos concluir que: 
a) o trato genital é competente; 
b) o endométrio se prolifera em resposta aos estrogênios circulantes; 
c) o ovário secreta estrogênios, que apresentam níveis séricos normais (> 40 pg/mL); 
d) hipófise e hipotálamo atuam conjunta e adequadamente, estimulando a secreção ovariana. Em outras palavras, um teste de progesterona positivo diagnostica como a causa da amenorreia. 
Caso não ocorra hemorragia de privação, o teste é considerado negativo. Isso acontece por algum dos seguintes motivos: 
a) gestação; 
b) obstrução nas vias de drenagem ou ausência de útero; 
c) inexistência de endométrio ou ausência de receptores endometriais para estrogênio (amenorreia primária), ou 
d) ausência de atividade estrogênica (hipogonadismo: estradiol < 30 pg/mL). Uma vez afastada a primeira possibilidade, procede-se ao passo seguinte. 
A prova de progesterona ( Avalia o status estrogênico e a patência do compartimento I. Adm acetato de medroxiprogesterona (ou similar) 10 mg/dia oral por cinco dias.): é uma maneira indireta e clássica de determinar se há estrogênio suficiente para produzir proliferação endometrial; o estradiol sérico, com uma coleta única pode aferir concomitantemente os níveis basais de vários outros hormônios e ser rapidamente elucidativa. O teste é válido, sim, no sentido de reafirmar à mulher que ela tem condições de menstruar novamente, que a secreção de estrogênio não é marcadamente reduzida (geralmente > 40 pg/mL) e que a causa da amenorreia provavelmente é uma disfunção hormonal de mais fácil resolução. 
A ocorrência do sangramento de supressão, dois a sete dias após o término do esquema, significa que o estrogênio endógeno ocasionou a proliferação endometrial normal (os níveis de estrógenos devem ser > 40 pg/ml) e o trajeto de saída está pérvio. Neste caso, como as dosagens de TSH e de prolactina são normais, é possível concluir que houve anovulação: a presença do estrogênio endógeno garantiu uma resposta endometrial satisfatória, mas não houve antagonização pela progesterona.
·	Terceiro tempo: tecem-se as primeiras conclusões, conforme resultados dos exames: 
Dosagem de prolactina: Suas funções fisiológicas incluem lactação, inibição da função reprodutiva e inibição do impulso sexual. Hiperprolactinemiainibe a secreção pulsátil do GnRH (hipoestrogenismo, osteoporose)
Investigar: As amostras não devem ser colhidas após a paciente acordar ou após procedimentos, estimulação mamária, estresse ou exame físicos.
-> PRL elevada: o nível de prolactina pode estar transitoriamente aumentado devido ao estresse ou à alimentação. Recomendamos, portanto, repetir a medida do pool da prolactina e a pesquisa da macroprolactina, apenas após a confirmação dessa alteração, seguir a abordagem apropriada da hiperprolactinemia. 
A hiperprolactinemia promove amenorreia pela inibição da secreção pulsátil do GnRH. Este efeito pode ser contornado com o uso de agonistas da dopamina, como a bromocriptina e a cabergolina, pela inibição da secreção de prolactina.
São fatores liberadores de prolactina: Hormônio de Liberação da Tireotrofina (TRH), Hormônio de Liberação da Gonadotrofina (GnRH), 17 b-estradiol, serotonina, histamina, peptídio intestinal vasoativo, substância P, encefalinas, b-endorfinas e opioides. São fatores inibidores da prolactina: ácido gama-aminobutírico (GABA), ácido piroglutâmico, dopamina e somatostatina.
- 1/3 das mulheres com hiperprolactinemia são encontrados microadenomas (+ comum é o prolactinoma). Estes determinam galactorreia e/ou amenorréia. 
- Quando prolactina >100 ng/mL investigar prolactinoma por RNM da hipófise. Conduta: 
OBS: Um dos mecanismos pelo qual o hipotireoidismo pode causar amenorreia é o seguinte: a redução primária nos níveis circulantes de tireoide provoca aumento compensatório no Hormônio Hipotalâmico Liberador da Tireotrofina (TRH). Como parte do eixo da tireoide, o TRH aumenta o TSH, estimulando os tireotrofos hipofisários. Além disso, o TRH liga-se também aos lactotrofos hipofisários, aumentando a secreção de prolactina.
O aumento da prolactina circulante resulta em aumento compensatório da dopamina central, o principal inibidor da secreção de prolactina. O aumento nos níveis centrais da dopamina altera a secreção de GnRH, rompendo, consequentemente, a secreção gonadotrófica cíclica normal e impedindo a ovulação.
São inúmeras as causas de hiperprolactinemia, a saber: 
- Condições fisiológicas: Anestesia; Cirurgias torácicas de grande porte; Distúrbios da parede torácica (traumas, queimaduras, herpes, percussão); Coito; Estimulação da papila mamária; Gestação; Lactação; Estresse; Sono; Pós-parto.
- Distúrbios hipotalâmicos: Cisticercose. Cisto aracnoide. Cisto dermoide. Cistos suprasselares. Craniofaringioma (pelos seus sintomas compressivos). Glioma cístico. Histiocitose. Neurotuberculose. Pseudotumor cerebral (pseudoprolactinomas). Sarcoidose. Tuberculose. Tumores da Pineal.
- Hipofisários: Acromegalia. Adenoma hipofisário (microadenoma ou macroadenoma). Administração de hormônio de liberação da tireotrofina. Craniofaringioma. Doença de Addison. Hipofisite linfoide. Hipotireoidismo. Histiocitose. Neoplasia endócrina múltipla. Pós-contracepção oral. Sarcoidose. Síndrome de Cushing. Síndrome de Nelson. Traumatismo da haste hipofisária. Tuberculose. Tumores metastáticos (principalmente pulmões e mama). Síndrome da sela vazia.
- Condições sistêmicas: Cirrose hepática. Insuficiência renal. Produção ectópica (hipernefroma, sarcoma broncogênico). Retroalimentação na inanição.
Hipotireoidismo -> Cai T4 livre -> Estimula TRH -> Hiperplasia hipofisária com hiperprolactinemia. Boa resposta com TR dos hormônios tireoidianos.
- Uso de fármacos (causa mais comum, seguida dos adenomas produtores de prolactina): Antagonistas da dopamina (fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpiperidina, dibenzoxazepina, di-hidroindolona, procainamida, metoclopramida). Neurolépticos (fufenazina, haloperidol, penfluridol, pimozida, pipotiazina). Antidepressivos tricíclicos (amoxapina, imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina). Fluoxetina. Cimetidina. Ranitidina. Estrogenioterapia. Metildopa. Opiáceos. Reserpina. Sulpirida. Verapamil. Anticoncepcionais orais.
 OBS: a dopamina inibe a produção de Prolactina pela hipófise anterior. Lesões que interrompem a liberação de dopamina podem resultar em hiperprolactinemia.
-> TSH diminuído/aumentado: seguir investigação e tratamento para doenças da tireoide (hipertireoidismo e hipotireodismo). 
 Detecção do hipotireoidismo subclínico (TSH elevado com T4 livre normal)
-> FSH aumentado (> 20 mUI/ml) indicam que há integridade do eixo hipotálamo-hipofisário e não está ocorrendo produção adequada dos hormônios ovarianos: quando há hipoestrinismo, indica hipogonadismo hipergonadotrófico – em outras palavras, falência ovariana precoce (ou disgenesia gonadal nas amenorreias primárias). O cariótipo deve ser considerado em pacientes com menos de 30 anos, e devem-se procurar causas autoimunes. 
-> FSH diminuído ou normal (FSH ≤): pode ser indicativo de hipogonidismo hipogonadotrófico (não está ocorrendo produção ovariana por ausência de estímulo central). O teste da progesterona é uma boa conduta se não foi ralizado no segundo tempo da investigação. Teste da progesterona positivo: as etiologias prováveis após uma prova de progesterona positiva são a SOP, a interferência de medicações, a perda de peso, o estresse, os exercícios físicos moderados a intensos ou a disfunção hipotálamo-hipofisária autolimitada sem causa específica. Teste da progesterona negativo: quando não ocorre sangramento de privação, é importante revisar a anamnese da paciente em busca de história de infecção ou manipulação uterina, principalmente instrumentada. Caso não haja essa possibilidade, passa-se diretamente ao “quinto tempo” da investigação. Caso a história seja indicativa ou suspeita de alteração/manipulação uterina, pode-se passar ao “quarto tempo” da avaliação.
< 5 U/L: causa hipotalâmica ou hipofisária; > 20 U/L:causa ovariana
·	Quarto tempo: Diante de uma prova de progesterona negativa e já excluídas as outras causas de amenorreia, pode-se realizar o teste de estrogênio (visa examinar a resposta endometrial e avalias a patência do trato de saída) + progestágeno, o qual servirá para determinar se o fluxo menstrual é ausente por inoperância dos órgãos-alvo ou por ausência de proliferação endometrial induzida pelo estrogênio. Administra-se um estrogênio para induzir proliferação, seguido de um progestágeno para decidualização (p. ex., estrogênios conjugados 1,25 mg/dia ou estradiol 2 mg/dia por 21 dias, com adição de acetato de medroxiprogesterona 10 mg/dia nos últimos 5 dias). 
-> Ciclo estrogênio + progestágeno negativo: define a amenorreia como de causa uterina. Alterações no compartimento 1 (anomalias congênitas do tto genital). Exame criterioso.
-> Ciclo estrogênio + progestágeno positivo: pressupõe-se cavidade endometrial normal e indica-se seguir investigação (passar ao “quinto tempo”). Exclui causas uterovaginais.
Dosagem de FSH: Nas pacientes em que se evidencia sangramento após o teste do estrogênio, devem ser avaliados o compartimento II, o compartimento III e o compartimento IV em busca, respectivamente, de desordens gonádicas, hipofisárias e hipotalâmicas. Em outras palavras, a deficiência de estrogênio e progesterona pode ser atribuída a uma causa ovariana ou a um distúrbio no eixo hipotálamo-hipofisário.
·	Dosagem de FSH
Níveis normais ou reduzidos de gonadotrofinas exigem a investigação de tumores do SNC, por exames de imagem. (RNM, ou TC de crânio ou ainda RX de sela túrcica na indisponibilidade dos dois primeiros).
- FSH < 5UI/L – causa hipotalâmica ou hipofisária. Pré-púberes, anorexia nervosa.
- FSH > 20UI/L e de LH >40UI/L– causa ovariana. Ou tumores produtores de gonadotrofinas (neoplasia maligna de pulmão)
·	Teste do GnRH
Quando em Hipogonadismo Hipogonadotrófico, para determinar a origem da disfunção (se hipofisária ou hipotalâmica)
Coleta-se uma amostra de sangue para avaliar os níveis basais de LH e FSH, seguida de adm. de GnRH, e posterior avaliação dos níveis de LH e FSH.
O teste é positivo quando há aumento dos níveis de gonadotrofinas de pelo menos 200% em relação aos níveis basais. E sugere defeito hipotalâmico.
Do pontode vista prático, em paciente com amenorreia secundária sem história de infecção ou manipulação que possa explicar a existência de sinéquias uterinas, esse passo pode ser omitido. É importante lembrar que pode ocorrer sangramento de privação em alguns casos de sinéquias uterinas parciais; havendo história sugestiva, a cavidade uterina deve ser avaliada preferencialmente com histeroscopia.
·	Quinto tempo: a obtenção de exames de neuroimagem nesse tempo é indicada, pois várias lesões orgânicas no crânio podem causar disfunção no hipotálamo ou na hipófise. Quando diagnosticadas tais lesões, o principal foco da atenção médica se volta ao tratamento destas, sendo o retorno da menstruação geralmente uma consequência natural.
Causas e manejo 
·	Anovulação 
A ovulação normal depende da coordenação dinâmica de várias ações complexas; diferentes alterações nesse mecanismo podem causar anovulia. Nesse caso, não há formação de corpo lúteo nem produção de progesterona, não ocorre transformação secretora do endométrio e, portanto, não há decidualização nem menstruação. Ocorre naturalmente nos primeiros anos de maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, em mulheres com alterações em outros hormônios correlacionados (p. ex., hipotireoidismo), em climatéricas, esporadicamente em mulheres na menacme, etc. A maioria dos casos de anovulia tem como mecanismo central alguma disfunção hipotalâmica, por vezes transitória, mas alterações ovarianas e hipofisárias também são comuns.
A maior parte das mulheres com anovulação crônica enquadra-se na SOP, um problema endocrinológico com disfunções em vários pontos do eixo. Em geral, os níveis de LH estão tonicamente aumentados, bem como os androgênios; a maioria das pacientes (mas não todas) apresenta sinais de hiperandrogenismo (hirsutismo, obesidade, acne), além da amenorreia, e muitas têm subfertilidade. Uma paciente amenorreica com normoestrinismo (estradiol > 40 pg/mL ou prova de progesterona positiva) que apresenta à ultrassonografia múltiplos pequenos folículos em cada ovário provavelmente apresenta SOP, mesmo não se identificando hiperandrogenismo. Sugere-se avaliar o nível sérico de testosterona e de S-DHEA para melhor caracterizar o quadro clínico. Essas pacientes merecem atenção especial, pela associação mais frequente com hiperplasia e carcinoma de endométrio e síndrome metabólica. 
O manejo da paciente com anovulação frequentemente se baseia na orientação, no tratamento conforme desejo reprodutivo e no controle das manifestações clínicas associadas. Muitas vezes, realizamos a prova de progesterona para induzir a menstruação e tranquilizar a paciente. Nos casos de anovulação crônica, a abordagem é mais específica, continuada, considerando o objetivo do tratamento: resolver a irregularidade menstrual, o hiperandrogenismo ou a infertilidade.
·	Causas hipotalâmicas 
Neurotransmissores x Esteróides gonadais - modulação da secreção pulsátil de GNRH.
-> A supressão de GnRH pode derivar de fatores psíquicos, neurogênicos, iatrogênicos, exercícios, desnutrição, doença crônica (Sd. de Cushing, Acromegalia - hormônios hipofisários em excesso inibem GnRH.
- Psicogênica: estados de grande tensão - pseuudociese - Distúrbios alimentares - Exercícios físicos (peso crítico, alterações de neurotransmissores, gatos energéticos, baixa leptina, estresse e liberação de endorfinas)
- Neurogênica: Síndrome de Kallman (anosmia, hipogonadismo hipogonadotrófico, cegueira para cores); Sd. de Morgani. 
- Iatrogênica: ACO - hormônios em altas doses - Drogas (metoclopramida, metildopa, sulpiride, reserpina, clorpromazina)
- Tumores: - Craniofaringiomas - germinomas - cistos dermóides
- Atraso Constitucional da Puberdade
As mesmas lesões anatômicas no tronco cerebral e no hipotálamo que produzem amenorreia primária por interferirem na secreção de GnRH podem causar amenorreia secundária, como craniofaringiomas, doença granulomatosa (tuberculose, sarcoidose) e sequela de encefalite. Do mesmo modo, níveis elevados de prolactina (hiperprolactinemia) podem causar amenorreia primária ou secundária, por uma ação direta no hipotálamo, reduzindo a liberação do GnRH. Várias medicações de uso comum podem agir no hipotálamo, depletando a circulação da dopamina (inibidor da secreção da prolactina) ou ocupando seus receptores, resultando em hiperprolactinemia: fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, opioides, benzodiazepínicos, haloperidol, hormônios femininos, metildopa, verapamil, metoclopramida, sulpirida, cimetidina, etc.
Quando o eixo hipotálamo-hipófise permanece bloqueado por longo período de tempo, seja por fatores fisiológicos (gestação) ou medicamentosos (anticoncepção hormonal), pode não haver o retorno imediato da função hipotalâmica quando é cessado o bloqueio. Após o parto, pode ocorrer amenorreia prolongada, mesmo na ausência de lactação. Também pode haver amenorreia após interrupção do uso do anticoncepcional, sendo fisiológica até 6 meses após o último comprimido ou 12 meses após a última injeção de medroxiprogesterona de depósito. A atividade física intensa e constante pode provocar oligomenorreia ou amenorreia secundária. O estresse físico (bem como o emocional) aumenta os níveis sistêmicos de betaendorfinas e de catecolestrogênio, que interferem em substâncias inibidoras do hipotálamo. Dessa forma, é frequente a ocorrência de amenorreia em atletas e em mulheres que enfrentaram situações muito estressantes. 
Mulheres com perda de peso ou restrição dietética importantes, como aquelas com desnutrição ou anorexia nervosa, também podem ficar amenorreicas. Em indivíduos com redução importante da gordura corporal, são observados redução na frequência dos pulsos de LH, reflexo da diminuição ou ausência de secreção de GnRH. Em casos mais graves (bloqueio prolongado da liberação do hormônio hipotalâmico), pode haver inclusive disfunção hipofisária concomitante, resultando em uma prova do GnRH sem elevação de gonadotrofinas. Modificações no estilo de vida (às vezes com ajuda de tratamento psiquiátrico) e nutrição adequada são indicadas para reverter a situação. 
Há mulheres com amenorreia secundária que não têm histórico de uso de medicações, não realizam exercícios extenuantes, não estão sob estresse, não perderam peso e não apresentam qualquer anormalidade nos ovários, no útero ou na hipófise. Essas pacientes são designadas como portadoras de amenorreia hipotalâmica funcional, ou disfunção hipotálamo-hipofisária de etiologia incerta – um distúrbio caracterizado pela perda das variações cíclicas que ocorrem normalmente nos pulsos de GnRH, talvez como consequência da produção inadequada de neurotransmissores do SNC. Essa condição é geralmente autolimitada e sem maiores prejuízos à saúde, mas talvez demande algum tipo de controle ou intervenção (indução da ovulação) quando se almejar a reprodução. 
Vale lembrar que as pacientes em amenorreia hipotalâmica têm uma perda da densidade mineral óssea (DMO) que está associada à diminuição da produção de estrogênio. Pacientes que já apresentam osteopenia se beneficiam com o uso de anticoncepcional ou reposição hormonal, aumentando a DMO.
·	Causas hipofisárias 
- Tumores: Adenoma hipofisário (macro, micro, não funcionante) - Craniofaringioma - Meningioma - Glioma - Metástases
- Doenças Degenerativas: Encefalite - Meningite - Esclerose M. - Alterações isquemicas;
- Síndrome de Sheehan: necrose hipofisária secundária à isquemia local (>98% da glândula);
- Sd. de Simmonds: mesma etiologia que a de Sheehan, mas que não tem relação com o parto;
- Sd. da Sela vazia: defeito congênito em que a hipófise está deslocada para o espaço subaracnóideo;
Apesar de a maioria dos tumores hipofisários secretarem prolactina, como os micro e macroprolactinomas alguns podem causar amenorreia sem causar hiperprolactinemia, como adenomas cromófobos (secretores de hormônio adrenocorticotrófico – ACTH ou hormônio do crescimento – GH). 
As células hipofisárias podem ser lesionadas ou necrosadas em virtude de anoxia, trombose, doença autoimune ou hemorragia. Quando isso ocorreapós episódio hipotensivo da gravidez ou puerpério, chamamos de síndrome de Sheehan; quando não é relacionado à gravidez, denominamos doença de Simmonds. Como pode ocorrer lesão de toda a glândula, o pan-hipopituitarismo é possível, tendo como resultado a redução de outros hormônios (adrenocorticotrofina/ACTH e TSH, além de FSH e LH) e desenvolvimento de suas respectivas patologias. Para o diagnóstico das situações citadas, são importantes os exames de imagem (tomografia computadorizada, RNM) e dosagens dos demais hormônios hipofisários. O tratamento dessas condições é medicamentoso (reposição hormonal) e eventualmente cirúrgico ou radioterápico.
·	Causas ovarianas 
Os ovários podem deixar de produzir estrogênio suficiente para o crescimento endometrial como resultado de irradiação gonadal, quimioterapia sistêmica, infecção (p. ex., abscesso tubo-ovariano), alterações no seu suprimento sanguíneo (p. ex., após cirurgia pélvica, miomectomia) ou depleção de folículos (p. ex., após cistectomias bilaterais, cauterizações ovarianas). A amenorreia secundária resultante pode surgir em períodos variáveis de tempo após tais eventos. Quando os ovários deixam de produzir estrogênios antes dos 40 anos de idade, acontece uma falência ovariana prematura (FOP), ocorrendo em cerca de 1% das mulheres nessa faixa etária. Associados à amenorreia, sintomas climatéricos comumente ocorrem (fogachos, secura vaginal, diminuição de libido), havendo maior risco de osteoporose no futuro. Com frequência, a FOP é transitória ou passa por um período variável de transição antes de o ovário entrar em falência permanente e levar à menopausa precoce. 
Histologicamente, há dois tipos de FOP: no primeiro deles, que ocorre na maioria dos casos, o ovário apresenta esclerose generalizada, semelhante à gônada na pós-menopausa; no segundo tipo, que ocorre em 30% dos casos, observam-se numerosos folículos primordiais sem progressão de estágio. Essa última condição é chamada de síndrome dos ovários resistentes às gonadotrofinas, hipofoliculogênese ovariana ou síndrome de Savage. As mulheres com essa patologia podem ter amenorreia primária, mas geralmente há produção suficiente de estrogênio para que menstruem por vários meses ou anos, para então entrarem em amenorreia secundária permanente. 
A FOP pode ser idiopática, associada a alterações cromossômicas (ausência de uma pequena porção do cromossomo X) ou gênicas (carreadoras da pré-mutação do X frágil) e associada a distúrbios autoimunes. Em 30 a 50% das FOPs em pacientes cromossomicamente normais, sem história de irradiação ou quimioterapia, encontra-se também uma doença associada à autoimunidade (tireoidite de Hashimoto, hipoparatireoidismo, doença de Addison, miastenia grave), indicando uma ooforite autoimune. A biópsia de ovário mostra folículos aparentemente normais, mas infiltrado leucocitário perifolicular; os autoanticorpos podem ser específicos contra a gônada, mas se encontram com frequência anticorpos antinucelares, antiadrenais e fator reumatoide. Por isso, recomenda-se pesquisar doenças autoimunes e outras patologias em pacientes que apresentam FOP antes dos 35 anos: fator antinuclear, anticorpo antitireoperoxidase, cortisolúria de 24 horas, TSH, etc. Pacientes com FOP e menos de 30 anos devem fazer cariótipo para descartar mosaicismos.
·	Causas anatômicas uterinas 
As alterações uterinas são as únicas causas de amenorreia com função endocrinológica normal. Aderências intrauterinas ou sinéquias podem surgir após curetagem (síndrome de Asherman), infecção pélvica (endometrite pós-parto, doença inflamatória pélvica, tuberculose), histeroscopia ou outras formas de manipulação uterina (como miomectomia, metroplastia ou cesariana). Pode-se se suspeitar dessa etiologia quando o início dos sintomas coincide com um evento cirúrgico, sendo a curetagem uterina a causa mais frequente. Muitas vezes uma histerossalpingografia pode sugerir o diagnóstico, mas a confirmação se dá através da histeroscopia. 
O tratamento é a ressecção das sinéquias por curetagem suave ou, com mais segurança e eficácia, por histeroscopia. Muitos lançam mão da inserção de um dispositivo intrauterino ou da administração de estrogênio e progestágeno após a lise das sinéquias, com o objetivo de manter as paredes não acoladas enquanto ocorre a reepitelização do endométrio – conduta que segue controversa.
·	Outras causas 
Por vezes, a amenorreia é um estado artificialmente induzido, de forma intencional ou não, como pelo uso ininterrupto de combinações estroprogestínicas (pseudogravidez), gestrinona, agonistas do GnRH, danazol, etc. Em certas situações, como no tratamento de miomatose e endometriose ou da síndrome pré-menstrual, a suspensão da menstruação é até desejável. 
Hipotireoidismo, hiperplasia adrenal congênita, doença de Addison, doença de Cushing, diabete melito, moléstias consuptivas, insuficiência hepática, renal e cardíaca, processos infecciosos crônicos e quimioterapia são exemplos de outras causas de amenorreia, em que o quadro clínico pode dirigir a investigação, e o tratamento da patologia de base quase sempre resulta em restabelecimento das menstruações.
·	Causas de amenorreias gonadais:
Disgenesia gonádica; menopausa precoce; síndrome de savage (ovários resistentes); tumores ovarianos funcionantes; Anovulacão crônica; e SOP; deficiência de 5 Alfa-redutase; deficiência de 17 Alfa-hidroxilase; galactosemia;
-> Desenvolvimento embriológico anormal dos ovários acarreta a disgenesia ou agenesia gonádica, resistência à ação das gonadotrofinas, falência ovariana precoce, alterações genotípicas, tumores e iatrogenias. 
-> Anovulação crônica: assincronia entre a secreção das gonadotrofinas e a produção de estrogênio. Não há hipogonadismo e a produção estrogênica é normal. 
-> Disgenesia gonadal - (Sd de Turner 45,X0) principal causa de amenorréia primária e hipogonadismo. 
-> Falência orvariana precoce: Sd de Savage; tumores ovarianos com atv endócrina;
·	Amenorréias uterovaginais
·	Amenorréias causadas por doenças sistemicas